Изобретение относится к способу получения новых производных имидазо общей формулы I о-т-водород; () алкильная группа; (С -С -алкоксигруп па или галоген; -(Qlrjjn где п является цел числом от 1 до или групп формулы -ен. Z - , CONHR, CON(R)i, CN или тетразолил; водород или ( алкильна группа; R - водород, (С/1-С4)алкильная группа или (Сл-С)алканоильная группа; R -- ()алкильнаягруппа или к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям. Новые соединения формулы I применяются для ингибирования действия энзима синтетазы тромбоксана в организме животных, включая организм человека, без существенного ингибирования действия энзимов синтетазы простациклина или цикло-оксигеназы. Известен способ получения эфиров карбоновых кислот взаимодействием спиртов с хлорангидридами с предварительной обработкой гидридом щелочного металла, например натрия l. Цель изобретения - синтез новых соединений, обладающих ценными физиологическими свойствами. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения соединений общей формулы 1, фенол общей формулы П -Л, К- Сн .ьгде R имеет значения указанные выше подвергают взаимодействию с гидридом щелочного металла и затем вводят в акцию с галогенидом формулы Hal-y-z где у и Z имеют значения, определенные выше и Hal означает хлор, бром или йод, преимущественно в качестве гидрида щелочного металла используют гидрид натрия с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Фармацевтически приемлемые кислот ные составные соли соединений формул I являются солями с кислотами, содер жащими фармацевтически приемлемые анионы, например, гидрохлорид, гидре бромид, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фосфат, ацетат, малеат, фумарат, лактат, тартрат, цитрат глуконат, сукционат и п -толуолсульфонат, Исследования показали, что в боль шинстве тканей основным продуктом метаболизма арахидоновой кислоты является один из двух нестабильных веществ, тромбоксан ЛfJ(.) простациклин (PG1f). В большинстве случаев простагландины PGEQ, , и PGDQ являются срав нительно вторичными побочными продук тами в этом биосинтезе. Открытие тромбоксана А ( и простациклина существенно увеличило наше понимание сосудистой гомеостазы; простациклин, является мощным васодилатором и инги битором агрегации тромбоцитов и наиболее активным сидогенным веществом. Энзим синтетазы простациклина локализован в эндотелиальном слое сосуда и питается эндопероксидами, выделяемыми кровяными тромбицитами, приходя щими в контакт со стенкой сосуда. Производимый таким образом простацик лин важен для предохранения от отложения тромбоцитов на стенках сосуда. Тромбоксан AQ синтезируется энзи мом синтетазы тромбоксана, который локализован, например в кровяных тро боцитах. Тромбоксан АО является мощ90p 4ным васоконстриктором и проагрегирующим веществом. Его действия противоположны действиям простациклина. Если, по какой-либо причине, образование простациклина сосудами ухудшается, то эндопероксиды, производимые тромбоцитами, приходящими в контакт со стенками сосуда,, превращаются в тромбоксан и практически не превращаются в простациклин. Сдвиг баланса простациклин - тромбоксан в сторону последнего вещества может привести к агрегации тромбоцитов, спазмам сосудов и увеличить восприимчивость к атеротромбозу. Экспериментально известно, что атеросклеротическая генерация простациклина подавляется и образование тромбоксана An усиливается. Таким образом, тромбоксан An является агентом, вызывающим различные заболевания, такие, как ангина, инфаркт миокарда, остановку сердца и паралич. Изучения на кроликах показали, что ECG изменения, типичные для этих условий, были получены, когда свежеприготовленный тромбоксан An был введен непосредственно в сердце животного. Этот метод позволяет представить уникальную модель сердца, пораженного коронарным заболеванием, и позволяет показать, что введение соединения, обладающего противодействием по отношению к тромбоксану А«, предохраняет