(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ( Н-ФЕНОКСИЙЛКИЛ) ИМИДАЗОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ Изобретение относится к способу получения новых замещенных производ ных N-(феноксиалкил)имидазола обще формулы ( где R - N02, CN, 50. НН. С -Сд-алканоил, CG,jR2- ,, OCH,,C02:R, CONHR, CHs CONHR OCH2.CONHR5, CON(R)2.,; CH2.CON(R)2 , (R4)2 , ,П2, /Z 9 WVH -wiivi /2. NHR, , тетразолил, СНд -тетразолыл или ОСН -тет. разолил; R - Н, С -С4-алкил, С -С -алкокс 2 или галоген; R - Н или С -С4-алкил; Н, С -С4-алкил, С - С -алка ноил, С -С -алкилсульфонил, СМ, бензоил или бензоилсульфонил, в которых.бензол ное кольцо может быть замещено одной или несколькими группами С -С -алкилами, С -С -алкокси, или CF, или галогеном;. R- С -С -алкил или два вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиролидино, пиперидино или морфолино; R - Н, С -С -алканоил, ,-алкоксикарбонил, карбамоил или С -Сд-алкилкарбамоил; п - 2 или 3, или их солей, обладающих биологической активностью, которые могут найти применение при лечении тромбозов, ишемического заболевания сердца, паралича, мигрени и сосудистых осложнений диабета. Известна реакция взаимодействия аминов с галогензвмещенными соединениями ij. Цель изобретения - синтез новых соединений, обладающих ценными свойствами. Поставленная цель достигается основанным на известной реакции способом получения соединений формулы I, заключающимся во взаимодействии имидазола с гидридом щелочного металла и соединением общей формулы. Hal-iCH2)-0-, где n, R и R имеют вышеуказанные значения; Hal - хлор, бром или йод, с вьоделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Полученный продукт выделяют известными способами, например при по мощи удаления растворителя под ваку умом, экстракцией или перекристалли зацией. Исходные соединения общей формулы I являются в общем случае извес ными соединениями или их можно получить из соответствующим образом замещенных фенолов в результате вза имодействия с гидридом натрия и ари сульфонилоксиэтилом или пропилгалидом. Соединения общей формулы I селек тивно подавляют активность фермента тромбоксан синтетазы, не оказывая ПС существу воздействия на активность ферментов простациклин синтетазы или цикло-оксигеназы. Поэтому эти соединения можно использовать при лечении в клинических условиях, основанном на разбалансе соотношения простациклин-тромбоксан Д. Испытываемое соединение предвари тельно инкубируют с ферменто1 1 в течение- 5 мин, а его способность подавлять активность фермента, тромбоксан синтетазы измеряют при помощи вызванного компонентой ТХА2 снижения изометрического напряжения. При помощи испытания соединений так методом установлено, что они обладают селективной способностью подавлять активность фермента тромбоксан синтетазы. Результаты таких, испытаний приведены в табл. 1, где даны молярньт концентрации каждого соединения, пр которых набл1одают изменения на 50% действия соответствующего фермента на изометрическое напряжение, т.е. подавление на 50% активности такого фермента. Кроме того, приведены, отношения молярных концентраций, кото рые оказывают ингибирующее воздействие на 50% на активность ферменто простациклин синтетазы и тромбоксан синтетазы. Эти результаты указывают на способность соединений оказывать ингибирующее действие на активность последнего фермента относительно первого. Данные, приведенные в табл. 1, п казывают, что все испытываемые соед нения оказывают 50%-ное ингибирующее действие на фермент тромбоксан ринтётазы при молярной концентрации lOjOxlO и менее, а некоторые оказывают 50%-ное ннгибирующее действи при концентрациях 10 и менее. Из соединений, испытываемых на ингибирующее действие .на фермент цикло-оксигеназы, ни одно не оказывает 50%-ного йнгибирующего воздей-. ствия при молярных концентрациях 10 и менее; их спо- обность подавлять активность этого фермента, по край- ней мере, в 4500 раз меньше, а в некоторых случаях более чем в 10000 раз меньше, чем их способность оказывать ингибирующее действие на Фермент тромбоксан синтетазы. Из соединений, испытываемых на ингибирующее действие на фермент простациклин синт.