Способ получения оптически активных солей щелочных металлов или лактона цис-2-окси-циклопент-4-ен-1-ил-уксусной кислоты Советский патент 1986 года по МПК C07C59/00 C07B57/00 

Изобретение относится к у с о вер-шенствованному способу получения оптически активных солей щелочных ме-.таплов или лактона цис-2 окси-циклопент-4 ен- -ил уксусной кислоты, которые находят применение в синтезе простагландинов,

Целью изобретения является новышение выхода целевых продуктов,

Способ иллюстрируется следующими примерами,

П р и м ер 1, 32э8 г натриевой соли рацемической цис-2 ок(;и-цнкло-пент -4 еи-1-ил-уксусной кислоты (Oj200 моль) растворяют з 35 ш водь1а К раствору добавляют 54 мт дихлорэтана и 14,0 г (OjlbS -юль) (-ь)-о(-фенипэтиламина., Соотногаание со.пь; с(-фенилэтила№{н- 1:0,58, Полученную смесь озшгдспают до 0-5С и добавляют к реакцио1;ной смеси прн э-гон же температуре и перемещивани : 4 мл (О 5 168 моль) водного раствора :лорис.товодородЕШи кислоты удельный вес 1,19 г/мл), PfiairniiOHiyio смесь перемешивают еще 1 ч, за/ге т фильтруют и выделенное вецество прог йшают 2x5 мл дихлорэтана к вк.сушива1.1т„ .Получают 19,7 г (75,:fi;) f-i-) фенилэтиламиновой солк (-)--диС-2 окси--циклопент-4-ен--1-ил-уксус ной

2x1 мл этиловым спиртом и выс тпивают, Получают 9,1 г (27,6%, считая н из -герение по примеру 1) натриевой соли дис 2-окси-никлопент-4-ан-1-ил-уксусной кислоты (смесь рацемата с (+)-антиподом).

20

.e 25 - ;ш

(с 2; ).

Пример 4, К маточному раствору, полученному по примеру 3, пооавляют дополните.г:ьно 2,2 г гидрата окиси натрия,, Раствор снова выдерживают 1 ночьр затем упаривают. Остаток составляет 11,4 г (69,6%) натриевой соли (+) - цкс-2-окср -циклопент-4-ен 1-уксусной кислоты,

cilgle - с 2; Н,,0).

Пример 5, 19 5 7 г полученной lio примеру d--фенилэтиламиновой соли (-)цис-2 окси-циклопент- -ен- 1 -и,--з-ксуспой кислоты рзстворяют в 40 Mil ;юды при . Раствор выдерживают 3 ч. затем 1 ч охпалсдают (ри ;-1иже 5° С и после этого фильтруют. Полученную соль промт шают 2x2 мл ледяной воды и B JIcyшивaют, ПопучаiCT 17,1 г (S6,8,l) чистой о(-фенилэтиламиноБОЙ соли () -цис-2-оксиС;Н--1 ИЛ--УКС СНОЙ КИСЛО

метанол)

примеру 1 двухфазный г.аточг;ый рас;--вор кипятят при дейспип- обрап- ого холодильника с 20 мл кондентрггроБанной хлористоводо; одной кислспь:. После охлалсдения и отделения орг.тчкяг ской фа;:ы водную ;: кстт;я;-и1:уют при встряхивании 2 х iOO w:: хлороформа,

Объедипе.чные оргагачческие с:;азы вьгсушивагот безводным сульфатом пат-рия и упар -;вают, В остатке пол.. 5s,5 г (00%) лактопа (смесь рацемата и (+) - антипода).

(+46°)-(+5 Г) (,v; хлороформ)„

П

Р и к

л акт он растворяют ii

примеру

абсолютного этилового спирта и к Bopiy добавляют 2,8 г твердо} о нулирова1а-юго гидрата огсиси н,-: вьщерживают всю ночь (12 ч) нр;; натной температуре,, После

охла кдают до к фильтрзпсп-. По

лученное твердое вещество лромглвают

П р и м е р 6, К маточному раст iiopy, получеьн-юму но примеру 5,, др5;1Еляют 30 мл хлороформа и 5 мл контгаптркрованной хлористо1зодородной кислоты, после чегС кипятят 1 ч при / ViiCTBHH обратного /солсдильника, Посji-:: охпа; :дег;ия отдег;яют органическую Фа:ту,, а подн/ю фазз экстрагируют 2 х 20 МП x:lOpo4Op aг Объединенную органическую фазу высуи-ивают безводным сульфатом ij упа.ривают, К осT;ii cy добавляют 5 кл абсолютного ;) гнлояого спирта и 0,38 г гидрата ciKHCt натрия, Через 45 ч раствор угаривают. Поскучают 11,5 г (-,6%, с штзя: на измерение по примеру 1) натрие)ой соли 15Ис-2-окси-дттклонент-4-ен1-- ;л-уксусной кислоты (ра.1;е -5ическпй 11.1)одукт с неболь;11им содержание;- (-) антипода).

