Способ получения митомициновых производных Советский патент 1986 года по МПК C07D487/14 

Изобретение относится к получению новых митомициновых производных общей формулы где X - оксизамещенная 1-пирролидиниловая группа, замещенная низшим алкилом, пиперидиловая группа, анилиновая группа, замещенная ацетамино, ацетилом, карбамидом, циано, карбоксинизшим алкиламино, динизшим алкоксн, нитро или сульфамилом или группа формулы - N - R,, тде R. - аминозамещенный триазолип, замещенный алкклом изотиазолил, бензотиазолил, замещенный нитро или галогеном бензотиазолил или R предста вляет собой аминонизший алкил, низши алкиламинонизший алкил, оксинивший алкиламинонизший алкил, оксинизший алкоксинизший алкил, имидазолилнизши нитрозамещенный имидазолилниз алкил ший алкил, моно- или диоксиЛенилнизший алкил, нитрозамещеиньй пиридиламинонизший алкил или пиперазинилнИзший алкил, обладакщих антибактери альмой активностью в отношении грам положительных и грамотрицательных микроорганизмов„ Цель изобретения - разработка, на основе известного метода, способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами с повышенным действием. Пример 1. 1,1а, 2,8,8а,8Ь-Гексагидро-8-(оксиметил)-8а-метокси -5-метнл-6-(3-окси-1-пирролидинил)-азиринр(2,3:3,4)пирроло(1, 2с()индол-4,7-дионкарбамат. Раствор митомицина А (50 мг) в 6 мл безводного метанола обрабатываю 3 пирролидинолом (13 мг) в атмосфере азота при комнатной температуре. Пос ле того, как анализ методом тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве раствори теля смеси метанола-хлороформа (всоо ношеяии 2:8) показывает, что исходно го продукта больше нет, смесь фильтоуют и выпаривают в вакууме. Остато 1 3 чный продукт выпаривания очищают методом препаративной тонкослойной хроматографии с использованием той же системы растворителя. Получают 23 мг (выход 40%) желаемого продукта, т.пл. 82-85 С (с разложением). ЯМР(ВМ50 - dg, TS) oi , ч./млн: отсутствие пика 6-метокси при 4,02j появление новых пиков при 1,6-2,2 (т,2); 2,8-3,1 (широкий S, 5); 4,04,3 (т, 1). П р и м е р 2. 1,1о,2,8,80, 8Ь-Гексагидро-8-(оксиметил)-8о-метокси-5-метил-6-(3-мети.апиперидил)-азирино(2 3,3,4)пирроло(1,2а)индол-4,7-дионкарбамат. Данное соединение получают, как описано в примере 1. Из 70 мг митоми цина А и 200 мг 3-метилпиперидина получается 46 мг (выход 55%) желаемого продукта, имеющего т. пл. 75-88 С (с разложением). ЯМР (CDCl,, TS)S , ч./млнг отсутствие пика 6-метокси при А,02 появление новых пиков при 0,85 (d, 3); 1,10-2,15 (гп, 5); 2,15-3,32 (т, 4). . Примерз. 1,1a,2,8,8a,8b-Гeкcaгидpo-8-(oкcимeтил)-8a-мeтoкcи-5-мeтил-6- (1-пиперазинил)-азирино(2, з: 3, 4)пирроло(1,2а)индол-4, 7-дионкарбамат. Данное соединение получают, как описано в примере 1. Из 60 мг митомицина А и 30 мг безводного пиперазина получается 23 мг (выход 45%) желаемого продукта, имеющего т, пл. выше (с разложением). ЯМР (DMSO - de, TS)S ,/млн: отсутствие пика 6-метокси 4,02; по1,9 (широкий явление новых пиков при S, 1); 2,9 (S, 8). П р и м е р 4. 1,1с1,2,8,8а,8Ь-Гексагидро-8-(оксиметил)-8а-метокси-5метил-6- 4-(ацетипамино)анилино -азирино (2,3:3,4)-пирроло(1,2а)индол-4,7 дионкарбамат. Данное соединение получают, как описано в примере 1. Из 100 мг митомицина А и избыточного количества 4-(ацетиламино)-анилина получается 10 мг (76%-ный выход) желаемого продукта, имеющего т. пл. 143-145 С (с разложением), ЯМР CCDClj, Т): S , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02J появление новых пиков при 2,1 (S, 3), 7,4 (d,2); 7,6 (S, 1); 8,9-9,3 (S, 1).