етазы, ни одно не оказывает 50%-ного ингибирующего действия при молярных концентрациях, менее чем в 2000 раз превышающих молярные концентрации, при которых они оказывают 50%-ное ингибирующее действие на фермент тромбоксан синтетазы, т.е. все они, по крайней мере, в 2000 раз оказывают более сильное ингибирующее действие на тромбоксан синтетазу, чем на простациклин синтетазу. Лабораторные анализы, проводимые с целью измерения ингибирующего действия на слипание тромбоцитов в крови человека, позволяют сделать вывод об эффективности предлагаемых соединений при клиническом использовании в качестве противотромбозных агентов. В этих испытаниях оба эффективных клинических агента, аспирин и сульфинпиразон, проявляют ингибирующую активность в лабораторных условиях по отношению ко многим агрегирующим агентам. Проведено также несколько испытаний в реальных условиях на животных с целью оценки эффективности противотромбозной активности. Внутривенное введение арахидоновой кислоты приводит к гибели кроликов в результате слипания тромбоцитов крови и эмболии в легких. Снова оба эффективных клинических агента, аспирин и сульфинпиразон, предотвращают летальный исход у кроликов в результате инъекции. Сульфинпиразон предотвращает также агрегирование тромбоцитов крови во внешнем телесном круге абдоминальной аорты крысы. Пример 1. 4-Карбамоилфенокси)этилДимидазол. Гидрид натрия (14,4 г, 50%-ная суспензия в минеральном масле) остороАно добавляют в перемешиваемый и охлаждаемый раствор амидазола (20,4г в сухом N , N-диметилформамиде (ЮОмл. После активного взаимодействия на начальной стадии смесь нагревают до , которые поддерживаютс.я в течение 10 мин, а затем перемешивают при комнатной температуре еще в течение 1 ч. Затем добавляют раствор 4-( 2-хлорэтокси бензамид (60,0 г в инимальном объеме .N,N-диметилфорамида и смесь нагревают до 100. С на 5,5 ч. Растворитель выпаривают, а остаток сливают в воду. Смесь экстрагируют несколько раз хлороформом, соединенные экстракты хлороформа
сушат над сульфатом магния и выпаривают с образованием смеси масла и твердого материала. .Смесь растирают в простом эфире, а твердый продукт собирают и кристаллизируют из смеси
метанола и этилацетата, в результа те чего образуется (4-карбамоилфенокси) этил имидазол (35,2 г), т.пл, 148-149°С.
Найдено, %s С 62,25) Н 5,61,
N 18,54;
Вычислено, 62,32; Н 5,67, N 18,17.
Примеры2-15. Соединения получают аналогично примеру 1, но вместо 4-(2-хлорэтокси ) бензамида используют соответствующим образом замещенный ( 2-хлорэтокси) бензол.
Характеристика полученных соединений приведена в табл. 2 и 3.
Пример 16. (4-Карбокс фенокси)этилj имидазол хлоргидрат.
Раствор 1-{ 2-С4-карбамоилфенокси)этил имидазола (4,5 г в 5 н. растворе соляной кислоты (20 мл) наревают до на 2 ч, а затем ра твору дается возможность охладиться Полученное в результате твердое вещество отделяют фильтрованием; им является 1- 2- (4-карбоксифенокси зтил3 имидазол хлоргидрат (4,55 г), т.пл. 233-235°С (увеличивается до 239-241°С после кристаллизации из уксусной кислоты).
Найдено, % : С 53,93) Н 4,99,
N 10,91;
C-izH iNiO HCl
Вычислено,%: С 53,64; Н 4,88, N 10,43.
Пример 17, (2-карбоксфенокси)этил 3 имидазол хлоргидрат.
Раствор 1- 2-(2-этоксикарбонилфекси)этил3имидазола(5,1 г;, полученного в- результате обработки присоединенного малеиата гидратом окиси натрия с последующим экстрагировани этилацетатом, в 5 н.растворе соляной кислоты (30 мл нагревают в паровой бане в течение 8ч, а затем выпаривают. Остаток кристаллизируют из изопропанола, в результате чего
получают (2-карбоксифенокси)эт имидазол хлоргидрат .3,08 г, т.пл. 138-139°С,
Найдено, % : С 53,61) Н 4,88, N 10,46; C aHjiN Oj HCI
Вычислено,%: С 53,64; Н 4,88; N 10,43,
Пример 18. Хлоргидрат 1-имидазолил)этоксиЗ феноксиуксусной кислоты.