кроликов от последствий введения тромбоксана Ajj. Другой областью, где разбаланс PPIn/TxAQ рассматривается как причинный фактор, является мигрень. Мигрень головы связана с изменениями в интраи экстрацеребральном потоке крови, в частности, предголовное уменьшение церебрального потока крови, после чего следует распространение того явления по обоим полушариям в течение фазы головной боли. Перед развитием головной боли уровень 5 гидрокситриптамина в крови уменьшается и это предполагает осуществление in vivo агрегации и выделение амина из запасных кровяных тромбоцитов. Известно, что кровяные тромбоциты больных мигренью более склонны к агрегированию, чем тромбоциты нормальных индивидуумов. Кроме того, предполагается, что не только аномальная функция кровяных пластинок является основным фактором в патогенезе мигрени, но .она является и первопричиной ее. Таким образом, лекарство, которое селективно модифицирует функцию кровяных тромбоцитов в направ лении ингибирования образования тром боксана AQ может значительно улучи1ить терапию мигрени. Аномальное поведение кровяных тром боцитов описано также для больных ди абетом. Больные диабетом особенно чувствительны к микрососудистым ОСЛОЖ нениям, атеросклерозу и тромбозу и гипер-активность кровяных тромбоцито является причиной такой ангиопатии. Выделение тромбоцитов при диабете уменьшало количество TxBQ и малондиальдегида. Также было показано экспериментально, что в крысах с диабетом выделение в сосудах просгациклин ухудшалось и синтез АхАг из кровяных тромбоцитов увеличивался. Таким обраоом, нарушение баланса между простациклином и TxA.-j, приводит к микрососудистым осложнемирм при ди абетах. Ингибитор синтетазы мог бы найти клиническое применение в предотвращении этих сосудистых осложнений. Аспирин и большинство нестериодал ных антивоспалительных лекарств ингибируют энзим цикло-оксигеназы. Это эффект заключается в прекращении образования эндопероксидов PGGn/H, уменьшении уровней как простациклина так и тромбоксана Aij. Аспирин и аспи риноподобные лекарства применяются клинически для предотвращения парали ча и сердечной атаки. Хотя с этими лекарствами были получены некоторые обнадеживающие результаты, соединения, которые специально ингибируют образование тромбоксана Л|2, не ухудшая биосинтеза простациклина, имели бы большую значимость в этих клинических условиях. Влияние соединений формулы I на энзим синтетазы тромбоксана и энзимы синтетазы простациклина и цикло-окси геназы измеряли следующим образом in vitro. 1 . Цикло-оксигеназа. Микросомы семенной полости барабана инкубировали с арахидоновой кислотой (100 мМ : 1 мин 22°С) для того, чтобы получить РСН о и аликвоты реакционной смеси вводили в поток Krebs-бикарбоната при 37°С, который вводили в спирально разрезаннуй аорту кролика. Способность соединения ингибировать энзим измеряли сравне9нием увеличения изометрического натяжения, производимого PCH В отсутствие испытуемого соединения, и такого напряжения после предварительной инкубации энзима с испытуемым соединением в течение 5 мин. 2.Простациклин () синтетаза. Микросомы аорты поросенка инкубировали (30 с : 22°С) с РСНо, произвокак в первом случае и аликвоДИМОГОты испытывали как описано зыше. Выделение GH(j оценивали косвенно по измерению уменьшения PGM i) - наведенного натяжения (PGHг сам по себе не контактирует с аортой . Это уменьшение можно полностью ликвидировать за счет, предварительной инкубации энзима с селективным ингибитором РС8л синтетазы , 15 гидроперокси-арахидоновой кислотой. Затем испытуемое соединение предварительно инбкубируют с энзимом в течение 5 мин и измеряют его способность к предотвращению уменьшения I натяжения. 3.