П р и м е р 5. 1,1ч,2,8,8а,8Ь-Гексагидро-8-(оксиметил)-8д-метокси-5метил-6- 3-(ацетилaMHHo)aHHnHHoJ-a3Hрино (2,3: 3,4) -пирроло (1, 2а ) индол-4, 7-диолкарбамат.

Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что вводится небольшое количество твердого карбоната калия. Из 70 мг митомицина Аи 150 мг 3-(ацетиламино)-анилина получается 67 мг (выход 72%) желаемого продукта, имекяцего т. Ш1. 140-143 С (с разложением).

ЯМР (ацетон - dg, TS)К , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02 появление новых пиков при 2,1 (S, 3); 6,7-7,5 (т, 4); 8,0 (широкий S, 1);

9.3(S, 1).

П р и м е р 6. 1,1a,2,8a,8b-Гeкcaгидpo-8-(oкcимeтил)-8(-мeтoкcи-5-метип-6-(4-ацетиланипино)-азирино(2,3: 3,4)пирроло(1,2о|)индол-4 7-дионкарбамат.

Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что вводят небольшое количество твердого карбоната калия. Из 70 мг митомицина А и 510 мг 4-ацетиланилина получается 25 мг (выход 28%) желаемого продукта, т. пл. 103-104 С (с разложением).

ЯМР (CDClj, TS) 6 , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02} появление новых пиков при 2,1 (S, 3); 6,6 (d, 2); 7,3 (d, 2); 7,0-7,3 (широкий S, 1).

П р и м е р 7. 1,1a,2,8,8a,8Ь-Гeкcaгидpo-8-(oкcимeтил)-8a-мeтoкcи-5мeтил- 6- 4-(1-уреидо)анилино}-азирино (2,3:3,4 ) пирроло (1,2 а) индол -4,7-дионкарбамат,

Данное карбамидозамещенное соединение получают, как описано в примере 1, Из 50 мг митомицина А и 227 мг 4-(1-уреидо)анилина получается 49 мг (выход 67%) желаемого продукта, имеющего т. пл. 93-95°С (с разложением).

ЯМР (CDC1,, TS) 5 , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02; появление новых пиков при 5,03 (S, 2); 6,9 (d, 2); 7,3 (d, 2); 8,0 (S, 1);

8.4(S, 1).

П р и м е р 8. 1,1а,2,8,8а,8Ь-Гексагидро-8-(оксиметил)-8а-метокси-5- -метил-6-(4-цианоанилино)-азирино(2, 3:3,4)пирроло(1,2а)индол-5,7-дионкарЪамат.

Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что вводится небольшое количество твердого карбоната калия. Из 70 мг митомицина А и 472 мг 4-аминобензо-. нитрила получается 23 мг (выход 24%) желаемого продукта, имеющего т. пл. 124-126°С (с разложением).

.ЯМР (CDC1,, TS)S , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02 появление новых пиков при 6,6 (d, 2); 7,4 (d, 2); 7,0-7,3 (широкий S, 1).

П р и м е р 9. 1,1а,2,8,8а,8Ь-Гексагидро-8-(оксиметил)-8С1-метокси-5-метил-6-(3-цианоанилино)азирино(2, 3:3,4)пирроло(1,2а)индол-4,7-дионкарбамат.

Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что вводят небольшое количество твердого карбоната каяия. Из 71 мг митомицина А и 500 мг 3-аминобензонитрила получается 30 мг (выход 34%) желаемого продукта, имеющего т. пл. 97-98 С (с разложением).

ЯМР (CDC1,, TS) , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02j появление новых пиков при 7,2-7,8 (т, 4).

