Гексадецилсульфаты гексадециловых эфиров аминокислот,обладающие нейротропной и ноотропной активностью Советский патент 1986 года по МПК C07C229/08 A61K31/223 A61P25/28 C07C229/24 

Изобретение относится к новым химическим соединениям, а именно к гек садецилсульфатам гексадециловьпк эфи- ров аминокислот общей формулы

H N-R-COOCHj-CCH), -CHj CHj-CCHj) -CHjOSOjH (I),

где R - -CHj-, -(CHj)-, -СН(СНз)-, -(СН2)з-, -СНССНгСООН)-, -СНССН СН СООН)-, обладающим ней- ротропной и ноотропной активностью, которые могут найти применение в экспериментальной биологии и меди- цийе.

Цель изобретения изыскание новых производных аминокислот, обладающих одновременно нейротропной и ноотропной активностью.

Поставленная цель достигается гексадецилсульфатами гексадециловых эфиров аминокислот общей формулы (I которые получают нагреванием аминокислоты и гексадецилового спирта в присутствии концентрированной серно кислоты в среде абсолютного диокса- на при температуре кипения последнего и при мольном соотношении аминокислота: гексадециловый спирт 1:2.

Изобриетение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Гексадещшсульфа гексадецилового эфира с -аланина.

К 0,75 г (0,84 ммоль) Ы.-аланина и 4,12 г (1,68 ммоль) гексадецилового спирта в 25 мл абсолютного диок- сана прибавляют 1,5 мп концентрированной серной кислоты. Смесь кипятя 12 ч, фильтруют. Фильтрат охлалодают до 20 с и через 16 ч отфильтровывают выпавший осадок. Осадок промывают эфиром, водой и вновь эфиром и сушат.

В итоге получают 3,5 г (65,4%) гекбадецилсульфата гексадецилового эфира с --аланина с т.пл. 78-80 С; R, 0,20 (Силуфол UV-254; диоксан: : концентрированный NHj|OH 15:1,

Найдено,%: С 65,64, Н 11,69, N 2,36; S 5,01.

CjjH NOgS.

Рассчитано,%: С 66,00; Н 11,55; N 2,19, S 5,23.

Пример 2,. Гексадецилсуль- фат гексадецилового эфира глицина.

Смесь 2,0 г (26,7 ммоль) глицина и 13,1 г (53,4 ммоль) гексадецилового спирта кипятят в 25 мл абсолют

ного диоксана в присутствии 2 мл концентрированной серной кислоты 18 ч. Затем реакционную обрабатывают , как описано в примере 1 .

В итоге получают 8,6 г (54,2%) гексадецилсульфата гексадецилового эфира глицина с т.пл, 96-98°С; R . 0,18 (Силуфол UV-254 диоксан : концентрированный NH, ОН 1 5: 1).

Найдено, С 65,38, Н 1l ,47; N 2,34, S 5,04,

0

5

0

N

C5.H,, Рассчитано, %; 2,25, S 5,15, Пример

С 65,68,- Н 11,43;

3. Гексадецилсульфат гексадецилового эфира р-аланина.

Смесь 2,0 г (22,5 ммоль) (з -ала- нина и 11,0 г (45,0 ммоль) гексадецилового спирта кипятят в 25 мл абсолютного диоксана в присутствии 1,5 мл концентрированной серной кислоты 20 ч. Затем реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 1 .

В итоге получают 6,2 г (38,1%) гексадецилсульфата гексадецилового эфира (З-аланина с т.пл, 81-83 С-, Rf 0,19 (Силуфол UV-254 , диоксан : : концентрированный NH ОН 15:1).

Найдено,%: С 66,51; Н 11,76, N 2,34, S 5,05.

C jH jNOgS.

Рассчитано, %: С 66,00, Н 11,55; N 2,19; S 5,23.

Пример 4. Гексадецилсульфат гексадецилового эфира у а1чино- масляной кислоты.

Смесь, 2,0 г (19,7 ммоль) - -ами- номасляной кислоты (ГАМК) и 9,5 г (38,8 ммоль) гексадецилового спирта кипятят 20 ч в 25 мл абсолютного диоксана в присутствии 1,5 мл концентрированной серной кислоты. Затем реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 1.

В итоге получают 8,3 г (65,4%) гексадецилсульфата гексадецилового эфира ГАМК с т.пл. 85-87 С; ,21 (Силуфол UV-254; диоксан : концент- рированный NH ОН 15:1).

Найдено,%: С 66,10; Н 11,74, N 2,24; S 4,83.

S.

Рассчитано,%: С 66,41; Н 11,61; N 2,12; S 4,82.

Пример 5. Гексадецилсульфат гексадецилового эфира глyтa iи- новой кислоты.

3

К 1,0 г (6,8 ммоль) глутаминовой кислоты и 3,33 г (13,6 ммоль) гекса децилового спирта в 40 мл абсолютного диоксана прибавляют 1 мл концентрированной серной кислоты и полученную смесь кипятят 15 ч. Затем реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 1.

В итоге получают 4,5 г (95,7%) гексадедилсульфата гексадецилового эфира глутаминовой кислоты с т.пл. 86- 88°С, R 0,23 (Силуфол UV-254j диок сан : концентрированный NH ОН 15:1)

Найдено,%: С 64,12; Н 11,16, N 2,13; S 4,61.