Раствор этил 4- 2- (l-имидазолил) зтокси -феноксиацетата (1,6 г), полученного в результате обработки присоединенного фумарата гидратом окиси натрия с последующим экстрагированием этилацетатом, в 5 н,рас;Творе соляной кислоты С10 мл наг.ревают на паровой бане в течение 18 ч, а затем выпаривают. Остаток кристаллизируют из ацетонитрила, результате чего образуется хлоргидрат (1-имидаэолил)этоксиJ Феноксиуксусной кислоты Со,72 г, т.пл, 162-164 С, ,
Найдено, % : С 52,10/ Н 4,96, N 9,65J
Вычислено,%: С 52,27j Н 5,06, N 9,38,
Пример 19,Хлоргидрат -(1-имидазолил)этоксиj фенилацетат хлоргидрата (3,5 г в 5 н, растворе соляной кислоты (20 мл ) нагревают в паровой бане в .течение 6 ч, а заг. тел«| выпаривают. Остаток кристаллизируется из изопропанола, в результате чего образуется хлоргидрат ( 1-имидазолил)этоксиЗ фенилуксусной кислоты, т.пл. 146-147 С.
Найдено, % : С 54,69, Н 5,25)
N 9,во;
«С1 , Вычислено,%: С 55,22; Н 5,35;
N 9,91.
Пример 20. (4-Карбокси-2-хлорфенокси этил имидазол.
Смесь (4-карбокси-2-хлорфеноксиэтил имидазола (115 мг) в воде (6,25 мл)нагревают в паровой бане в течение 18 ч. Полученный в результате раствор подкисляют уксусной кислотой и выпаривают до малого объема. Твердое вещество отделяют фильтрацией, промывают водой и кристаллизируют из воды, в результате чего образуется 1- 2- (4-кар5окси-2-хлорфенокс1 этил имидазол (65 мг/, т. пл, 204 С,
На,йдено, % : С 53,44 Н 4,15, N 10,52; .H2YClN20-i
Вычислено,%: С 54,04, Н 4,16, N 10,51.
Пример 21. Хлоргидрат (3-карбоксифенокси)этил имидазола,
Смесь хлоргидрата (з-цианофенокси)этил имидазола (2,0 г) и 5 н, раствора гидрауа окиси натрия нагревают на паровой бане в течение 6 ч, после чего образуется прозрачный раствор. Раствор подкисляют разбавленной соляной кислотой и выпаривают досуха Остаток экстрагируют при помощи горЯ чей уксусной кислоты и раствор фильтруют и выпаривают. Затем кристаллизируют из уксусной кислоты, в результате чего образуется хлоргидрат (З-карбоксифенокси этил имидазол, т.пл. 232-233 С.
Найдено, % : С 53,13; Н 4,69, N 10,68; CjifMiNj Og-HCl
Вычислено,: С 53,64; Н 4,88; N 10,43,
Пример 22. 1- 2-(4-Тетразол-5-ил-фенокси)этил имидазол.
Смесь 1-.2- {4-цианофенокси; этил) имидазолаХ2,1 г) , азида натрия (3,25 г и хлорида аммония (,2,67г ) в сухом N N-диметилформамидае ( 26 мл) нагlesaroT в паровой бане в течение 22 ч Раствор выпаривают и остаток промывают хлороформом. Экстракт хлороформа,фильтруют и выпаривают, а остаток кристаллизуют из водного раствора этанола, в результате чего образуетс 1- 2-(4-тетразол -5-ил-феноксн)этил имидазол(0,81 г), т.пл. 1аб-197 С.
Найдено, %: С 56,30; Н 4,76/ N 33,20, C zH iNfcO
Вычислено,%:С 56,24; Н 4,72,
N 32,80. .
