Изобретение относится к новому химическому соединению, относящемуся к классу ацилаль-ацеталей хло- раля, конкретно к 1,1,1-трихлор- 2-(2,4-дихлорбензилокси)-2-(хлорацетокси)-этану, проявляющему нейротропную активность .
в фармакологии известен гидрохлорид 1-фенил-1-циклогексил-3- (N-пиперидино) пропанола(циклодол) , проявляющий нейротропную активность оказывающий центральное холинолитическое действие 1,
Цель изобретения - расширение ассортимента соединений, обладающих нейротропньм действием.
Для этого предлагают соединение 1,1,1-трихлор-2-(2,4-дихлорбензилокси)-2-(хлорацетокси)-этана общей формулы
oeocHzCi
«Is-(IH ..
QfOf/ Vei c
проявляющее нейротропную активность.
Способ получения предлагаемого -соединения заключается в тОм, что бромагнийалкоголят 2,4-дихлорбенэилового спирта при охлаждении И перемешивании обрабатывают раствором хлораля в безводном диэтиловом эфире (при соотношении указанных реагентов 1:1), затем реакционную смесь выдерживают в течение 1 ч при 2025 с, снова охлаждают до О°С и обрабатывают хлорангидридом монохлоруксусной кислоты, а затем смесь гид0ролизуют.
Пример 1. К броммагнийалкоголяту 2,4-дихлорбензилового спирта (0,1 г/моль), полученному смещением эквимолекулярных количеств этилмаг5нийбромида и 2,4-дихлорбензилового спирта, добавляют при охлаждении ледяной водой и перемешивании раствор хлораля в безводном диэтиловсж эфире (0,1 г/моль). Затем реакцион0ную смесь перемешивают при комнатной температуре 1ч, охлаждают и добавляют хлорангидрид монохлоруксусной кислоты (0,12 г/моль). После перемешивания при комнатной темпера5туре в течение 1 ч и нагревании в течение 0,5 ч смесь гидролизуют водой. Эфирный слой отделяют от водного, промывают 10%-ным раствором двууглекислого натрия, водой и сушат
безводным-сульфатом натрия. После отгонки растворителя продукт - предлагаемое соединение перегоняют в вакууме. Выход 78%, т.пл. .
Найдено, %: С 52,82.
, HaOjClfe .
Вычислено, i С 53,06.
Для доказательства строения полученное соединение было ог. 20% спиртовой щелочью при комнатной температуре в Течение двух дней. Экстракцией эфиром, а затем перегонкой в вакууме был вьщелен 2,4-дихлорбензйловый спирт с т.пл. .
Структура синтезированного соединения подтверждена спектроскопическими данными. На ПМР-спектре даийого соединения сигналы с S 4,15 и 4,98 м.Дф принадлежат протонам
оСоСНгЙ и оСНг
-фрагментам,
сигнал с § 6,18 м.д. соответствует метиловому протону, и с 7,37 м.д. принадлежит протонам ароматического кольца. Соотношение интегральных интенсивностей сигналов, равное 2:2:1:3 полностью соответствует, формуле синтезированного соединения..
На ИК-спектре полоса 1780 см доказывает присутствие карбонкла сложноэфирной группы в предлагаемом соединении.. . .
Полученное вещество представляет собой белые кристаллы, хорошо растворимые в эфире, ацетоне, спирте и других органических растворителях
1,1,1-трихлор-2-(-2,4-дихлорбензокси-2-хлорацетокси)-этан исследован на психотроп.ную активность по следующим скрининговым тестам: влия:Контроль Тес ты
ЛДдд (мыши, подкожно) , мг/кг
Максимальный электрошок, % предупреждения тонической фазы суд.припадка
Влияние на -ректальную температуру мышей, °С через:
30 мин 60 мин 120 мин
Влияние на порог электроболвой чувствительности мьааей (В) через:
30 мин 60 мин 120 мин
ние на координацию движений (по вращаемуся стержню), ректальную температуру, порог электроболевой чувствительности, судороги, вызываемые максимальным электрошоком, каразолом, на никотиновый и ареколиновый тремор, условнооборонительную реакцию крыс, спонтанную биоэлектрическую активность головного мозга кроликов, взаимодействие с хлоралгидратом, резерпином, апоморфином.
Острая суточная токсичность соединения больше 1500 мг/кг (мыши, при подкожнем введении).
В дозе 190 мг/кг (1/8 ЭДд ) препарат достоверно укорачивает продолжительность хлоралгидратного сна, пролонгирует, апоморфиновую стереотипию, через 120 мин после введения незначительно угнетает условно- оборонительную реакцию крыс на электроболевое раздражение, спонтанную бизлектрическую активность коры головного моэга кроликов.
Препарат обладает выраженным центральным Н-холинолитическим действием ЕДзо по никотиновым судорогам равна 7,7 мг/кг (для циклодола 1,6 мг/кг).
Ги.потермическое, мышеч но-расслабляющее, анальгетическс е и антирезерпновое (по гипотермическому эффекту) действие у аппарата отсутствуют.
Биологические исследования на животных показывают, что 1,1,1-трихлор-2- (2, 4-дихлорбензилокси -2-хлорацетокси)-этан обладает выраженньм нейротропным действием, проявляя при этом центральный Н-холинолитический эффект.
; Фа1 «акологические свойства предла Гаемого соединения с циклодолом пред Ставлены в табл.
Таблица
1500 202
16,7
36,5
36,9tO,4(0,3) 36,6+0,5(0,8) 35,58+0,9(0,3) 3,5+0,9(0,4) 3,0+0,8(0,7) 3,710,9(0,3) I |Для предлага- Шиклодол емого соединения
Продолжение таблицы
Влияние на координацию движений по тесту вращающегося стержня, % угнетения, через:
30 мин 60 мин 120 мин
Взаимодействие с хлоралангидратом, длительность сна, мин
Влияние на длительность апомофиновой стереотипии у мышей, мин
Изменение температуры в градусах (&t°C) к фону резерпиновой гепотермии, через;
30 мин 60 мин
Влияние на характер каразоловых судорог, мин, % предупр:
клиническая фаза тоническая фаза
выживаемость животных Влияние на условно-оборонительную реакцию крыс,% через:
30 мин
60 мин 120 мин
Никотиновые судороги ВДко
МГ/КГ
Широта терапевтического дейсвия,
Ареколиновый тремор: интенсиность в баллах (через 5 мин после введения)
Латентный период, с Примечание: 1) В скобках Судя по величине ЕДдр,1,1-трихлор 2-(2,4-дихлорбензилокси-2-хлорацетокси)-этан уступает циклодолу (эталонному центральному Н-холи.нолитику) , однако по токсичности и широте терапевтического действия значительно превосходит его. Выявление указанного соединения с нейтропной активностью расширяет арсенал средств воздействия на живой организм.
О
16,7
33,3
62,7+8,6(0,007) 76,1+3,0(0,003} 2,5+0,2 1,8±0,4(0,1) 3,0+0,3 3,2+0,3(0,6)
2,2
2,0
48 42 ность разл 60 приведена величина р-вероятичий с контролем. Формула изобретения 1,1,1-трихлор-2-(2,4-дихлорбензилокси)-2-(хлорацетокси)-этан обшей формулы . ОСОСНгС ( /г oCHi-f V«Ji fil проявляющий нейротропнуто активность. Источники информации, поинятые во внимание при экспертизе 1. Сборник Новые лекарственные средства,вып.3,М.,1962,с.152-156. 2. Иоффе И.Т. Л др. Методы элементоорганической хш4ии. Магний, бериллий кальций. АН СССР, 1963 с 90 247. , с. 90,