Lo;,|.- -(2-ОГ (с -2; хлористоводородная кислота),

П р и м ер 7, 22,8 г натриевой сопи paцй rичccкoй цис-2-окси-цикло пент-А-ен-1-ил-уксусной кислоты и 10,0 г регеперировагпюй по примеру 3 3 или же 6 рацемической и оптически активной натриевой соли цис-2-окси циклоп8нт-4-ен-1-ил-уксусной кисло ты, причем обращают внимание на то, г I т чтобы значение показателя Lci-Jj смеси было бы меньшим чем +10° ( вода) В дальнейшем поступают как указано в примере 1. В качестве про дукта получают 19,3 г (73,8%) (1-фе нилэтиламиновой соли (-) -цис-2-окс -циклопент-4-ен-1-ил-уксусной кисло ™- 70 dil -2Г (с 2; метанол)., Пример, 8. К 5,7 г (0,047 моль) (+) - -фенилэтиламина добавляют 25 мл воды Значение показателя рН среды добавляют до 8 с пом щью концентрированного раствора хло ристоводородной кислоты и затем к полученному раствору добавляют натриевую соль цис-2-окси-циклопент-4-ен-1-ил-уксусной кислоты,- Временно образуется раствор, из которого вск ре выделяются кристаллы. Реакционну смесь выдерживают при комнатной тем пературе 3 ч, затем охлаждают до , фильтруют, отделившуюся соль промывают 2 X 0,5 мл ледзной воды и высушивают. Получают 3,3 г (67,3%) - о(.-фенилэтиламиновой соли (-)-цис-2-окси-циклопент-4-ен.-1 илуксусной кислоты, cL -22° (с 2j метанол). Полученную соль очищают, как указано в примерах 5 и 6, а маточный раствор обрабатывают по примерам 2,3 и 4, Пример 9, К смеси 1I,4 г (0,092 моль) (+) - с --фенилэтиламина и 80 мл воды добавляют концентрированный раствор хлористоводородной кислоты до рН 7, После этого отмеряют туда же 24,4 г (0,148 моль) натриевой соли рацемической цис-2-оксициклопент-4-ен-1-ил-уксуснойкислоты. Соотношение соль:о--фенилэтиламин 1:0,62. В дальнейшем поступают как в примере 8, В качестве продукта получают 2,0 г (61,7%) aL-феннлэтиламиновой соли (-)-цис-2-окси-циклопент-4-ен-}-ил-уксусной.кислоты. otl -21,5° (с 2; метанол), Дальнейшую очистку продукта и обработку маточного раствора осуществляют по примеру 8, 704 Пример 10, К 4,52 г (о,036 моль)лактона рацемической цис-2-окси-циклопент-4-ен-1-ил-уксуснойкислоты добавляют 4,8 г (0,039 моль) (+) -oL-фенилэтиламина и 30 мл воды. Соотношение лактон: cL-фенилэтиламин 1:1,08. Смесь перемешивают и после начала кристаллизации выдерживают. 3 ч при комнатной температуре и 2 ч при О - 5 С. Выделившуюся d-фенилэтиламиновую соль (-) -цис-2-окси-циклопент-4-ен-1-ил-уксуснойкислоты отфильтровывают, промывают 2 X 0,5 мл ледяной воды и высушивают. Получают 1,7 г (35,9%) сухого продукта, -22 (с 2; метанол). Пример 11, К 24,8 г (0,2 моль) лактона рацемической цис-2-окси-циклопент-4-ен-1-уксуснойкислоты добавляют 35 мляоды, 54 мл дихлорэтана и 8,0 г (0,2 моль)гидрата окиси натрия. Дальнейшую обработку проводят по примеру 1 и указанный там продукт получают одинако,вого качества и в таком же количестве. Пример 12, Поступают по примеру 1, с тем отличием, что расщепление проводят с (-) -с1-фенилэтиламином. Получают 19,7 г (75%) (-) -с(.-фенилэтиламиновой соли (+) цис- 2-окси-циклопент-4.-ен- -ил-уксусной кислоты, Co-D-jj 22 (с 2; метанол), Пример 13, 26,3 г (0,100 моль) (+) -ot -фенилэтиламиновой соли (-) - цис-2-окси-циклопент-4-ен-1ил-уксусной кислоты растворяют 80 мл воды. Значение показаеля рН раствора доводят до 1 посредством концентрированного раствора хлористоводородной кислоты, затем раствор перемешивают Г ч при комнатной температуре и экстрагируют 3 х 40 ма дихлорметана. Объединенный органический раствор высушивают безводным сульфатом натрия, затем упаривают, В остатке получают 11,9 г актона (-)-цис-2-окси-циклопент-4-ен- -и -уксусной кислоты, to-l | -106° (с 1; хлороформ). Пример 14, 36 г (0,200 моль) ацемической соли калия цис-2-оксииклопент-4-ен-1-ил-уксусной кислоты астворяют в 35 мл воды, после этого обавляют 54 мл дихлорэтана. Затем аботают как описано в примере 1, После сушки получают 19,0 г (72,2%) (+) -о -фенилэтиламиновой соли (-)-цис-2-окси-циклопент-4-ен- 1-ил-уксусной кислоты. ГоС.