Пример 10. 1,1a,2,8,8a,8b-Гeкcaгидpo-8-(oкcимeтшт)-8a-мeтoкcи-5-мeтил-6- 4-(N-глицил)анияино -азиРИНО(2,3:3,4)пирроло(1,2 а)индол-4,7-дионкарбамат.

Данное соединение получают, как описано в примере 1. Из 50 мг митомицина А и 249 мг 4-(N-глицил)анилина получается 62 мг (выход 90%) желаемого продукта, имеющего т.пл.83-85°С (с разложением).

ЯМР (DMSO - dg, TS)8 , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02J появление новых пиков при 3,1 (S, 2); 6,3-6,6 (широкий S, 2); 6,6-6,8 (широкий 5,2); 6,6-7,1 (широкий S, 2).

П р и м е р It. 1,1a,2,8,8oi,8l Гексагидро-8-(оксиметил)-8а-метокси-5-метнп-6-(3,4-диметоксианилино)-азирино (2 3f: 3,4) пирроло (1, 2а)индол-4,7-дионкарбамат.

Данное соединение получают, как описано в примере 1. Иэ 50 мг митомицина А и 229 мг 3,4-диметоксианилина получается 61 мг (выход 91%) желаемого продукта, имеющего т.пл. 114-116 0 (с разложением).