Тромбоксан А(2(ТхА2) синтетаза. Микросомы индометацина предваритзльно обработанных тромбоцитов человека инкубировали (2 мин : ) с PGll (полученного как в первом случае и аликвоты реакционной смеси вводили в две спирали аорты кролика, которые разделяли разделительным кольцом (2 мин)i Последнее необходимо для того, чтобы позволить селективно разложиться более нестабильному тромбоксану Aj, тем самым получая возможность отдельно измерять увеличенное изометрическое натяжение за счет образуемого ТхАо и остающегося PGH. Испытуемое соединение предварительно инкубировали с энзимой в теченеие 5 мин и его способность ингибировать энзим синтетазы тромбоксана измеряли как уменьшение изометрического натяжения за счет компонента TxAj. Предлагаемые соединения испытанные таким путем как показано, проявляют способность селективно ингибировать энзим синтетазы тромбоксана.. В таблице представлена молярная концентрация, вызывающая ингибирование энзимов. Результаты, представленные в таблице, показывают, что все испытанные соединения вызывали 50|-е ингибирование энзима синтетазы тромбоксана при молярной концентрации 1,0 х 10 или менее и некоторые вызывали ингибирование при концентрациях или менее. Из соединений, испытанных на ингибирование энзима циклооксигеназы, никакие не вызывали ингибирования при молярной концентрации 10° и менее, лоичем их способность ингибировать этот энзим была по крайней мере в 2100 раз меньшей, чем их способность ингибировать энзим синтетазы трсмбоксана. Из соединений, испытанных на ингибирование простациклина, никакие не вызывали ингибирования при молярной концентрации в 2000 раз больше, чем концентрация, при которой они (соединения) вызвали ингибирова ние энзима синтетазь, тромбоксана, то есть все они былм по крайней мере в 2000 раз более с.:льнодействующие в качестве ингибиторов синтетазы тромбо ксана, по сравнению с ингибированием синтетазы простациклина. Ожидается, что все предлагаемые соединенная, испытанные таким путем, будут давать результаты в пределах результатов уже испытанных соединений . В дополнение к вышесказанному описаны испытания для измерения ингибирования агрегации тромбоцитов крови человека и это может служить подтвер иодением анти-тромболитической эффективности при клиническом применении. Оба клинически эффективных агента аспирин и сульфинпиразон показывают ингибиторную активность in vitro про тив различных агрегирующих агентов в этом испытании. Ряд испытаний in vivo на животных также описан для оценки потенциальных антитромболитических лекарств. Внутривенная инъекция арахидоновой кислоты вызывает смерть кроликов за счет группировки тромбоцитов и эмболии в легких. Оба клинически эффективных агента аспирин и сульфинпиразон защищают кролика от летального действия инъекции. Также было показано, что сульфинпиразон предотвращает агрегацию тромбоцитов в экстракорпореальном узле абдоминальной аор ты крыс. Соединения могут быть введены орально в виде таблеток или капсул содержащих одну дозу соединения вместе с такими эксципиентами, как маи совый крахмал, карбонат кальция, дикальций фосфат, альгиновая кислота. 9 7 лактоза, стеарат магния, I iimogel (торговая марка) или тальк. Таблетки обычно получают гранулированием ингредиентов вместе и расфасовыванием в жесткие желатиновые капсулы соответствующего размера в зависимости от содержания ингредиентов. Соединения могут быть также введены парентерально, например внутримышечно, внутривенно или подкожно. Для парентерального введения их лучше всего использовать в виде стерильного . водного раствора, который может содержать др. растворимые вещества, такие как тонический и буферный растворы. Соединения могут быть добавлены к дистиллированной воде и рН доводят до 3--6 с помощью кислоты, такой как лимонная , лактоновая или соляная кислоты. Подходящие растворимые вещестаа, такие как декстроза или соляной раствор, могут быть внесены для придания раствору изотоничности. Получающийся раствор может быть затем стерилизован и расфасован в стерильные стеклянные ампулы подходящего размера с учетом необходимого объема раствора. Предлагаемые соединения могут быть также введены вливанием парентеральной формы, как это описано выше, в вену. Для орального введения больным людям уровень ежедневной дозы предлагаемого соединения от 0,1 до 20 мг/кг в день для типичного среднего пациента (70 кг). Для парентерального введения уровень ежедневной дозы соединения формулы I от 0,01 до 0,5 мг/кг в день для типичного среднего пациента. Таким образом, таблетки или капсулы могут содержать от 5 до 150 мг активного соединения для орального введения до 3 раз в день. Доза препаратов для пар.