Пример 23. (1-Имилазолил )этокси jфeнoкcиaцeтaмид,
Смесь свободного основания этил (1-имидазолил этокси феноксиацетата (1,0 г), этанола{10 мл) и концентрированного раствора аммиака (20 мл) выдерживают при комнатной температуре в течение 20 ч, после чего получают прозрачный раствор. Раствор выпаривают в остаток, кристаллизуют дважды из 2-бутанона, в результате чего образуется (1-имидазолил} этокси феноксиацетамид (.0,38 г;, т.пл. 123-124°С.
Найдено, % : С 59,70, Н 5,77;
N 16,26,
Вычислено,%: С 59,76; Н 5,79)
N 16,08
Пример 24. 1- 2-(4г-М Метилкарбамоилфенокси) этил имидазол,
Тионилхлорид (1,О мл добавляют покапельно в перемеииваемую смесь { 4-карбоксифенокси )этилЗимидазо хлоргидрата (1,0 г) и сухого N N-диметилформамида ( 5 мл) при комнатной температуре. Полученный в результате прозрачный раствор перемешивают в течение 5 ч, покапельно добавляют в перемешиваемый раствор 40%-ного водного раствора метиламина (20 мл) и полученную смесь выпаривают до сухости. Остаток затем помешают в воду и раствор подщелачивают добавлением бикарбоната натрия. Смесь выпаривают и остаток экстрагируют горя чим этилацетатом. Экстракт фильтруют и выпаривают горячим этилацетатом, в результате чего образуется масло, которое затвердевает при выдерживании. Твердое вещество кристаллизуется из этилацетата, в результате чего образуется 1-12- Ц-М-метилкарбамоилфенокси)этил имидазол(О,68 г , т.пл. 132-133°С.,
Найдено, % : С 63,41; Н 6,14,
N 17,24;
с« н MaOi ,
Вычислено,%: С 63,6Gf Н 6,16,
N 17,13,
Пример 25. (4-N N-5Hметилкарбомоилфенокси)этил имидазрл.
Последовательная обработка. (4-карбоксифенокси )этил З-ИМидазол хлоргидрата С1,-0 г) тионилхлоридом (1/0 мл и 50%-ным водным раствором диметиламина (20 мл) согласно примеру
24дает (4-N N-диметилкарбамоилфенокси)этилДимидазол, который выделяется в виде присоединенного Фумарата, т. пл. 113-115 С (из этилацетата) .
Найдено, % : С 57,11; Н 5,52;
N 11,05;
. C H T jOi-C H O Вычислено,%: С 57,59; Н 5,64;
N 11,19.
Пример. 26. N-i.4-( 2-Имидазол-1-ил)этоксибензоил морфОлин.
Последовательная обработка (4-карбоксифенокси)этил.имидазола (1,4 г) тионилхлоридом (1,4 г) и морфолином (10 мл) согласно примеру
25дает (2-имидазол-1-ил)этоксибензоил морфолин, т.пл. 109-111°С
( из этилацетата) . Найдено, % : с 63,80, Н 6,401 N 13,87;
Вычислено,%: С 63,77; Н 6,36; N 13,94
Пример 27. (4-Сульфамоилфенокси)этилЗимидазол,
Пентахлорид Фосфора (2,08 г)добавляют осторожно в хлорсульфоксилоту (2,91 г) и полученный в результате раствор охлаждают до 0° С. Далее в раствор добавляют 1-(2- Феноксиэтил)имидазол(1,88 г)порциями с тем, чтобы дать возможность выделиться большому количеству газа после каждого добавления. Смесь нагревают в паровой бане в течение 10 мин, охлаждают и сливают в смесь колотого льда и избьтточjToj-o количества концентрированного раствора аммиака. Полученное в результате липкое твердое вещество отделяют Фильтрацией, промывают водой, высушивают под вакуумом и подвергают хромотографии на силикагеле. В ре.зультате э/ширования смесью хлороформа и метанола (4:1) получают смолу которую кристаллизуют после растира-. ния с несколькими миллилитрами этанола и получают (4-cyлъфaмoилфeнoкcи)этил имидaзoл (0,5 г), т.пл. 147,5-148,5С.
найдено, % : с 49,57; Н 4,93) N 15,36.
Пример 28. (4-Аг.шнофенокси)этил имидазол.
