ы Изобретение относится к новым 3-(1-имидазрлилалкил)индолам или к их фармацевтически приемлеьяым кислотно-аддитивным солям, которые обладают физиологической активностью и могут быть использованы в медицине. Цепь изобретения - синтез новых соединений в ряду 3-(l-имидaзoлилaлкил)индoлoв, обладающих ценными свойствами. Пример 1, 1-(2-Цианоэтил)-3 (1-имидазолилметил)индол фумарат. 40%-ный раствор окиси бензилтриметиламмония в метаноле (0,5 мл) до бавляли к суспензии 3-(1-имидазолидметил)индола (1,97 г) в 25 мл ди оксана, содержащего 2,0 мл акрилонитрила, получая прозрачный раствор Этот раствор нагревают до 50-60 С в течение 30 мин, затем дают ему ох ладиться и выдерживают в течение но чи при комнатной температуре. Затем его выливают в воду, и смеси экстра гируют этилацетатом (3x50 мл), Объе диненные экстракты промывают водой и высушивают сульфатом натрия.. Выпа риванием растворителя получают 2,5 г 1-цианоэтил-3-(1-имидазолилметил)индола в виде масла. Масло растворяют в нескольких ми лилитрах зтанола и добавляют небол шой избыток насыщенного раствора фу маровой кислоты в эфире. Осадок отфильтровывают и кристаллизуют из смеси 2-бутанола и петролейного эфи ра (т.кип.60-80°С) , получая 1-(2-цианоэтил)-3-(1-имидазолилметил)ин. дол фумарат, т.пл. 167-169 С. Найдено,%: С 61,93; Н 4,99; N 15,14. С К N С Н. О, IS Il 4 4 Вычислено,%: С 62,28; Н 4,95; 15,29. П р и м е р 2. 1-(2-Цианоэтил)3- 1-(1-имидазолил)-зтил индол фум рат. Обработка (1-имидазолил)этилЗиндол акрилонитрилом, согласн методике примера 1, дает масло, ко торое очищают хроматографически на силикагеле. После элюирования хлороформом получают продукт н вид масла. Часть продукта обрабатывают фумаровой кислотой, как описано в примере 1, и образовавшееся твердо вещество кристаллизуют из этилацет та, получая 1-(2-цианоэтил)(1-имидазолил)-этил индол фумарат, т.пл. 128-129С. Найдено,%; С 62,80; Н 5,33; N 14,48. С, Н N с.н,о.1 16 1 Ь С 63,15; Н 5,30; Вычислено,, 14,73. П р и м е р 3. 1-(2-Цианоэтил)3-(-имидазолилметил)-5-метоксиинол. Обработка 3-(1-имидазолилметил)5-метоксиинд,ола акрилонитрилом и очистка сырого продукта, как описано в примере 2, дает 1-(2-цианоэтил)-3(1 -имидазолилметил,)-5-метоксииндол, т.пл. (из смеси хлороформ/петролейный эфир с т.кип. 60-80°С). Найдено,%;: С 63,22; Н 5,72; N 19,99. CuH. Вычислено,%: С 68,55; Н 5,72; N 19,99. Другие 1-(2-цианоэтил)индоловые аналоги были получены аналогичным образом из соответствующих 3-(1-имидазолилметил)индолов. Во всех случаях неочищенный продукт частично очищали хроматографически на силикагеле, используя хлороформ в качестве элюента, и его использовали без дополнительных уточнений в качестве исходного вещества для примеров 12-22 и 28-37. Приготовление 3-(-имидазолилметил)индоловых исходных веществ как описано в заявке на Европейский патент О 003 901, за исключением 5хлор-3-(1-имидазолилметил)индола, который получают следующим образом. Раствор 5-хлорграмина (3,73 г) и имидазола (1,22 г) в ксилоле (20 мл) кипятят с обратным холодильником 3ч и охлаждают. Отфильтровывают твердое вещество, промывают толуолом и затем петролейным эфиром и после этого кристаллизуют его из смеси изопропилола и петролейного эфира (т.кип. 60-80 С), получая 5-хлор-8(1-имидазолилметил)индол (3,50 г), ТоПЛ, 195-197 С. Найдено Д,: С 62,48 ;Н 4,31; N 18,09. C.,H,,C1N, Вычислено,%: С 62,20; Н 4,35; N- 18 ,14. П р и м е р 4. 1-(4-Цианобензил)3-(1-имидазолилметил)индол. 