° 22,5 (с 2; метанол). Пример 15. Двухфазный маточный раствор по примеру 14 нагревают с 20 мл концентрированной соляной кислоты при флегма. После охлаждения и отделения органической фазы водную экстрагируют путем встряхивания с 2 х 200 мл хлороформа. Соединенные органические фазы сушат над нагретым сульфатом натрия и выпариваются. В качестве остатка получают 15,8 г (100%) лактона (сме рацемического соединения и (+)-анти пода). cil 45,5 - 51,5 (с 1,2; хлороформ)4 пример 16. Лактон примера 15 растворяют в 45 мл абсолютного этанола, после этого добавляют 4,0 твердой, гранулированной гидроокиси калия и реакционную смесь оставляют на ночь (12 ч) при комнатной температуре. Полученную реакционную смес охлаждают при 0-5С и ФИЛЬТРУЮТ на нутч-фильтре. Полученный твердый продукт промывают 2 х 1 мл этанола После синтеза получают 9,1 г (40%, в пересчете на исходный материал примера 1) соли кальция цис-2-ок.си циклопент-4-ен-1-ил-уксусной кислоты (смесь рацемического соединения и (+) - антипода). 23 - 27° (с 2; ). Пример 17. К маточному ра вору примера 16 добавляют 3,14 г гидроокиси калия и выдерживают в течение ночи, после этого вьтарииают. Остаток представляет 13,7 г (60,0%) соли калия (+)-цис-2-окси-циклопент-4-ен-1-ил-уксусной кислоты . 60 - 65 (с 2; Н.О). Пример 18.К5,7г (0,047 мо (-«)-о(.-фенилэтиламина добавляют 25 м воды, величину рН при помощи концентрированной соляной кислоты дов дят до 8 и к полученному раствору добавляют 14,6 г рацемической соли калия цис-2-окси-циклопент-4-ен-1-ил-уксусной кислоты.Так получаю :раствор, из которого начинают крис таллизацию. Реакционную смесь выде живают 3 ч при комнатной температу после этого охлаждают при 0-5С, фильтруют на нутч-фильтре и осажденную соль промывают ледяной водой. После сушки получают 3,1 г (63%) (+)-о1-фенилэтиламиновой соли (-)-цис-2-оксициклопент-4-ен-1-ил-уксусной кислоты. Таким образом, предложенный способ позволяет увеличить выход целево го продукта с 53 до 75%. Формула изобретения Способ получения оптически активных солей щелочных металлов или лактона цис-2-окси-циклопент-4-ен-1-илуксусной кислоты с использованием ()-о/-фенилэтиламина или (-)-(1-фенилэтиламина, или их солей сильных кислот, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевых продуктов, рацемическую соль щелочного металла цис-2-окси-циклопент-4-ен-1-ил-уксусной кислоты обрабатывают в водной или водно-дихлорэтановой среде оптически активным о.-фенил этил амином или его солью при молярном отношении к р ацемической соли цис-2-окси-циклопент-4-ен-1-илуксусной кислоты, равном 0,58-1,08, полученную диастереомерную соль otфенилзтиламина, выпавшую в осадок, в случае необходимости перекристаллизовывают из воды и действием гидроксида щелочного металла превращают в оптически активную соль щелочного металла цис-2-окси-циклопент-4-ен-1-ил-уксусной кислоты или выпавшую в осадок указанную диастереомерную соль ct-фенилэтиламина взаимодействием с кислотой превращают в оптически активный лактон цис-2-окси-циклопент-4-ен-1-ил-уксусной кислоты, оставшийся после отделения чистой диастереомерной соли ос-феннлэтиламина маточный раствор подкисляют и экстрагируют образовавшийся лактон хлороформом, после чего гидролизуют его в водно-этанольной среде эквимолярным по отношению к содержащемуся в лактоне рацемату количеством гидроксида щелочного металла, отделяют выпавшую рацемическую соль цис-2-окси-циклопент-4-ен-1-ил-уксусной, кислоты и при необходимости возвращают ее в начало процесса разделения, затем путем добавления новой порции гидроксида нат712713708

рия, взятого в эквимолярном отноше- уксусной кислоты - оптический антинии. к оставшемуся в растворе оптичес- под полученной ранее соли, причем ки активному лактону, осаждают опти- оставшийся оптически активный лакчески активную соль щелочного метал- тон при необходимости перекристаллила цис-2-окси-циклопент-4-ен-1-ил- зовывают из водЫ|

Изобретение касается производных циклоалкенилуксусной кислоты, в частности оптически активных щелочных солей (I) или лактонов (П) цис-2-окси-циклопент-4-ен-1-ил-уксусной кислоты (ЦПУК), которые используют для синтеза биологически активного, i простагландида. Для повышения выхода используют инук последовательность осаждения и выделения диастереоизомеров. Процесс ведут следующим образом. Рацемат I обрабатывают (+) о(.-фенилэтиламином при соотношении ,1 :