ентерального введения может содержать от 0,5 до 35 мг активного соединения. Типичный пузырек объемом 10 мл может содержать 5 мг активного соединения в 6-10 мл растворе. Следует конечно учитывать, что в каждом случае фактическая доза будет определяться как наиболее подходящая к конкретному больному и будет сильно варьироваться с возрастом, весом и особенностями пациента. Вышеуказанные дозы являются примерами для среднего пациента и з индиаидуальных случаях применяются более высокие или более низкие дозы. 99 Получение предлагаемых соединений иллюстрируется следующими примерами. Пример 1.Л. 1-(2-гидрокси--5 метил)дензилимидазол., Раствор 2-диметиламиноэтил-4-метил фенола (,95 г) и имидазола (2,04 г) в ксилоле (30 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 м и затем охлаждают при стоянии. Твердое вещество отфильтровывают и кристаллизуют из этилацетата с получением 1 -(2-гидрокси-5-метил)бензилимидазола (Л,36 г) т. пл. 1б6-1б7°С. С 70,19; Н 6,50; Найдено, %. N ,k. С-,. ;: с 70,19; Н 6,(3; Вычислено, N Т4,83. В. 2-( 1 -имидазолилметил) -4-метил-феноксиуксусная кислота этиловый сложный эфир. (2-Гидрокси-5 метил)бензилимидазол (5, г) растворяют в сухом N,N диметилформамиде (50 мл) и добавляют гидрид натрия (1,50 г дисперсия в минеральном масле). Смес перемешивают при комнатной температу ре в течение 1 ч и затем в течение 10. мин добавляют этилбромацетат (5,04 г). Смесь перемешивают при ком натной температуре в течение 2 ч и затем отстаивают в течение ночи перед тем, как влить в воду. Полученную смесь экстрагируют хлороформом (2 ра за по 150 мл) и объединенные экстрак ты хлороформа промывают хорошо водой и сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют и смесь растирают в порошок с бензином (т. кип. 60 80°С) с получением твердого вещества (5,3 г) , которое дважды кристаллизуют из смеси этилацетат-бензин т. (т. кип. бО-ВО С) с получением 2-(1- имидазолилметил) -(-метил-феноксиуксусная кислота этиловый сложный эфир т. пл. 86-88°С. Найдено, %; С б5,3б; Н 6,63; N 10,15. с 5 1г Ч-2|Вычислено, %: С б5,б7; Н б,б1; N 10,21 . Пример 2. 2-(1-имидазолилме тил) - -метил-феноксиуксусная кислота гидрохлористый полугидрат. Смесь 2- (1-имидазолилметил)- -метил-феноксиуксусная кислота этиловый сложный эфир (1,0 г) и 10 мл 2,5 и. 410 раствора гидроокиси натрия перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Раствор подкисляют разбавленной соляной кислотой и зыпаривэют. статок экстрагируют кипящим этанолом (2 раза по 50 мл) и экстракты выпаривают с получением твердого вещества, которое кристаллизуют из смеси зтанол эфир с получением 2-(1-имидазолилметил)-ч-метил-феноксиуксусная кислота гидрохлорид полугидрата (0,50 гу, т. пл. 198-201 С. Найдено, %: С 53,б9; Н 5,2б; N 9,5. , НС1 1/2 Н9р Вычисленб, %: С 53,62; н 5,53; N 9,60. Пример 3. 1-амидазолилметил} -4-метил-фенокси масляная кислота этиловый сложный эфир гидрохлорид. Это соединение было получено, как это описано в примере 1В, используя -бромбутират вместо бромацетата и каталитическое количество йодида калия. Гидрохлористая соль имеет т. пл. 101-103°С (из этилацетзта). Найдено, %: С 59,87; Н 6, N 8,17. Н2.