3-(1-Имидазолилметил)индол (4,93 г) растворяют в 25 мл сухог Ы,Ы-диметш1формамида, раствор охла дают до 0°С. По частям добавляют 1,2 г гидрида натрия (50%-ная дисперсия в масле) при перемешивании смесь 30 мин перемешивают при . При перемешивании добавляют раствор о -бром-п-толунитрила (4,9 г) в N,N диметилформамида (10 мл) в течение 2 мин, смесь перемешивают при ком,натной температуре в течение 2 ч и затем вьшивают ее в воду. Смесь экстрагируют этилацетатом (3 раза по 50 мп), объединенные экстракты промывают водой и высушивают сульф том натрия, При выпаривании растворителя получают масло, которое хроматографируют на силикагеле. Сначала колонку элюируют смесью хлорофор ма и петролейного эфира (т.кип. 60 80 С, 1:1), чтобы удалить некоторые примеси и минеральное масло, затем очищенный продукт элюируют, используя смесь хлороформа и метанола (95:5). При выпаривании элюата полу чают масло (7,25 г), которое крисТаллизуется при стоянии. Твердое ве щество перекристаллизовывают из сме си этилацетата и петролейного эфира (т.кип. бО-бО С), получая 1-(4цианобензил)-3-(1-имидазолилметил)и дол, т.пл. 127-129с. Найдено,%: С 76,55; Н 5,15} N 17,80. с,,н,ы, Вычислено,%: С 76,90; Н 5,16; N 17,94. П р и м е р 5. 1-(2-Цианобензил) 3-(1-имидазолилметил)индол. Соединение получали, как описано в примере 4, используя вместо с«-бром-п-толунитрила d-бром-о-толунитрил. Продукт имеет т.пл.135 136,5°С (из смеси этилацетат/петролейный эфир с т.кип. бО-вО С). Найдено,%: С 77,10; Н 5,22; N 17,92. С.оН.. N Вычислено,%: С 76,90; Н 5,16; N 17,94. П р и м е р 6. 1-(3-Цианобензил) 3-(1-имидазолилметил)индол фумарат. Соединение получали, как описано в примере 4, используя о -бром-мтолунитрил вместо cf- -бром-п-толунит рила. Соль фумаровой кислоты имеет т.пл. 156-158°С (из смеси изопропанол петролейный эфир с т.кип, 60 80°С). 944 Найдено,%: С 67,01; Н 4,70; N 12,95. С Н N С.. 2.1 1й 4 1 4 Вычислено,%:- С 67,28;,Н 4,71; N 13,08. Пример 7. 1-(4-Этоксикарбонилбензил)-3-(1-имидазолилметил)индол полУфуМарат. Соединение получали, как описано в примере 4, используя этиловый эфир ci. -бром-п-толуиловой кислоты вместе оС-бром-п-толунитрила. Полуфумаратная соль имеет т.пл.120 (из смеси изопропанола и петролейного эфира с т.кип.60-80°С). Найдено,%: С 63,61; Н 5,37; N 9,76. C,2H,,N, 1/2 Вычислено,%: С 69,05; Н 5,55; N 10,07. Пример 8. 1-(4-Этоксикарбонилбензил)-3-(1-имидазолилметил)-5ме то к сииндол. Соединение получали, как описано в примере 4, используя 3-(1-имидазолилметил) -5-метоксииндол и этиловый эфир of- -бром-п-толуиловой кислоты в качестве исходных веществ. Полугидрат соли фумаровой кислоты имеет т.пл. 113-П4°С. Найдено,%: С 63,10; Н 5,29; N 7,32. Вычислено,%: С 63,02; Н 5,48; N 8,16. П р и м е р 9. 1-Этоксикарбонилметил-3-(1-имидаз олилметил)индол. Соединение .получали, как описано в примере 4, используя этиловый эфир бромуксусной кислоты вместоо -бром-п-толунитрила. Продукт имеет т.пл. 123-124с (из смеси этилацетат/петролейный эфир с т.кип. 50 80С). Найдено,%: С 67,51; Н 6,02; 14,68. С,Ц, NjO Вычислено,%: С 67,82; Н 6,05; 14,83%. ПримерЮ. 1-(2-Карбоксиэтил)-3-(1-имидазолилметил)индол фуарат моногидрат. Смесь 1,0 г 1-(2-цианозтил)-3(1-имидазолилметил)индола и 10%-ный одный раствор гидроокиси калия (10 мл) кипятят с обратным холодильиком 2ч, получая прозрачный растор . Раствор слегка подкисляют укусной кислотой и затем выпаривают. Остаток хроматографируют на силнкагеле. При элюировании со смесью хло роформа и метанола (1:1) снача:па по лучают небольшое количество примеси за котррой следует чистьй продукт. Выпаривание элюата, содержащего про дукт, дает масло, которое растворяют в минимальном объеме этанола.