Железный порошок (6,0 г) добавляют порциями в теплый раствор 1-Г2-(4-нитрофенокси)этил имидазола (3,7 г) в 5 и. растворе соляной кислоты (60 мл). Спустя 20. мин раствор охлаждают, подщелачивают при помощи разбавленного раствора гидрата окиси натрия, смесь перемешивают с хлороформом и фильтруют V Слой хлореформа фильтрата отделяют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, в результате чего образуется твердое вещество, которое кристаллизуется: из смеси этидацетат/бензин и дает при этом (4-аминофенокси)этил} имидазол (2,25 г), т.пл. 91-92 С. Найдено, % : С 64,35J Н 6,401 N20,61; С,, H,., Вычислено,%: С 65,01; Н 6,45; N 20,68, Пример 29. 1-р-{4- Метокс карбониламинофенокси)этил}имидазол. Метилхлорформиат (0,5 г) добавляют в перемешиваемый раствор 1-Г2-(4-аминофенокси)этил имидазола (1,6 г) в хлороформе (60 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем выпарива ют. Остаток растворяют в воде и по щелачивают добавлением бикарбоната натрия. Полученный в результате оса док отделяют Фильтрацией, промывают водой и кристаллизуют из смеси мет нол/вода, в результате чего образуе ся 1-С2-(4-метоксикабониламинофенок си)этил имидазол (1,13 г), т.пл. 152-153С. Найдено, % : С 59,77, Н 5,81; N 15,92; с зО - -- - н с 59,76; Вычислено,%: N 16,08. Пример 30. 1-Г2-(4-Уреидо нокси)этил имидазол. 1-С2-(4-Лминофенокси)этил имидазол (о,6 г) растворяют в 1 н. растворе соляной кислоты (8,0 мл), а затем добавляют раствор цианата кал (0,3 г) в 1 мл воды. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 15 мин и полученное в результате твердое вещество отделяют фильтрацией, промывают водой и крис таллизуют из воды, в результате чего образуется l-t2-(4-ypeидoфeнoкcи)этил имидaзoл (0,6 г), т. пл. 199-;200с. С 58,20; н 5,70; Найдено, % N 23,06; Н Z С Н 5,73; Вычислено,%; N 22,75. 31. Хлордигидрат 1П -р и м е р - 2-(4-аминометилФенокси)этил имида Раствор (4-цианофенокси)эти имидазола (8,6 г)в сухом тетрагидр фуране (70 мл) добавляют по ,каплям перемешиваемую Суспензию гидрида ал миния лития (3,8 г) в сухом тетраг рофуране (150 мл) при температуре дефлегмирования. Смесь перемешиваю в течение 3 ч при температуре лефл мирования, а затем в течение 18 ч комнатной температуре. Затем осторожно добавляют воду (4 мл) и 16 м 1,25 н. раствора гидрата окиси нат Смесь фильтруют и фильтрат выпарив ют с образованием масла, которое подвергают хромртографии на силикагеле. Элюирование колонны смесью хлороформ/метанол (20:1) дает чистый продукт (5,7 г) в виде масла. Порцию Масла растворяют в хлороформе и обрабатывают избыточным количеством газообразного хлористого водорода. Твердое вещество отделяют фильтрацией и кристаллизуют из этанола, в результате чего образуется хлордигидрат ( 4-аминометилфенокси)этил имидазола, т.пл. 216-217°С. Найдено, % : С 49,43| Н 5,94; N 14,бо; Вычислено, %: С 49,66; Н 5,91, N 14,48. Пример 32. 1- 2-л4-Лцетиламинометилфенокси)этил имидазол. 1-f2-(4-Лминометилфенокси)этилJ- имидазол (1,1 г) нагревают на паровой бане в течение 2 ч в смесьуксусной кислоты (10 мл) и уксусного ангидрида (1 мл). Раствор затем выпаривают и остаток раствбряют в небольшом объеме воды. Полученный раствор подщелачивают при помощи бикарбоната натрия, твердое вещество отделяют фильтрацией, промывают водой и кристаллизуют из воды, в результате чего образуется (4-ацетиламинометилфенокси)этил имидазол (0,70 г), т.