.jNOgS

Рассчитано,%: С 64,13; Н 10,9U N 2,22; S 4,62.

Пример 6. Гексадецилсуль- фат гексадецилового эфира аспараги- новой кислоты.

Смесь 1,5 г (11,3 ммоль) аспара- гиновой кислоты и 11,2 г (22,6 ммоль гексадецилового спирта кипятят 8 ч в 40 мл абсолютного диоксана в присутствии 1,5 мл концентрированной серной кислоты. Затем реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 1. ,

Спонтанная двигательная активность 27700

9500

11200

Влияние йа длительность сна, вызванного гексоварбита- лом, кин

32,5t6.7 64,0t8,2 85,5±8,1 38,9±9,2 60,0+3,6 72,3±8,0 64,015,6 45,,1

766614

В итоге получают 6,3 г (80,7%) гексадецилсульфата гексадецилового эфира аспарагиновой кислоты с т.пл. 74- 76 С, R ,. 0,22 (Силуфол UV-254; диок- 5 сан : концентрированный NH ОН 15:1).

Найдено,%: С 63,29, Н 10,84, 2,06; S 4,67. C.,NOgS . Рассчитано,%: С 63,58, Н 10,82,

N 2,06, S 4,71.

Синтезированные соединения исследовали на мышах по основным тестам нейротропного скрининга : общему действию, влиянию на спонтанную двигательную активность, влиянию на координацию движений по тесту вращающегося стержня, влияние на эффект судорожных агентов (бикукулина в дозе 2,5-3,0 мг/кг), влиянию на снотворный эффект гексобарбитала (гек- собарбитал вводят в дозе 60 мг/кг). Исследуемые соединения и гексобарби- тал вводят животным внутрибрюшинно, бикукулин - подкожно, в каждом эксперименте использовали группу по 10- 12 мыщей. В качестве референс-соеди- нения использовали хлоргидрат гексадецилового эфира ГАМК.

Полученные результаты представлены в табл.1.

Таблица 1

12500

4600

8700

16300

50 20

52 10

0/6 2/6

- 173

30

15

2/6 2010

20

20

2/6 296

10

60

10

50

1/6 2030

30

30

1/6 530

Вещества изучали в дозе, равной 1/20 от TOjo

Вещества вводили в дозе, равной 1/10 от , кроме гексадецилсульфатов гексадецилового эфира глутаминовой кислоты и ГАМК, которые вводили в дозе, равной 1/20 от ЛД .

Вещества вводили в дозе, равной 1/20 от ЛД.- , в числителе - чмсло животных, упавших с 0рад(ап(цегося стержня за 60 с, в знаменателе - число животных, в группе.

5127

Антигипоксические свойства соеди- нений общей формулы (I) исследовали на модели нормобарической гипоксии : определяли время развития ги- поксических судорог и длительность жизни в гермокамерах с

Показатель ноотропного скрининга

20tt,2

25,0t.2.8 300

26,0t3,2 125

100

61,8 200

28,9 200

В числителе - длительность жизни в мин., в знаменателе - пороговая доза в мг/кг;

В числителе время пребывания жиЕотньге в темной сехщш, в Z, в знаменателе - доза в мг/кг, время пребывания животных контрольной группы в темной секции принято за 100%,

В опытах на крысах исследовали влияние предлагаемых соединений на процессы памяти с применением модели однократного обучения условно-рефлекторному пассивному избеганию (УРПИ).

Использовали двухсекционную камеру с освещенным и затемненным от- секами. В затемненном отсеке животному наносили электроболевое раздражение через пол. Тотчас же после обучения животное подвергали электросудорожному шоку, вызывающему ретро- градную амнезию, и затем вводили изучаемые соединения или изотоночес- кий раствор NaCl. Проверку сохранения рефлекса осуществляли через 1 сут. В каждом эксперименте исполь-

Составитель О. Галкин Редактор М, Недолуженко Техред А.Кравчук Корректор М. Самборская

Заказ 6637/20Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная,4

содержанием кислорода

исходным 8 об.%.

В качестве референс-соединения использовали пирацетам.

Полученные результаты представлены в табл.2,

Таблица 2

25,013,1 400

36,,1 26,013,2 29,0t2,9 15 200 200

49,5 10

69,8 200

64,6 200

78,3 200

зовали по 10 животных. В качестве референссоединения использовали пирацетам (табл.2).

Острая токсичность соединений общей формулы (I) была изучена на мыах при внутрибрюшинном введении.

Величины ЛД вычисляли по Литчфиль- у и Уилкоксону (табл.1).

Как видно из табл.1, все изученные соединения обладают выраженной нейротропной активностью. Кроме того, у всех изученных соединений обнаружены антигипоксические и антиамнести- ческие свойства, что свидетельствует о наличии у них ноотропной активности.

Гексадецилсульфаты гексадецило- вых эфиров аминокислот общей формулы Hj N-R-COOCH2-(CH2 ),-СНз .СНз-(СН2), -CH OSOjH, где R - , -(СН)-, -СН(СНз)-, -(CHj)3 -, -СН(CHj СООН)-, -CH(CH2CHjCOOH)-, обладающие нейротропной и ноотропной активностью. (Л ю 05 о О5