Добавляют небольшой избыток насыщенно го раствора фумаровой кислоты в эта ноле, разбавляют смесь эфиром. Осадок отделяют фильтрацией и кристаллизуют его из метанола, получая мо ногидрат 1-(2-карбоксиэтил)-3-(Iимидазолилметкл)индол фумарата (0,45 г), т.пл. lei-iesc. Найдено,%: С 56,67; Н 4,82; 9,97. С,5Н,5«Л е 56,57; Н 5,25; Вычислено, N 10,42. П р и м е р ы 11-2;. Другие аналоги 1-(2-карбоксиэтил)индола, полученные аналогичным образом из сро ветствующих 1-(2-цианоэтил)индолов, приведены в табл. 1. В некоторых случаях неочищенный продукт кристал лизуется после подкисления и нет необходимости в хроматографировании Вещество примера 20 очищают путем растворения в водной гидроокиси нат рия, фильтрования и повторного осаж дения продукта уксусной кислотой. Пример 22. 1-Карбоксиметил3(1-имидазолилметил)индол. 1-Этоксикарбонилметил-3-(1-имида 3ОЛИлметил)индол (0,98 г) растворяют в этаноле (10 мл) и добавляют р створ гидроокиси натрия (0,25 г) в 2 мл воды. Смесь нагревают с обратным холодильником 2 ч и затем выпаривают.. Остаток растворяют в 5 мл воды, и раствор слегка подкисляют уксусной кислотой. Выпаривают раст вор досуха, и остаток перемешивают с небольшим количеством воды, смес Фильтруют, получая 1-карбоксиметил 3-(1-имидазолилметил)индол (0965 г т,нл. 2,18-220°С, т.пл. возрастает до 223-224 С при кристрллизат-р и из Найдено,%: С 65,47; Н 5 Ч; N 16,19. с,.,1а«зО. Вычислено,%: С 65,87; Н N 16,46. При мер 23. 1-(4--Карбоксибе зил)-3-(1-имидазолилметил)индол. 1-(4-Этоксикарбонилбензил)-31-имидазолилметил)индол ( г) астворяют в 25 мл этанола и добавяют раствор 0,2 г гидроокиси натия В 5 МЛ воды. Реактор нагревают обратным холодильником 2 ч и заем выпаривают. Остаток растворяют воде, и раствор Слегка подкисляют ксусной кислотой. Образуется клейий осадок, которьш затвердевает ри нанесении царапины. Твердое веество отфильтровывают, промывают одой и кристаллизуют из зтанола, олучая 1-(4-карбоксибензил)-3-(1мидазолилметил)индол (0,76 г), .пл. 234-235 0. Найдено,% С 72,32; Н 4,96; 12,67. C,,H,N,0, Вычислено,%; С 72,49; Н 5,17; 12,68. 1-(3-КарбоксиПри м е р 24. бензил)-3-(1-имидазолилметил)индол. 1-(3-Цианобензил)-3-(1-имидазолилметил) индол (1,0 г) растворяют в 5 мл этанола и добавляют раствор 0,5 г гидроокиси калия в 5 мл воды. Смесь нагревают с обратным холодильНИКОМ 6 ч и затем обрабатывают, получая 0,70 г 1-(3-карбоксибензил)3-(1 -имидазолилметил)индола5 т .пл , 20 ,5-203, (из этанола). Найдено,%: С 72,16; Н 5,19; 32,66. С.Н. С Н 5,17; Вычислено 5%: N 12,68. 25. 1(4-КарбоксибенПримерзил)-3-( 1-имидазолилметил )-5-меток-сииндол. Соединение пох-:учают, как описано в примере 23s исгюльзуя в качестве исходного вещест1 а 1-(4-этоксикарбонилбензил)-3-(1-имидазолилметил)-5метоксииндол. Сырой продукт очищают посредством растворения в минимальном объеме 1 Н, Т)аствора гидроокиси натрия8 фш1ьтрац :и и ПОБТСФНОГО рсаяздения уксусной кислотой. ЧисТый т.пл. 232 233С. продукт имеет Найдено Д: С ,79; Н 5,30; ,63. CC,H,,, Вычислено,% с 69,41; Н 5,43; N 11,36. 1-Г2-(5-ЭтоксиП р и м е р 26 карбонил)-тиенш1метил -3-(l-и(идaзoлмeтил)индoл полуфумарат, 7 Соединение получают, как описан в примере 4, используя этил-5-бром метилтеноат вместо d-бром-п-толунитрила. Половинная соль фумаровой кислоты имеет т.пл. 119-121 С (из воды). Найдено,%: С 62,41; Н 5,10; N 9,91. 