Способ получения 9-(3,4-диоксибутил)-гуанина Советский патент 1986 года по МПК C07D473/18 A61K31/522 A61P31/12 

CM

Изобретение относится к способу получения 9-(3,4-диоксибутил)-гуанина - нового биологически активного соединения, которое может найти применение в медицине.

Цель изобретения - создание способа получения нового производного гуанина, обладающего олее высокой антивирусной активностью.

Пример. К суспензии 1 г сложного этилового эфира 4-(2-амино1,6-дигидро-6-оксопурин-9-ил)-2-оксимасляной кислоты в 100 мл изопропанола добавляют 1 г борана натрия и смесь нагревают с обратньлм холодильником в течение 8 ч. Добавляют хлористоводородную кислоту до получения прозрачно; г: раствора (лейтральная величина рН). После удаления раство1)ителя остаток растворяют в неболь;п; м количестве кипящей воды и под;1()Ж11Бают при в течение 6 ч. Твердое вещество фильтруют, фильтрат уиаризают при пониженном давлении, остаток растворяют в 1 моль/л зшористоводородной кислоты и абсорбируют на катионите в водородной форме (катпоимт Довекс 50 В). Катионит проMFjnaioj водой и затем элюируют 5%-ной НО гидроокисью аммония. Элюент упаpjiiKHOT и кристаллическое вещество перетсристаллизовывают из воды. Получают бесцветньм продукт в игольчатом (, т.пл. 260-261 С (разложение). Выход 0,4г.

УФ-спектр (0,01 моль/л хлористопо; ородной кислоты) Ti «якс нм: 2.7, 253 ( 11500).

Масс-спектр: 11,2 аЗ (внутр.): ;:;Г:) (Н 0,13); 222 (0,19); 221 (0. 1 1); 152 (0,43) ; 151 (0,56); А| (1,0).

Проведены биологические испытания 9-(3 ,А--диоксибутил)-гуанина.

Опыт 1. С целью проявления антивирусной активности при наличии заражений пузырьковым лишаем производные гуанина должны предварительно .переводиться в соответствующие монофосфаты под действием тимидиновой киназы пузырькового лишая.

Чувствительность производных гуанина к действию тимидиновой киназы пузырькового лишая типа I из клеток Веро, а также относительная скорость фосфорилирования определяют в соответствии с методом А.Ларссона.

При этом чувствительность тем вьше, чем ниже значение К;.

Результаты опыта даны в табл.1.

Таблица 1

0,4 (км)

100

75

1,5 173

27

Данные табл. 1 свидетельствуют о том, что новое производное гуанина проявляет лучшую чувствительность к действию тимидиновой киназы (и тем самым лучшую антивирусную активность) чем известное соединение.

Кроме того, при использовании нового соединения наблюдается более высокая относительная скорость фосфорилирования.

О п ы т 2. Степень соревнования между тимидином и соединениями с антивирусной активностью определяют в зараженных пузырьковым лишаем типа клетках согласно методу А. Ларссона, при котором определяется концентрация производного гуанина, обеспечивающая 50%-ное торможение образования пятна лишая, в зависимости от концентрации добавляемого тимидина (концентрация КТуо).

Результаты опыта даны в табл. 2.

100 микм тимидина

5 Соотношение -г.

микм тимидина

для предлагаемого соединения 6,1, а для известного соединения - 28.

Таблица 2.

Способ получения 9(3,4-диоксибутил)-гуанина формулы

Изобретение касается производных гуанина, в частности 9-

Данйые табл. 2 свидетельствуют о том, что по мере повьшения количества добавляемого тимидина антивирусная активность известного соединения снижается больше, чем антивирусная активность предлагаемого соединения. При оральном введении собакам в дозах 45 и 140 мг/кг предлагаемое соединение не вызывает какого-либо отрицательного явления, а известное соединение в дозе 45 мг/кг вызывает диаррею.

НГ1П

-HzN- i- -C zCHsCH- СН20Н

ОН

отличающийся тем, что этиловьй эфир 4-(2-амино-1,6-дигидро-6-оксопурин-9-ил)-2-оксимасляной

кислоты формулы

Н21Д -СНгСН2СН-СООС Н5

он

восстанавливают бораном натрия в изопропаноле при кипячении.