ЯНР (CDC1,, TS)S , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02J появление новых пиков при 3,8 (S, 6); 6,3-6,9 (т, 3); 7,7 (S, 1), Пример 12. 1, 1c|,2,8,8a,8Ь-Гeкcaгидpo-8-(oкcимeтшJ)-8a-мeтoкcи -5-мeтил-6-(3,5-димeтoкcиaнилинo)-азирино (2, З: 3,4) пирроло (1 , 2а) индол-4,7-дионкарбамат. Данное соединение получают, как описано в примере 1. Из 50 мг митоми цина А и 229 мг 3,5-диметоксианилина получается 60 мг (выход 88%) желаемо го продукта, имеющего т. пл, 98-100 (с разложением). ЯМР (CDC1,, TS) S , ч./млн: отсут ствие 6-метокси пика при 4,02, появление новых пиков при 3,8 (S, 6); 5,9-6,4 (широкий S, 3); 7,6 (S, 1). Пример 13. 1, 1c,2,8,8a,8Ь-Гeкcaгидpo-8-(oкcимeтил)-80-мeтoкcи -5-мeтил-6-(4-нитpoaнилинo)-aзиpинo(,4)пирроло(1,2а)индол-4,7-дион карбамат. Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что вводят небольшое количество твер дого карбоната калия. Из 70 мг митомицина А и 276 мг 4-нитроанилина получается 16 мг (вьпсод 9%) желаемого продукта, имеющего т. пл. 132-134 С (с разложением). ЯМР (ацетон -d. Т)О , ч./млн: от сутствие 6-метокси пика при 4,021 по явление новых пиков при 6,9-7,3 (d, 2); 7,4-7,9 (d, 2); 7,9-8,4 (широкий S, 1). Пример 14. 1,1а,2,8,8а,8Ь-Гексагидро-8-(оксиметил)-8а-метокcи -5-мeтил-6-(4-cyльфaмипaнилинo)-aзирино(2,3:3,4)пирроло(1,2а)индол-4,7-дионкарбамат. Данное соединение по-гтучают, как описано в примере 1, с той разницей, что вводят небольшое количество твердого карбоната калия. Из 70 мг митомицина А и 688 мг сульфаниламида получается 25 мг (выход 26%) желаемого продукта, имеющего т. пл, 113115 С (с разложением). ЯМР (CDCl , TS) (У , ч./млн: отсут ствие 6-метокси пика при 4,02 появление новых пиков при 7,0 (d, 2); 7,5 (S, 1); 7,8 (d, 2). . Пример 15. 1,1a,2,B,8Qs8b-Гексагидро-8-(оксиметил)-8я-метокси -5-метил-6-(4-метиланилино)-азирино(2 з: 3,4)пирроло (1,2 а) индол-4, 7-дион карбамат .у 1 36 Данное соединение получают, как описано в примере 1. Из 60 мг митомицина Л и избыточного количества 4-метиланилина получается 63 мг (выход 86%) желаемого продукта, имеющего т. шт..113-115 С (с разложением). ЯМР (CDC1.,, TS) S , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02; появление новых пиков при 2,3 (S, 3); 6,5-7,3 (широкий S, 4); 7,6 (широкий S, 1). Пример 16. I,1a,2,8,8a,8b-Гeкcaгидpo-8-(oкcимeтил)-8a-мeтoкcи-5-мeтил-6-(3-мeтилaнилинo)-aзиpинo(2, з: 3,4)пирроло (1, 2а)индол-4, 7-дионкарбамат. Данное соединение получают, как описано в примере 1„ Из 70 мг митомицина А и 276 мг 3-мктипанилина получается 66 мг (выход 78%) желаемого продукта, имеющего т. пл. 89-91 С (с разложением), ЯМР (СВСЦ, TS)S , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02 появление новых пиков при 2,4 (S, 3); 6,7-7,5 (т, 4); 7,8 (S, 1). Пример 17. 1,1a,2,8,8a,8b-Гeкcaгидpo-8-(oкcимeтил)-8a-мeтoкcи-5-мeтил-6- (5-амино-1,2,4-триазол-3-ил)aминoJ -азирино(2, 3:3, 4)пирроло(1,2а)индол-4,7-дионкарбамат, Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что вводят небольшое количество твердого карбоната калик. Из 50 мг митомицина А и 30 мг 3,5-диамино-1,2,4-триазола получается 13 мг (выход 5,5%) желаемого продукта, имекщего т.пл. 117-120°С (с разложением). ЯМР (DMSO -dj, TS)( , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02; появление новьк пиков при 5,37(3, 3). П р и м е р 18. 1, 10,2,8,8а,.8Ь-Гексагидро-8-(оксиметил)-8а -метокси-5-метил-6-(З-метилизотиазол-З-шт)амино -азирино(2,3 :3, 4)пирроло(1,2а)индол-4,7-дионкарбамат. Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что вводят 0,5 мл тризтиламина. Из 60 мг митомицина А и 30 мг 5-амино-З-метипизотиазолхлоргидрата получается 4,5 мг (выход 8,5%) желаемого продукта, имеющего т. пл. 87-90 С (с разложением). ЯМР (CDC1,, TS)5 , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02 появ- ление новых пиков при 2,3 (S, 3); 6,1 (S, 1); 6,4 (S, 1). Пример 19. 