М,ОзНС1 Вычислено, -S: С 60,35; Н 6,79; N 8,27. Пример 4. (1-имидазолилметил) -4-метил-фенокси бутирамид. Смесь А-(2)-1-имидазолилметил-(,.,„ , „„„„„ w...,.,.,,.,., v,. -метил-фенокси)масляная кислота этиловогосложного эфира (1,0 г) и 0,880 раствора аммиака перемешивают в течение 6 ч и оставляют стоять далее в течение 36 ч. Твердое вещество отфильтровывают и кристаллизуют из воды с получением ;4-хлор-2-(1-имидазолилметил) -(-метил-фенокси бутирамида (0,30 г) С Т. пл. 1Й-1 16С. Найдено, %: С 65,31 ; Н 7,23; N 15,13. , Вычислено, %: С б5,91; Н 7,01; N 15,37. Пример 5. (l-имидазолилметил) -4-метил-феноксиметил бензойная кислота. Обработка (2-гидрокси-5-метил)бен зилммидазола этил (А-броиметил) бензоатом, как в примере 1 В, приводит к получению (l-имидaзoлилмeтиiг)-4-фeкoкcиЗбeнзoйнaя кислота зтилового сложного эфира. Раствор сложного эфира («,17 г) в этаноле (0 ш) 119 оОрабатывают раствором гидроокиси натрия (2,0 г) в воде (80 мл). Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч и затем отстаивают при комнатной температуре в течение 18 ч Раствор выпаривают приблизительно до половины объема и подкисляют уксусной кислотой. Осадок отфильтровывают промывают водой и кристаллизуют из этанола с получением (1-имидазолилметил)-4-метил-феноксиметил бен зойной кислоты (2,33 г) с т. пл. 220 221°С. Найдено, %: С 70, Н 5,57; N 8,59. J Вычислено, %: С 70,78; Н 5,ЬЗ; N 8,69. . Пример 6. 4-(1-имидазолилме тил)феноксиуксусный этиловый сложный эфир фумарат.. Гидрид натрия (.3,17 г 50%-ной сус пензии в минеральном масле добавляют порциями к перемешиваемой смеси 1-(Ц-гидроксибензил) имидазола (11,50 г) в сухом Н,М-диметилформами де (100 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин и затем .нагревают до 100°С в течение 30 мин. Затем смесь охлаждают и по каплям добавляют этилбромацетат (11,ОА г) при перемешивании. Полученную смесь нагревают на паровой бане в течение 9 ч и затем вливают в воду. Смесь экстрагируют хлороформом и объединяю экстракты хлороформа хорошо промываю водой и сушат над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя приводит к получению масла, которое хроматографируют на силикагеле. Элюация хлороформом приводит сначала к примеси и минеральному маслу, за которым следу ет чистый продукт, фракции, содержащие продукт, были объединены и выпараны с получением масла (13,90 г). Часть растворяют в эфире и раствор обрабатывают избытком эфирного раствора фумаровой кислоты. Твердое вещество отфильтровывают и кристаллизуют из этилацетата с получением { -(1-имидазоллилметил)феноксиуксусная кислота этиловый сложный эфир фумарат с т. пл. 99-101 С. Найдено, %: С 57,16; Н 5,29; N 7,to. , Вычислено, %: С 57, Н 5,36; N l.kh. Пример 7. -(1-икидазолилметил)феноксиуксусная кислота гидрохлорид. Раствор -(1-имидазолилметил)феноксиуксусной кислоты этилового сложного эфира (6,0 г) в концентрированной соляной кислоте (10 мл) нагревают при 100°С в течение 8 ч и затем выпаривают с получением масла, которое затвердевает при растирании с этилацетатом. Твердое вещество дважды кристаллизуют из водного ацетонитрила с получением 4-(1-имидазолилметил) феноксиуксусная кислота гидрохлорид (if,8 г) , т. пл. 100-107С. с S3, Найдено, Н 5,31; N 9,-83. НС1 Вычислено, %: С 50,28; Н 5,23; N 9,77. Пример 8. 4- 1-имидазолилметил)феноксиацетамид. Рчствор А-(1-имидазолилметил)феноксйуксусная кислота этилового сложного эфира (2,0 г) в этаноле (10 мл) и концентрированный водный аммиак (SG 0,880) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и затем выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси метанола и 2-бутанола с получением - (1 -имидазолилметил)феноксиацетамида (1,31 г) с т. пл. Ml,-Mk. Найдено, %: С 62,2; Н 5,76; N 17,40 . Вычислено, : С 62,32; Н 5,67; N 18,17. Пример 9- N-метил- -(1-имидазолилметил)феноксиацетамид. Раствор А-(1-имидазолилметил)феноксиуксусная кислота этилового сложного эфира (1,02 г) в этанольном метиламине оставляют стоять в течение 2 ч. Раствор выпаривают, остаток кристаллизуют из Смеси этилацетат бензин с получением N-метил-А-(1-имидазолилметил)Феноксиацетамида (0,61 г ; с т. пл. 12it-125C. Найдено, %: С 63, Н 6,21 ; N 17,25. С1з1%«зО.,. С 63,66; Н 6,16; Вычислено, 4 N 17,13. 10. (тетразол-5Пример-илметркси)бензил имидазол. Гидрид натрия (1,92 г 50|-ной дисперсии в минеральном масле) добавляют порциями к перемешиёаемому раствору 1 - С -гидроксибензил) имидазола (7,08 г) 139063 в сухом Ы,М-диметилформамиде (100 мл) при О С и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь затем охлаждают до ОС и в течение 2 мин добавляют хлор- , ацетонитрил (2,9б г) при перемешивании. Смесь оставляют стоять в течение ночи и затем выпаривают. Остаток растворяют в хлороформе и смесь отфильтровывают. Фильтрат выпаривают и оста-ю ляют