пл.115-116°С. Пример 33. (4-уреидометилфенокси)этил имидазол. 1- 2-(4- минометилфенокси) этил имидазол (1,1 г) растворяют в 1 н. растворе соляной кислоты (7 мл), и раствор цианата калия (0,5 г) в 1 мл воды .добавляют в полученный раствор. Раствор выдерживают при комнатной температуое в течение 30 мин, а затем нагревают на короткий промежуток времени до ЮсРс и охлаждают. Полученное твердое вещество отделяют Фильтрацией и кристаллизуют дважды из воды, в результате чего получают 1- 4- ( 2-уреидометилфенокси) этил имидагс зол (0,33 г), т.пл. 198-199с. Найдено, % : С 58,24; Н 6,13/ N 21,96 q H,,g N2.0 2 Вычислено, %: С 59,98; Н 6,20, N 21,53. Пример 34. (4-Ацетилкарбамоилфенокси)этил имидаэол. N,М-Карбонилдиимидазол(4,9 г) растворяют в сухом N,М-диметилформамиде (10 мл) и добавляют уксусную кислоту (1,8 г) Растворперемешивают в течение 5 мин, а затем добавляют 1-f2-(4-карбамоилфенокси)этил имлдазол (4,6 г). Раствор нагревают до температуры дефлегмирования, которую поддерживают в течение 3 ч, а затем. выпаривают. Остаток обрабатывают водным раствором бикарбоната натрия и смесь экстрагируют несколько раз этилацетатом. Соединенные экстракты этилацетата промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпари вают, в результате чего образуется масло, которое подвергают хромотогр фии на силикагеле. Элюирование хлор фотэмом дает некоторые примеси. Даль нейшее Элюирование смесью хлороформ/метанол (50:1) дает твердое вещество, которое кристалли.зуется из 2-бутанона, в результате чего получают (4-ацетилкарбамоилфенокси)этил}имидазол (0,9 г), т.пл. 164-1б5°С. Найдено,. % : С 61,28; Н 5,54; N 15,51; -( 5° Вычислено, %: С 61,53; Н 5,53, N 15,38. Пример 35. (4-Бензрил карбамоилфенокси)этилТимидазол. Обработка бензойной кислоты N,Nкарбонклдиимидозолом и (4-карбамоилфонокси)этил имидазолом в сухом N , М-диметилфордМамиде согласно п меру 34 дает (4-бензоилкарбам илфенокси)этил имидазол, т.пл. 152154с (из смеси метанол/этилацетат) Найдено, % : С 67,66; Н 5,16, М 12,59; Вычислено,%: С 68,05;Н 5,11; N 12,53. Пример 36. N-Метилсульфонил-4- 2 ( 4-имидазолил) этoкcиJбeнзc карбоксимидовая кислота. Смесь 1- ( 4 карбоксифенокси) - этил имидазола (3,3 г), полученного из присоединенного хлоргидрата в ре зультате растворения в воде, приготовления щелочного раствора при помощи разбавленного гидрата окиси натрия с последующим выпадением оса ка в результате добавления уксусной кислоты, и N,N-карбонилдиимидазола (3,0 г)нагревают в паровой бане в течение 2 ч и затем добавляют метан сульфонамид (3,2 г). Смесь нагреваю до , которые поддерживают в течение 2,5 ч, а затем несколько ох лаждают. Реакционная смесь выделя ется в осадок при охлаждении, отдел ется фильтрацией и промывается водо в результате чего образуется М-мети сульфонил-4-1 2- ( 4-имидазолил) этокси бензолкарбоксимидовая кислота, т.пл 198-199°С. Найдено, % : С 50,37; Н 4,84; N 13,67; С зН-15 з045 Вычислено,%: С 50,47/ Н 4,89; N 13,59. Пример 37.М-Бензоилсульфон -4- С2- (1-имидазолил) этокси.бензолкар боксимидовая кислота. В результате обработки 1-L2(4карбоксифенокси) этил имидазола М.