1, 1a,2,8,8a,8b-Гeкcaгидpo-8-(oкcимeтил)-8a-мeтoкcи -5-метил-6-(2-бензотиазолнп)амино -азирино(2,3 :3,4)пирроле (1,2а )индол-4,7-дионкарбамат. Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что вводится небольшое количество твердого карбоната калия. Из 50 мг митомицина А и 25 мг 2-аминобензотиа зола получается 12 мг (выход 18%) желаемого продукта, имеющего т. пл. 8285 С (с разложением). ЯМР (CDClj, TS) , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02, появление новых пиков при 7,1-8,0 (т, 5) П р и м е р 20. 1,1а,2,8,8а,8Ь-Гексагидро-8-(оксиметш1)-8а-метокси-5-метил-6- (6-нитробензотиазол-2-ил)амино -азирино(2 3:3,4)пирроло(1,2а)индол-4,7-дионкарбамат. Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что выводят небольшое количество твердого карбоната калия. Из 50 мг митомицина А и 30 мг 2-амино-6-нитробензотиазола получается 20 мг (выход 27%) желаемого продукта, имеющего т.пл. 86-89 С (с разложением). ЯМР (DMSO - dj, TS)S , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02J появление новых пиков при 6,9-8,3 (т, 4). П р и м е р 21. 1,1а,2,8,8о,8Ь-Гексагидро-8-(оксиметил)-8а-метокси-5-метил-6- Г(4-хлорбензотиазол-2-ил)амино -азирино (2 ,,4)пирроло (1,2 а)индол-4,7-дионкарбамат. Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что вводят небольшое количество твердого карбоната калия. Из 150 мг митомицина А и 27 мг 2-аминохлорбензотиазола получается 30 мг (выход 14%) желаемого продукта, имеющего т. пл. 89-91 с (с разложением). ЯМР (CDC1,, TS) F , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02, появление новых пиков при 7,1-8,Р (широкий S, 4). При не р 22. 1,1а,2,8,8а,8Ь-Гексагидро-8-(оксиметнп)-8а-метокси-5-метип-6-l(2-aминoэтил)aминo f-aзиpинo (2,3:3,4)пирроло(1,2а)индол-4,7-дио нк ар б ама т. 12 93 Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что в качестве растворителя используют дихлорметан. Из 50 мг митомицина А и 10 мг 1,2-диаминоэтана получается 35 мг (выход 65%) желаемого продукта, имеющего т. пл, 202-205С (с разложением) . ЯМР (CDCl, TS)S , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02; появление новых пиков при 1,5 (широкий S, 2); 3,5 (широкий S, 4). Пример 23. 1,1a,2,8,8a,8b-Гeкcaгидpo-8- (оксиметил)-8а-метокси-5-метил-6- метил(2-мeтилaминoэтшI)aнинo -азирино(2, 3 :3,4)пирроло(1,2о)индол-4,7-дионкарбамат. Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей. Q вводят небольшое количество твердого карбоната калия. Из 50 мг митомицина А и 25 мг симметричного диметилэтилендиамина получается 28 мг (выход 50%) желаемого продукта, имеющего т. пл. 99-101 С (с разложением). ЯМР (CDC1,, TS) S , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02, появление новых-пиков при 1,3 (S, 1);2,5 (S, 6); 2,7 (S, 4). П р и м е р 24. 1,1q,2,8,8o,8b-Гeкcaгидpo-8-(oкcимeтил)-8c(-мeтoкcи- -5-мeтил-6- 2-(2-оксиэтиламино)этиламино -азирино(,4)пирроло(1,2а)индол-4,7-дионкарбамат. Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что растворителем является дихлорме- тан. Из 50 мг митомицина А и 13 мг 2-(2-аминоэтиламино)-этанола получается 35 мг (выход 58%) желаемого продукта, имеющего т. пл. 115-118 С. (с разложением). ЯМР (CDC1,, TS)S , ч./млн: отсутствие 5-метокси пика при 4,02; появление новых пиков при 2,7 (широкий s, 7); 3,7 (t, 3). Пример 25. 1,1a,2,8,80,8Ь-Гeкcaгидpo-3-(oкcимeтил)-8cf-мeтoкcн-5-мeтил-6- 2-(2-oкcиэтoкcи)этилaмино -азирино(2,з:3,4)пирроло(1,2а)индол-4,7-дионкарбамат. Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что в качестве растворителя используется дихлорметан. Из 60 мг митомицина А и 20 мг 2-(2-аминозтокси)-этанола получается 30 мг (выход 42%) желаемоГО продукта, имеющего т. пл. 99-102 (с разложением). ЯМР (CDC1, , TS)S , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02; появление новых пиков при 3,3-3,9 (широкий S, 9); 6,4-6,8 (широкий S, 1). П р и м е р 26. 