ток хроматографируют на силикагеле, Элюация хлороформом приводит сначала к минеральному маслу и примеси, после чего получают чистый продукт, Далее чистый продукт получают после мены элюанта на смесь хлороформ-метанол (9:1)- Фракции, содержащие про дукты, выпаривают с получением 4-(1 -имидазолилметил)феноксиацетонитрила 5,2 г) в виде масла, Нитрил (2,13 г), азид натрия (3,25 г) и хлористый аммоний (2,б7 нагревают на паровой бане в течение А ч в Ы,К-диметилфтормамиде, Затем раствор выпаривают досуха и к остат добавляют несколько миллиметров воды Твердое вещество отбирают фильтрацие и кристаллизуют из этанола с получе нием 1 - t- (тетразол-5 илметокси) бен зил имидазола (0,88 г) с т, пл, 189 191°С, с 56, Н 4,73; Найдено, Z. N 33,, Вычислено, : С 5б, Н 4,72; N 32,80, П -р и м е р 11, А, 1-(4-гидрокси -3 метокси)бензилимидазол, Смесь имидазола (20,4 г) и 4-гидрокси-4-метоксибензилового спирта (46,25 г) нагревают при 1бО°С в тече ние 2 ч, Полученную смесь охлаждают и продукт кристаллизуют дважды из смеси этанол бензил с получением I-(4-гидрокси-3 метокси)бензилимидазола (48,7 г) с т, пл, 159-1бОС. С 64,73; Н 5,98Найдено, N 13,70, C,,H,, С 64,69; Н 5,90;Вычислено, N 13,67. В, 4-(1-имидазолилметил)-2-метоксифеноксиуксусная кислота этиловый сложный эфир. Гидрид натрия (3,3 г дисПерсии в минеральном масле) добавляют порциями к перемешиваемому раство ру 1 - (4-гидрокси-3-метокси)бензил-:
смесь выпаривают. Остаток хроматографируют на силикчгеле, Элюация хлороформом приводит, к получению минерального масла и некоторой примеси, ЭлюаА14имидазола (1,3 г) в сухом диметилформамиде (150 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем охлаждают до 0°С. В течение 5 мин добавляют этил бромаи етат (11,б9 г) при перемешивании. Смесь перемешивают в течение k ч при комнатной температуре. Для разложения избытка гидрида натрия добавнесколько миллилитров воды и смесью хлороформ этанол (20:1) приводит к получению твердого вещества, которое кристаллизуют vi3 смеси этилацетат бензин с получением 4-(1I-имидазолилметил)2-метоксифеноксиуксусная кислота этиловый сложного эфира (9,02 г) с т, пл, 91°С, Найдено, %: С 61,94; Н 6,2б; N 9,69, . Вычислено, : С 62,05; Н 6,25; N 9,65, Пример 12, 4-(1-имидазолилметил) -2-метоксифеноксиацетамид, Обработка 4- (1-имидазолилметил)-2-метоксифеноксиуксусной кислоты этилового сложного эфира аммиаком, как это описано в примере 8, приводит к получению 4-(1-имидазолилметил)-2-метоксифеноксиацетамйда с т, пл, 124-125°С (из смеси хлороформ бензин). С 59,39; Н 5,83; Найдено, К 16.07, С 59,75; И 5,78; Вычислено, N 16,08, Пример 13, 2-(1-имидазолилметил)феноксиуксусная кислота этиловый сложный эфир. Обработка 2-.(1-имидазолилметил) фенола гидридом натрия в сухом N,Nдиметилформамиде, после чего следует добавление бромацетата, как описано в примере 11 В, приводит к получению 2-(1-имидазолилметил)феноксиуксусной кислоты этилового сложного эфира в виде масла, которое используют без дальнейшей обработки. Пример 14, 2-(1-имидазолилметил)феноксиуксусная кислота, 2-(1-имидазолилметил)феноксиуксусная кислота этиловый сложный эфир (1 г) нагревают на паровой бане в течение 30 мин в растворе гидроокиси 15 калия Го,5 г) в воде (10 мл)и раство оставляют стоять при комнатной темпе ратуре в течение 18 ч. Затем раствор выпаривают до малого объема и подки ляют до рН 5 уксусной кислоты. Твер дое вещество отбирают фильтрацией и кристаллизуют из воды с получением 