ДИГИДРОХЛОРИД 4-(4' - БРОМФЕНИЛ)-2-МОРФОЛИНОЭТИЛТИО-5-ФЕНИЛИМИДАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЙ СТРЕСС-ПРОТЕКТИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Советский патент 1996 года по МПК C07D413/12 A61K31/415 

Изобретение относится к новому производному имидазола, конкретно к дигидрохлориду 4-(4'-бромфенил)-2-морфолиноэтилтио-5-фенилимидазола формулы I

обладающему стресс-протективной активностью.

Цель изобретения поиск новых соединений в ряду имидазола, обладающих улучшенной стресс-протективной активностью.

П р и м е р 1. Смешивают 15 г (51,3 ммоль) 4-бромбензоина, 142 мл безводного диоксана и 16,2 г роданида аммония и при перемешивании кипятят с обратным холодильником 5 ч. При этом все вещества переходят в раствор. После остывания выпавший осадок отфильтровывают, промывают диоксаном (2 х 15 мл) и сушат при 110^oС. Получают 8,4 г 4-бромфенил-2-меркапто-5-фенилимидазола в виде белого кристаллического порошка, т.пл. 276^oС. Полученное вещество используют далее в синтезе без очистки. 8 г (24,08 ммоль) указанного меркаптопроизводного растворяют в 77 мл 1 н. водного раствора едкого натра и 63 мл спирта и постепенно прибавляют раствор 9,24 г (33,6 ммоль) гидробромида 2-морфолиноэтилбромида в 25 мл воды. Основание предлагаемого соединения выделяется в виде зеленовато-желтого масла. Оставляют на ночь, растворитель удаляют декантацией, к маслообразному осадку добавляют 20 мл эфира и 4,3 мл концентрированной соляной кислоты. Полученный при этом гидрохлорид также выделяется в виде масла. Растворитель удаляют декантацией, остаток при перемешивании с 14 мл изопропилового спирта кристаллизуется. Добавляют 48 мл эфира, перемешивают и фильтруют, осадок промывают эфиром и сушат в вакууме над фосфорным ангидридом. Получают дигидрохлорид 4-п-бромфенил-2-морфолиноэтилтио-5-фенилимидазола в виде белых с зеленоватым оттенком кристаллов, выход 4 г, т.пл. 215^oС. После двухкратной перекристаллизации из смеси изопропилового спирта с 0,1 н. соляной кислотой (5:1 по объему, 20 мл/г, выход при каждой перекристаллизации 70%) и высушивания при 110^oС получают предлагаемое соединение в виде белого кристаллического порошка, однородного по данным ТСХ, т.пл. 221^oС.

Вещество растворимо в воде, устойчиво при хранении и не гигроскопично.

Условия ТСХ: адсорбент силуфол, растворитель для нанесения спирт, подвижный растворитель хлороформ-ацетон-концентрированный водный аммиак ( 10:1: 0,1 по объему), R_f 0,13, пятно с яркой синей флуоресценцией в УФ-свете.

Строение вещества подтверждается данными УФ-спектра, потенциометрического титрования щелочью и элементного анализа.

УФ-спектр в воде, λ_макс, нм (lgε): 198 (4,670), 230 (4,276), 270 (4,272). Положение длинноволновой полосы характерно для 2-аминоалкилтиопроизводных 4,5-дифенилимидазола.

Найдено, Э 270,8 (потенциометрическое титрование щелочью в 70%-ном водном спирте). Вычислено, Э 267,7.

Найдено, C 46,75, 46,85; H 4,74; Br 14,84, 4,70; Cl 13,13, 13,30; N 7,95, 7,82; S 5,68, 5,82.

C₂₁H₂₆BrCl₂N₃O₂S
Вычислено, C 47,11; H 4,90; Br 14,98; Cl 13,25; N 7,85; S 5,99.

Исследование стресс-протективной активности.

В качестве модели длительного стресса использовали методику лишения мышей сна, пищи и воды в медленно вращающемся барабане (0,2 кг/ч). Опыты выполнены на 75 мышах-самцах. Одновременно исследовали три группы животных. После суточного пребывания в барабане им предоставляли суточный отдых, пищу и воду, после чего их снова помещали в барабан. Указанная последовательность событий сохранялась до гибели 80% контрольных животных. Исследуемые препараты
предлагаемое соединение (N 482) и препарат-аналог гидрохлорид 2-аллилтио-4,5-дифенилимидазола (N 473) вводили два раза в сутки подкожно на протяжении всего эксперимента в дозе 10 мг/кг. Контрольные животные получали физиологический раствор. Результаты опытов представлены в табл. 1 и 2.

Полученные данные показывают, что предлагаемое соединение обладает выраженной стресс-протективной активностью, в чем превосходит соединение-аналог.

Острая токсичность. Острую токсичность вещества определяли на мышах. Препарат вводили внутрибрюшинно. Найдено, что LD₅₀ препарата равна 638 кг/мг, что указывает на относительно низкую токсичность вещества.

Изобретение касается замещенных азотогетероциклических соединений, в частности дигидрохлорида 4-(4'-бромфенил)-2-морфолиноэтилтио-5-фенилимидазола (ГМ), который обладает стресс-протекторной активностью и может быть использован в медицине. Для выявления активности среди соединений указанного класса получен новый ГМ из бромбензоина, роданида аммония при кипячении в среде диоксана с последующей реакцией полученного 4-бромфенил-2-меркапто-5-фенилимидазола и гидробромида 2-морфолиноэтилбромида в присутствии NaOH в среде водного спирта. Полученное основание переводят в гидрохлорид обработкой HCl. ГМ имеет т.пл. 221^oС. Испытание показывает, что ГМ проявляет лучшую активность, чем гидрохлорид 2-аллилтио-4,5-дифенилимидазола (степень выживаемости через 72 ч составляет 52% против 40%), при практически невысокой токсичности (LD₅₀ 638 и 876 мг/кг).

Дигидрохлорид 4-(4'-бромфенил)-2-морфолиноэтилтио-5-фенилимидазола формулы

обладающий стресс-протективной активностью.