1,1d,2,8,8a,8b-Гексагидро-8-(оксиметил)-8а-метокси -5-метип-6- 2-(4-имидазолил)этиламино -азирино(2,3:3,4)пирроло(1,2а)индол-4,7-дионкарбамат, Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что вводят 128 мг метилата натрия. Из 70 мг митомицина А и 368 мг дихлоргидрата гистамина получается 61 мг (выход 71%) желаемого продукта имеющего т. пл. 72-73 С (с разложением) . ЯМР (DMSO - dg, TS)S , ч./млн: от сутствие 6-метокси пика при 4,02 появление новых пиков при 3,0-3,27 (то, 4); 7,5 (S, 1); 8,0-8,7 (широкий S, 2); 8,1 (S, 1). П р и м е р 27. 1,1а,2,8,8а,8Ь-Гексагидро-8-(оксиметил)-8а-метокси -5-метил-6- (2-нитро-1-имидазолил)этнламино -азирино(2,3:3,4)пиppoлo( 1 , 2 а)индол-4 , 7-дионкарбамат . Данное соединение получают, как описано в примере 1. Из 72 мг митоми цина А и избыточного количества 1-(2-аминоэтип)-2-нитроимидазола полу чается 60 мг (выход 70%) желаемого продукта, имеющего т. пл. 83-85 С (с разложением), ЯМР (CDC1,, TS)8 , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02{ появление новых пиков при 3,4 (t, 2); 4,0-4,5 (t, 2); и 7,6 (S, 1). П р и м е р 28. 1,1a,2,8,8oi,8b-Гексагидро-8-(оксиметил)-8С|-метокс -5-метил-6- 2-(4-оксифенил)этиламиHol -азирино (2, З: 3,4) пиррол о (1,, 2а) ин дол-4,7-дионкарбамат. Данное соединение получают,, как описано в примере 1. Из 130 мг мито мицина А и 510 мг тирамина получает 138 мг (выход 81%) желаемого продук . та, имеющего т. тЫ. 120-125 С (с ра ложением). ЯМР (CDCl, TS)& , ч./млн: отсут ствие 6-метокси пика при 4,02,1 появ ление новых пиков при 2,6 (t, 2); 2,8 (t, 2); 6,7 (d, 2); 7,0 (d, 2); 8,0 (S, 1): П p и M e p 29. 1,lQ,2,8,8«,8b-Гексагидро-8-(OKсиметил)-8а-метокС -5-метокси-5-метил-6- 2-(3,4-диоксифенил)этиламино -азирино(2,3:3,4)пирроло(1,2а)индол-4,7-дионкарбамат. Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что вводят 138 мг метилата натрия. Из 110 г митомицина А и 660 мг бромгидрата 2-окситирамина получается 60 мг (выход 40%) желаемого продукта, разлагающегося не плавясь при температуре выше 125°С. ЯМР (CDC1,, TS) , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02{ появление новых пиков при 2,6 (t, 2); 2,8 (t, 2); 6,4-6,8 (m, 3); 8,3 (широкий S, 2). ri р и м е р 30. 1,1а,2,8,80,8Ь-Гексагидро-8-(оксиметил)-8а-метокси-5-метил-6- 2-(5-нитpo-2-пиpиднл)aминo этиламино -азирино(2,3:3,4)пирроло(1,2 Q)индол-4,7-дионкарбамат. Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что в качестве растворителя используется дихлорметан. Из 50 мг митомицина А и 30 мг 2-(2-аминоэтиламино)-5-нитропиридина получается 40 мг (выход 56%) желаемого продукта, имеющего т. пл.76-79 С (с разложением). ЯМР (CDC1,, TS)I) , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02 появление новых пиков при 3,3-4,0 (т, 4); 6,2-6,7 (широкий S, 2); 8,1 (d, 1); 8,2 (d, 1); 9,0 (S, 1). П р и м е р 31. 1,1a,2,8,80,8Ь-Гeкcaгидpo-8-(oкcимeтил)-80-мeтoкcи-5-мeтил-6- 2-(1-пипepaзинил)этилaмиHoJ -азирино ( 2, з: 3,4) пирроло (1, 2а ) индол-4 , 7-дионкарбамат. Дайное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что в качестве растворителя используется дихлорметан. Из 50 мг митомицина А и 20 мг Н-(2-аминоэтил)пиперазиНа получается 23 мг (выход 36%) желаемого продукта, имеющего т. пл. 138 141 С (с разложением). ЯМР (CDClj, TS)J , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02, появление новьпс пиков при 1,6-2,1 (широкий S, 1); 2,2-2,6 (широкий S, 8); 2,6-2,8 (широкий S, 4); 6,9 (t, 1). П р и м е р 32. 1,1а,2,8,8с1,8Ь-Гексагидро-8-(оксиметш1)-8а-метокси-5-метип-6- 2-(2-пиридил)этиламино -азирино (2,3:3,4) пирроло (1,2( ) индол-4,7-дионкарбамат.