1/2 C,h,0, . Вычислено,%: С 62,40; Н 5,00; N 9,92. П р и м е р 27. (5-метокси карбонил)-фуранилметил -3-(1-имида золилметил)индол. Соединение получают, как описан в примере 4, используя метил-5-хло метилфуроат вместо а -бром-п-толун рила. Продукт имеет т.пл. 97-99 С (из смеси толуол/петролейный эфир с- т.кип. бО-вО С). Найдено,%: С 67,97; Н 5,04; N 12,15. C,3Hi7 , Вычислено,%: С 68,05; Н 5,11; N 12,53. П р и м е р 28. (5-Карбокси)-тиеНИЛметил 1-3-(1-имидазолилме тил)индол. Соединение получают из l-l2-(5этоксикарбонил)-тиенилметил -3-(1имидазолилметил)индола по методике примера 24. Неочищенный продукт ра створяют в небольшом избыточном кол честве 2 Н.раствора гидроокиси нат рия, фильтруют и продукт осаждают, добавляя уксусную кислоту, т.пл. 228-229с. Найдено,%: С 63,87; Н 4,47; N 12,21 . . Вычислено,%: С 64,09; Н 4,48; N 12,46. Быпо найдено, что соединения фор мулы (1) селективно ингибируют дейс вие энзима тромбоксан-синтетазы без значительного ингибирования действи простациклин-синтетазы или энзимов циклооксигеназы. Таким образом, эти соединения имеют значение при лечении различных клинических состояний которые характеризуются несбалансированностью простациклин тромбоксана А. По указанным ниже причинам эти состояния могут включать тромбоз, ишемическое заболевание сердца, систолический, временный ишемический приступ, мигрень и диабетическое перерождение сосудов. 4 Действие соединений ({хэрму.пы (1) на эпзим тромбоксан-синтетазы и энзимы простациклин-синтетазы и пиклооксигеназы определялось с помощью следующих испытаний энзима в организме . Циклооксигеназа. Микросомы семенного пузырька барана выдерживали с арахидоновой кислотой (100 ммоль, 1 мин, ) для того, чтобы получить PGH и аликвоты реакционной смеси инжектировали в поток бикарбонат Кребса при 37С, содержащий смесь антагонистов и индометацин, который подвергают перфузии через виток, врезанный в полосу аорты кролика. Способность соединения ингибировать энзим измерялась посредством сравнения увеличения изометрического давления, обусловленного FGH и отсутствием испытуемого соединения, и с последующим предварительным выдерживанием энзима с испытуемым соединением в течение 5 мин. Простациклин (PG/2) синтетаза. Микросомы свиной аорты выдерживают (30 с, 22о с РСНги проводят биоиспытание аликвот. Образование PG/ определяли косвенно, посредством измерения снижения давления, индуцированного PGH 2 (сам PG/, не оказывает сжимайщего действия на аорту). Это снижение может быть полностью предотвращено путем предварительной выдержки энзима с селективным ингибитором PG/ -синтетазы, 15-окси-арахидоновой кислотой. Затем испытуемое вещество предварительно выдерживают с энзимом в течение 5 мин и измеряют его способность предотвращать уменьшение давления. Тромбоксан А (ТхА2)-синтетаза. Предварительно обработанные индометационом микросхемы человеческих тромбоцитов выдерживают (2 мин, () с PGH и аликвоты реакционной смеси подвергают перфузии через 2 витка, вставленных в аорту кролика и которые разделены задерживающей (2 мин) спиралью. Последняя необходима для того, чтобы осуществить селективное разложение более нестабильного тромбоксана А, тем самым обеспечивая возможность раздельного измерения возросшего изометрического давения, обусловленного образующим хА г, и оставшимся PGH. Испытуемое соединение предварительно выдерживают с энзимом в течение 5 мин и измеряют его способность ингнбировать эн зим тромбоксан-синтетазы по снижению ТхА -составляющей в изометрическом давлении. Было показано, что предлагаемые соединения, испытанные таким образом способны селективно