2-(1-имидазолилметил)феноксиуксусио кислоты (0,26 г) с т. пл. 218-21 1°С С 61,83; Н 5,2k; Найдено, %: 12,34. llN.iOj С 62,05; Н Вычислено, N 12,06. Пример 15. А. 1-(5-хлор-2-гидрокси)бензилимидазол. Раствор 4-хлор-2-диметиламиномет фенола (30,0 г) и имидазола (11,75 в ксилоле (200 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Раствор выпаривают и остаток растир ют в порошок с небольшим количество этилацетата для индуцирования крист лизации. Продукт кристаллизуют из смеси этилацетат бензин с получение 1 - (5-хлор-2-гидрокси)бензиламидазол (Г5,91 г) с т. пл. Й2-14+°С. С 57,33; Н i,36; Найдено, N 13,45. HgClNo 0 С 57,56; Н Вычислено, N 13,43. В. 4-Хлор-2-(1-имидазолилметил) феноксиуксусная кислота этиловый сложный эфир. Обработка 1-(5 хл6р-2-гидрокси) бензилимидазола гидридом натрия в сухом М,Ы-диметилформамиде, после ч го обработка этилбромацетатом, как описано в примере 11 В, приводит к получению -хлор-2-(1-имидазолилметил)феноксиуксусная кислота этилово го сложного эфира с т. пл. 108-110° (из смеси этилацетат бензин). Найдено, %: С 56,80; Н А,83; 9,16. ,5C1N2 0«. С,Н, С 57.06; Н Вычислено, N 9,51. Пример 16. -хлор-2-(1-ими дазолилметил феноксиуксусная кислот Гидролиз -хлор-2-(1-имидазолилметил)феноксиуксусная кислота этило вого сложного эфира, как описано в примере 1А, приводит к получению -хлор-2-(1-имидазолилметил)феноксиуксусной кислоты с т. пл. 222-22 °С (из воды). Н 4,10; Найдено, С 53,95; 10,52. .. Вычислено, С , Н it,16; N 10,50. Пример 17. -хлор-2-(1-имидазолилметил)феноксиацетамид. Обработка А-хлор-2-(1-иммдазолилметил)феноксиуксусная кислота этилового сложного эфира аммиаком, как описано в примере 8, приводит к получению 4-хлор-2-(1-имидазолилметил)феноксиацетамида с т. пл. 1б2-1б С (из смеси изопропанол-бензин). Ктайдено, 2: С 53,91; Н А,51; N 15,79. . q H riClNjOfj. Пример 18. (1-имидазолилметил)фенокси масляная кислота этиловый сложный эфир. Обработка 1 - (2-гидрокеибензил)имидазола гидридом натрия, после чего следуют обработка этил- -бромбутиратом, как это описано в примере 3, приводит к получению {-I 2-(1-имидазолилметил)феноксиЗмасляная кислота этилового сложного эфира в виде масла. Часть продукта растворяют в небольшом количестве этанола и раствор обрабатывают избытком насыщенного раствора щавелевой кислоты в диэтиловом эфире. Твердое вещество отфильтровывают и кристаллизуют из смеси этилацетат-бензин с получением А-Г2-(1-имидазолилметил)феноксиЗмасляная кислота этилового сложного эфира оксалата с т, пл. 7б-8.. С 56,76; Н 5,88; Найдено, ; 7,43. Ц(,(0, Вычислено; %: С 57,13; Н 5,86; N 7,41. Пример 19. (1-имидазолилметил)фенокси масляная кислота. Гидролиз (1 -ймидазолилметил) фенокси масляная кислота этилового сложного эфира, как описано в примере Н, приводит к получению 2-(1-ймидазолилметил)феноксиЗмасляной кислоты с т. пл. 150-152С (из воды . Найдено, %: С 64,27; Н 6,29; N 10,71 . C.H.N.O, Вычислено, Z: С 6,39; Н 6,19; N 10,76. Пример 20. (1-имидазолилметил)феноксиметил бензонитрил, Обработка 2-(1-ймидазолилметил) фенола гидридом, натрия и 4-бромметил 17Э бензонитрилом в сухом N.N-диметилформамиде, как описано в примере 1 В приводит к получению (1-имидазо лилметил)феноксиметил бензонитрила с т, пл. 11б-118°С (из смеси этилаце тат-бензин). Найдено, % С 7, Н 5,16; N 14,65. . Вычислено, %: С ,68; Н 5,22; N U,52. Пример 21. (1-имидазолилметил)феноксиметил бензамида (1-имидазолилметил)феноксиме тил1бензонитрил (1,0 г) растворяют в этаноле (10 мл) и перекись водорода (5 мл),.