Мт карбонилдиимидазолом,а затем бензолсульфонамидом аналигично примеру 36 образуется М-бензолсульфонил-4- 12-(1-имидазолил)этокси бензолкарбоксимидовая .кислота, т.пл. 250252 С (из смеси N,Ы-диметилфоомамид/ ) . Найдено, % ; С 58,17; Н 4,60; N 11,08. Вычислено,%: С 58,21; Н 4,81; N 11,31. Пример 38. 1-ГЗ-(4-Карбоксифенокси)пропил имидазол. А.Гидрид натрия(О,6 г, 50%-ная суспензия в минеральном масле осторожно добавляют в перемешиваемый и охлаждаемый раствор имидазола (0,79 г)в сухом N,М-диметилформамиде (50 мл). После активного взаимодействия на начальной стадии смесь нагревают до , которые поддерживаютсяв течение 10 мин, а затем перемешивают при комнатной температуре еще в течение часа. Затем в течение 2 мин добавляют этил 4-( 3-хлорпропокси)- бензоат(2,8 г)и полученную в результате смесь нагревают на паровой бане в течение 6 ч, а затем охлаждают. С целью разложения непрореагировавшего гидрида натрия добавляют воду (1 мл) и раствор выпаривают, а остаток подвергают хромотографии на силикагеле. Элюирование хлороформом дает минеральное масло и небольшие количества примесей. Элюирование смесью хлороформ/метанол (20:1) дает чистый 1- з-(4-этоксикарбонилфенокси)пропил имидазол в виде масла после выпаривания растворителя. В.Сложный эфир (0,75 г)добавляют в раствор гидрата окиси калия (2,0 г) в воде (20 мл) и смесь нагре- вают в паровой бане в течение 18 ч, а затем охлаждают. В результате под-, кисления уксусной кислотой образуется твердое вещество, которое отделяют фильтрацией и кристаллизуют из воды, при этом получают 1- 3-С4 карбоксифенокси) пропил имидазол (0,31 г), т.пл. 218с. Найдено, % : С 63,11; Н 5,77; N 11,18; С« HM NzO Вычислено,%: С 63,41,-Н 5,69, N 11,38. П р и .м е р 39. (2-Карбамоилметилфенокси)этил имидазо. Смесь 1- 2-(2-карбетоксиметилфенокси) этил имидазола (3,5 г) концентрированного водного раствора амглиака (30 мл) и этанола (10 мл) нагревают до 120с на 18 ч в сосуде под давлением. Смесь охлаждают и выпаривают, а остаток в виде масла подвергают хромотографии на силикагеле. Элюирование смесью хлороформ/метанол (4:1)дает твердое вещество, которое к тисталлизуется ИЗ смеси изопропанол/этилацетат и дает в результате
I- 2-(2-карбамоилметилфенокси)этил имидазол (0,7 г), т. пл. Иб-ИВ С. Найдено, % : С 63,42, Н 6,10, N 16,82,.
С Н рНзОа
Вычислено,%: С 63,6б; Н 6,16; N 17,13.
Пример 40. Н-1;|,иано-4- 2-(1г имидаэолил)этоксиЗбензолкарбоксимидовая кислота.
В результате обработки (4карбоксифеиокси)этил имидазола N,Nкарбонилдиимидаэолом, а затем цианамидом в соответствии с примером 36 образуется Ы-циано-4- 2-(1-имидазолил)этоксиЗбензолкарбоксимидовая кислота, т.пл. 199-200°С с разложением (из воды;.
Найдено, % : С 60,59; Н 4,64; N 22,20; .Oi
Вычислено,%: С 60,93; Н 4,72; N 21,87.
Пример 41. (4 Карбоксифенокси) эrилJимидазол {1 г) добайляют в дистиллированную воду (900 мл) и значение рН доводят до 5. при помощи соляной кислоты. В смесь добавляют хлорид натрия (1В г) и объем раствора доводят до 2 л. Окончтельный раствор стерилизуют при помощи фильтрации через противобактериалный фильтр при стерильных условиях заливают в стеклянные ампулы объемом 10 мл.
Пример 42. Хлоргидрат-1- 2 -(4-карбоксифенокси)этил имидазола.