ингибировать энзим тронбоксан-синтетазы. Кроме указанных испытаний в организме для измерения было описано ингибирование агрегирования тромбоцитов крови человека, которое может служить для прогнозирования клиничес кой эффективности соединений против тромбоза. Клинически эффективные средства - аспирин, а также сульфинпиразол показали при испытании в организме ингибирующую активность против различных агрегирующих агентов. Кроме того, бьш описан ряд испытаний в организме животных для оценки потенциальных медикаментов против тромбоза. Внутривенная инъекция арахидоновой кислоты кролику приводила к смерти в результате сгруппирования тромбоцитов и закупорки сосудов в легких. Б этом случае клинически эффективный аспирин, а также сульфинпиразон предохраняют кролика от смер ти в результате такой инъекции. Также было показано, что сульфинпиразон предотвращает агрегирование тром боцитов в дополнительном физическом нитке абдоминальной аорты в организме крыс. Эти соединения могут назначаться перорально в Bi-ще таблеток или капсул, содержшцих единичную дозировку соединения наряду с такими эксципиен тамИ} как маисовый крахмал, карбонат кальи ия , дикальциевый фосфат, альгиновая кислота, лактоза, стеарат магния, Примогель или тальк. Обычно таблетки готовят совместным гранулированием ингредиентов с последующим прессованием полученной смеси, чтобы получить таблетки желаемого размера Капсулы обычно готовят совместным гранулированием ингредиентов с после дующим заполнением гранулами жестких желатиновых капсул соответствующего размера для того, чтобы получить желаемую дозировку. Кроме того, эти соединения могут назначаться парэнтерально, например внутримышечно, внутривенно или подкожной инъекцией. Япя карэнтерапьного введения лучше всего эти вещества использовать в виде стерильного водного раствора, который может содержать другие растворенные вещества,- такие как тонизирующее средство и регуляторы рН. Эти соединения можна добавлять в дистиллированную воду, причем значение рН доводят до 3-6, используя такие кислоты, как лимонную, молочную или хлористоводородную. Для обеспечения изотоничности раствора к нему могут быть добавлены подходящие растворимые вещества, как например декстроза или соль. Полученный раствор можна стерилизовать, и его заполняют в стерильные стеклянные пробирки соответствующего размера, содержащие необхо,димое количество раствора. Соединения этого изобретения также могут вводиться путем вливания парэнтеральной композиции, описанной выше, в вену. Для перорального введения пациентам считается, что уровень суточной дозировки соединения может изменяться от 0,1 до 20 мг/кг в сутки для типичного взрослого пациента (70 кг). Для парэнтерального введения считают, что уровень суточной дозировки соединения формулы (1) изменяется от 0,01 до 0,5 мг/кг в сутки для типичного взрослого пациента. Таким образом, полагают, что таблетки или капсулы могут содержать 5 150 мг активного соединения для перора,пьного приема до 3 раз в сутки. Единичные дозировки для парэнтерального приема может содержать 0,5 35 мг активного соединения. Типичная пробирка может иметь объем 10 мл и содержать 5 мг активного вещества в 6-10 мл раствора. Однако лечащий врач может определить фактическую дозировку,которая наиболее всего соответствует пациенту, причем она может изменяться в зависимости от возраста, веса и реакции пациента. Приведенные вьше дозировки являются примерными для среднего пациента, они, конечно, могут, в отдельных случаях, быть больше или меньше рекомендуемых интервалов дозировок. Предлагаемые соединения, испытанные с использованием описанных вьш1е методик, способны селективно 111 ингибировать энзим тромбоксан-синтетазы. Результаты этих испытаний приведены в табл.2, в которой даны моляр ные концентрации каждого вещества, которые вызывают 50%-ное изменение действия соответствующего энзима нг изометрическое давление, т.