добавляют к раствору после чего добавляют 6 н. раствор гидроокиси натрия (5 мл). Смесь нагревают при в течение 1 ч А5 ми и затем упаривают до малого объема. Твердое вещество отфильтровывают и кристаллизуют из смеси этанол-бензим с получением 4-f2-(1-имидазолилметил фенокси 1этиленбензамида (0,60 г) с т. пл. 209-21ГС. Найдено, I: С б9,97; Н 5,70; N 13,28. qgH.NjO Вычислено-, %: С 70, Н 5,57; N 13,67. Пример 22. (2-имидазол -1-илметил)феноксиметил фенил-тетразолОбработка (1-имидазолилметил феноксиметил бензонитрила азидом нат рия и хлористым аммонием, как это описано в примере 10, приводит к получению 5- (2-имидазол-1-илметил)ф ноксиметил фенилтетразола с т. пл. 232-23 С (из смеси метанол-этилацетат) . Найдено, %: С , Н 4, N 25,69. qg Вычислено, %: С 65,Об; Н ,82; N 25,30. П р им е р 23. А, 1-(2-гидрокси бензил)имидазол гидробромид. Раствор 1-(З-метоксибензил)имидазола (18,1 г) в соляной кислоте (150 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и затем вы Иаривают с получением густого масла. Растирание с диэтиловым эфиром приво дит к получению твердого вещества, которое кристаллизуют из изопропанол С получением 1-(3 гидроксибензил)ими дазол гидробромида (19-25 г) с т. пл. 12б-128-С. С ,4б; Н i4,27; Найдено, N 11,17. С,о Н,о Вычислено, I: С 7,07; Н 4,35; N 10,98. В. 3(1-имидазолилметил)феноксиуксусная кислота этилового сложного эфира ОУМарат. Гидрид натрия 3,2 г дисперсии в минеральном масле) добавляют порциями к перемешиваемому раствору Т-(2-гидроксибензил)имидазол гидробромида (9,0 г) в сухом ,N-димeтилформамиде при . После завершения добавления смесь быстро нагревают до 100°С и охлаждают до комнатной температуры. Этилбромацетат (5,50 г) добавляют в течение 2 мин при перемешивании и полученную смесь нагревают при/ в течение 1,5 ч и затем выпаривают. Остаток распределяют между водой и хлороформом. Водный слой отделяюг. Слой хлороформа высушивают под сульфатом натрия и выпаривают с получением масла, которое хроматографируют на силикагеле. Элюация хлороформом приводит сначала к получению минерального масла и некоторой примеси, после чего следует чистый продукт. Выпаривание фракций, содержащих продукт, приводит к получению масла (5,80т). Порцию масла растворяют в небольшом количестве этанола и добавляют избыток раствора фумаровой кислоты в диэтиловом эфире. Твердое вещество отфильтровывает и кристаллизуют из этилацетата с получением 3(1 имидазолилметил) феноксиуксусная кислота этилового сложного эфира фумарата с т. пл. 85-86°С. Найдено,%Г С 57,50; Н 5,35; N 7,39. С4Н404 Вычислено, %: С 57,t; Н 5,36; N 7,4. Пример 2 3 (1 имидaзoлилмeтил)фeнoкcиyкcycнaя кислота гидрохлорид . Гидролиз 3 (1-имидазолил)феноксиуксусная кислота этилового сложного эфира свободного основания с концентрированной соляной кислотой, как описано в примере 7, приводит к получению 3-(1-имидазолилметил)фенокси уксусная кислота гидрохлорида ст. пл. 179 l8l°C (из водного ацетонитрилаУ, Найдено, I: С 53,23; Н t,8+; N 10,65. ,лН«Оз НС1 ВыТ)ислено, I: С 53, Н А,88; N 10,3. Пример 25 -(1-имидазолилметил)феноксиуксусная кислота гидрохлорид (1 г) добавляют к дистиллированной воде (900 мл) и рН доводят до 5 соляной- кислотой. Добавляют хлорид натрия (18 г и объем раствора доводя до 5 л. Конечный раствор стерилизуют фильтрацией через бактерицидный фильтр при асептических условиях и расфасовывают в 10 мл стеклянные пузырьки в соответствии с испытанием на стерильность. 2 8,2 X + 2,4 X 5 it,7 X 71,0 X 10 ,6 X 10® . формула изобретения Способ полумения производн зилимидазола общей формулы I 1 11 -З ч л и 90
/
-Сн,-/ +20 где R означает водород , (С -С) алкил, )алкоксигруппа или галоген, у означает (СН2}п , где п является целым числом от 1 до 4 или группу формулы -ене Z означает , CONHR , (R)2 CN или тетразолил, R означает водород или () алкил „аm г R означает водород, алкил или () алканоил; R4. означает (.С -С 1алкил, или их солеи, отличающийся тем, что фенол общей формулы П где R имеет значения указанные выше, подвергают взаимодействию с гидридом щелочного металла и затем вводят в реакцию с галогенидом формулы Hal-y-z где у и Z имеют значения, определенные выше и Hal означает хлор, бром, или йод, преимущественно в качестве гидрида щелочного металла используют гидрид натрия с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе К., Пирсон А. Органические синтезы. М., Мир, 1973, . 2, ойа С. /Оу.