Раствор имидазола (17 г) в N,Nдиметилформамиде (100 мл) добавляют шламы гидрида натрия (21 г, 57%-ная дисперсия в масле) в N,Н-диметилформмиде (200 мл). Смесь нагревают в паровой бане в течение 15 мин, охлаждают разбавляют N,N-диметилформамидом (1,0 л) и затем в смесь добавляют раствор 4-(2-хлорэтокси) бензольной кислоты (50,1 г) в N ,Ь -диметилформамиде (200 мл). Смесь нагреваютдо 9 5-с KOTOpbie поддерх ивают в течение 2,5 ч а затем охлаждают и в смесь добавляют .промыихленный этанол (100 мл) с тем, чтобы разложить избыток гидрида натрия. Далее в смесь добавляют 6 Н. раствор соляной кислоты (100 мл) и раствор концентрируют до объема 0,5 л при помощи выпаривания при пониженном давлении. В полученный шлам добавляют ацетон (750 мл), а образующийся осадок отделяют фильтрацией. Твердое вещество суспендируют в смесь промышленного этанола
0 (760 мл) и воды(50 мл) и нагревают до температуры дефлегмирования. Раствор, пока горячий, фильтруют и выпарив .вают до сухости при пониженном давлении. Остаток кристаллизую.т из ;
5 6 Н. раствора соляной кислоты, в результате чего образуется неочищенный продукт (20,8 г). Перекристаллизация 10 г из смеси промышленного этанола и воды дает (4-карбоксифенокси) этил имидазол хлоргидрат (6,9 г, 21%)
0 в виде бетлх кристаллов, т.пл. 23924lc, продукт идентифицируется с продуктом из примера 16.
Пример 43. (4-Метоксикарбонилфенокси)этил имидазол.
5
Осуществляется общая процедура из примера 42, но используется метил 4-(2-хлорэтокси)бензоат вместо 4-(2-хлорэтокси)бензойной .кислоты. Перекристаллизация продукта из смеси аде-.Oтона и гексана дает (4-метоксикарбон,илфенокси) этил имидазол (20,9 г 54%) в виде белых кристаллов, т.пл. 99-100°C,,-V (КВг)1729, 1715, 1604 .
5
Пример 44. (4-Карбоксифенокси)этил 1 имидазола.
Раствор (4-метоксикарбонилфенокси)этилЗимидазола (12,3 г) в 6 и. растворе соляной кислоты (50 мл) дефлегмируется в течение 1,5 ч. Реак0ционная смесь охлаждается и кристаллический осадок выделяется при помощи фильтрации, промывается ацетоном и сушится, в результате чего образуется (4-карбоксифенокси)этил имида-
5 зол хлоргидрат (9,0 г, 67%) в виде белых кристаллов, т.пл. 238-241 С.
Таблица 1
2,2x10
-S
1,0.х10
.-6
1,0x10
-9
4,0x10
4
7 2,500
-710 74,500
4,6x10
3,4x10
-io
3,8x10
-4
10710-
-51,0x10
6,6x10
Продолжение табл. 1
2,200 2,900 260,000
-4
10
20,000 18,000
(О
я
S
ч о
(Я
in
««
ас о
I
гм
U)
«Ы и Формула изобретения Способ получения замещенных производных N-(феноксиалкил)имидазола o6iiieиформулы 1. TQ-ICH,VO-O где R - NO, CN, SO, NH2., Cf-C алканоил, , , g , CONHR , CHj CONHR OCHaCONHR, CON{R)2L , CK2CON(R)2 ; OCH2CON(R )2 , NHR, , тетразолил, CHji-тетразолил или ОСН,2 -тет- j разолил, C -Сх-алкил, С Сд-алкокси или галоген; Н или C f-С -алкил, Н, С.| -С алкил, С -С -алка- -ноил, С -С4-алкилсульфонил, СМ, бензоил или бензосульфокил, в которых бензольное кольцо может быть замещено одной или несколькими группами CT-CJJ.-алкилами, С -С -алкокс5.Г, или С F , или галогеном;ил с вз ме гд с бо пр ки с Rf - С -С -алкил или два R вмесг те с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиролидино, пиперидино или морфолино/ Н, С -Cj-алканоил, С -С -алкоксикарбонил, карбамоил.. или С -алкилкарбамоилJ 2 или 3, их солей, отличающий-. тем, что имидазол подвергают имодействию с гидридом щелочного алла и соединением общей формуHal-№).-«-О , п,R и fr имеют выщеуказанные значения, Hal -хлор, бром, или иод, ыделением целевого продукта в сво.ном виде или в виде соли. Источники информации, нятые во внимание при экспертизе 1. Бюлер Н. Пирсон А. Органичессинтезы, 4.1. М., Мир, 1973, 504