е. вызы вает 50%-ное ингибирование действия этого энзима. Приведенные в табл.2 материалы показывают, что все испытуемые соединения вызывают 50%-ное ингибирова ние энзима тромбоксан-синтетазы при молярной концентрации 1,0 10 или ниже, а некоторые соединения вызыва ют 50%-ное ингибирование при концент рации или ниже. Среди испытанных для ингибирования энзима простациклин-Синтетазы соединений ни одно не вызывало 50%-ного ингибирования при молярной концентрации меньше, чем 450-кратная концентрация для 50%-ного ингибирования энзима тромбоксан-синтетазы, зг.е. они были, по крайней мере, в 450 раз более сильными ингибиторами тромбоксан-синтетазы, чем ингибиторами простациклин-синтетазы, причем для многих соединений это соотношение во много раз больше. Полагают, что все предлагаемые соединения при такого рода испытаниях будут давать результаты в тех же пределах, что и для уже испытанных соединений. Соединения, полученные согласно предлагаемому способу, по меньшей мере, в четыре раза активной, а в некоторых случаях в .1000 раз активней, т.е. они оказывают подавлякнцее действие при концентрациях в 1000 раз меньших, чем 1-бутилимидазол, являющийся структурным аналогом. Воздействие на тромбоксан-синтета зу известных соединений, ниже приведена молярная концентрация соединений, приводящая к 50%-ному подавлению тромбоксан-синтетазы: имидазол N.NH 6,7 N-бензил-имидазол -N -CHrCeHs 4 N-бутил- имидазол N Н Полученные соединения не токсичДанные LDj для моногидрата 1-(2карбоксиэтил)-2-11 (, l-имидaзoлил)этил индoлфyмapaтa приведены в табл.3. Формула изобретения Способ получения 3-(I-имидазолилалкил индолов общей формулы где R - водород или -алкил; R - водород, С -С -алкил, Cj-C -циклоалкил или фенил, замещенный С -С -алкилом; Rj водород, С -С -алкил, С,-С - , алкокси, трифторметил, ди-(С -С -диапкил)-амино, хлор или бром; X - группа формулы -(CHjV-CHi -с«.-О СНг-Оргде п 1 и 2, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулыде R - R имеют указанные значеия , акрилонитрилом в присутствии осноания или с сильным основанием, с . оследующей реакцией полученного в езультате аниона с алкилирующим гентом формулы Вг - х - у де X имеет указанные значения; У - , 3 где ()-алкил или CN, ролизуют полученное соединение нагревании с водным раствором и гид- чи при температуре 70-100С, с выдепри лением целевого продукта в свободном щело- виде или в виде соли. 127789414
Изобретение касается замещенных имидазолининдолов, в частности 3- 1-имидазолилиндолов общей формулы I , с- CR - N - сн 9Н - сн NR - CR,СН 1.И V- - н« - v,Kjijt CH 1 си сн , С,-( где R,-H, (с--алкш1, -алкоксил, CF, ди-(С -С -алкил)-аминогруппа, С, Вг; Rj- Н, С,-С,-алкил; R - Н, -алкил, С -С -циклоалкил или фенил, замещенный С -С алкилом; ,2-С
Таблица2
15
При- Молярная концентрация, выэымер вающая 50%-ное ингибирование
Тромбоксан- ПростациклИИсинтетазы синтетазы
Мыши
самцы
самки
Крысы самцы
самки Мышь Крыса
1277894 I Продолжение табл. 2
Таблица 3
520 575
850 1060
Отсутствие смертности вплоть до дозы 3 г/кг
| Бкшер К., Пирсон Д | |||
| Органические синтезы | |||
| М.: Мир, 1973, с.221 231. |