Данное соединение получают, как описано в примере 1. Из 70 мг мито- мицина А и 250 мг избытка 2-(2-аминоэтил)-пиридина получается 51 мг (выход 56%) желаемого продукта, имеющего 5 т. пл, 64-677с (с разложением).

ЯМР (CDClj, TS)8 , ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02 появление новых пиков при 2,8 (tn, 4); 7,0-7,8 (m, 3); 8,5 (d, 1). О

Соединения, соответствующие изобрению, обладают антибактериальной активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Их антибактериальное дей- 5 ствие аналогично действию митомицинов природного происхождения и, таким образом, они могут использоваться как терапевтические средства для лечения бактериальных инфекций.20

Полезность соединений указанной общей формулы в противоопухолевой терапии показана на результатах отборочного испытания в условиях in vivo согласно которым данные соединения 25 вводятся в различных дозированных количествах в организм мьшей, у кото-рых была индуцирована лейкемия Р388. Отборочные испытания заключаются во вводе испытуемого соединения в орга- 30 низм самок мьппей CDF , предварительно зараженных асцитовыми клетками 10 путем внутрибрюшинной имплантации. Соединения вводят в первый день испытания и наряду с другими показате- 35 лями осуществляется контроль яквотных на жизнеспособность в течение 35дней.

Результаты отборочного испытания соединений приведены в таблице.

Приведенные данные включают сити- 40 мальную дозу, при которой наблюдаются одновременные макошальные терапевтические эффекты. Кроме того, определяется среднее время выживания (MST), выраженное как MST испытуемых живот- 45

ных в сравнении с MST контрольных животных X 100. При осуществлении испытания Р388 в условиях in vivo, описанных вьше, величина (% Т/с), составляющая 125 и более чем 125, показывает высокую противоопухолевую активность. Самая низкая доза, при которой получается величина 125% Т/с известна как минимальная эффективная доза (ME DI). Высокие значения MST, получаемые в отборочных испытаниях Р388 приведенные в таблице, являются также показателем отсутствия значительны токсичности данных соединений при указанных дозах.

Предпочтительными соединениями, используеьйлчи в качестве противоопухолевых средств, согласно изобрете-: нию являются такие соединения, которые имеют больший чем в два раза период жизнеспособности, характеризующийся как проявление значительного терапевтического потенциала, т.. те соединения, которые имеют величину MST более чем 2 х 215. Класс таких соединений охватывает соединения, описанные в примерах 4, 10, 11 и 32,

Как видно из таблицы, предпочтительные единичные дозы препарата, составляющие 0,2 мг/кг, показывают значительную длительность противоопухолевой активности. В связи с зтим способы, соответствующие изобретению, могут включать ввод препарата в виде единичной дозы, составляющей минимум 0,001 мг и максимум 5 мг, предпочпгтельно 0,004-1,0 мг данных соедянекяй в качестве активного ингредиент в виде соответствующего фармацевтического препарата. Такие препараты могут быть введены в форме дневной дозы, составляющей 0,2-51,2 мг на 1 кг веса животного, имеющего опухолевое заболевание.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МИТОМИЦИНОВЬК ПРОИЗВОДНЫХ общей формулы где X - оксизамещенная 1-пирролиди- ниловая группа, замещенная низшим алкипом Пиперидиловая группа, анилиновая группа, эамеценная ацетамино, ацетилом, карбамидом, циано, карбоксинизшим алккламино, динизшим алкок-i си, нитро или сульфамилом или группа общей формулы -1-. 1 где R, - аминовамещенный триазолил, замещенный алкилом изотиазолип, бензотиазолил, замещенный нитро или галогеном бензотиазолил или Rj - представляет собой аминонизший алкил низший апкиламинонизший алкип, окси- низший алкиламинонизший алкил, оксинизший алкоксинизший алкил, имидазолилнизший алкил, нитрозамещенный им дазрлилнизший алкил, моно- нпи диоксифенилнизший алкил, нитрозамещенный. пиридиламинонизший алкил или пиперазинилнизший алкил, отличающийся тем, что, митомицин А подвергают взаимодействию с соответствующим амином или его производнУм.

25,6 25,6 12,8 25,6 25,6

163

0,8 238 0,2 200

0,2 333 0,2

0,2 231