3 где R имеет значения, приведейньае BEimie, при температуре от -80 до +30 С в среде инертного нёгидроксильного растворителя в присутствии кислотного катализатора, и выделяют целевой продукт в виде сульфида, сульфоксида или сульфона, в виде свободно кислоты, или ее сложного эфира, или ее соли. Процесс предпоч тительно проводят при температуре от -бО до р°С. В качестве растворителя можно использовать такие, как хлороформ, дихлорметан, тетрагидрофуран, диоксан и подобные. Подходящим кислотным катализатором является кислота Льюиса,например трехфтористый бор или его эквивалент, например эфират трехфтористо го бора, например формулы 0(2 Соединения формулы 1, в которой X - группа & О или 5 Од, можно полу чать из соответствующего соединения у которого X - атом серы, путем оки сления в мягких условиях. Процесс можно проводить при темп ратуре окружающей среды или при пониженной температуре, например от -20 до , предпочтительно от -1 до +5°С, например при температуре около 0°С. Окисление лучше всего проводить с применением органической надкисло ты в качестве окислителя. Подходящи кислоты включают м-хлорнадбензойную кислоту и соответствующие реагенты.Пр менение 1 экв. окислителя приводит к получению соединения формулы I, где X - группа формулы 50, в то время как применение 2 экв. привод к получению соединения формулы I, где X - группа формулы SO Обычно окисление проводят в сред инертного растворителя, такого как дихлорметан или подобного. Свободную кислоту формулы I или ее соль можно с трудом получать из гидрогенизируемых эфиров, например бензилового и метоксибензилового эфиров, гидрированием с применением водорода:, подаваемого под средним или низким давлением, в присутствии в качестве катализатора переходного металла, например 10%-ного палладия на угле, причем весовое соотношение катализатора к тиоэфиру составляет примерно 1:3. Подходящими растворителями являются тетрагидрофуран и этанол. Если ВВОДЯТ основание, то первоначально полученную кислоту превращают в соль. Соль соединения Т, где X - атом серы, можно получать из эфира в уел виях мягкого гидролиза в щелочной среде, например при гидролизе в вод ном растворе при значении рН 7-9, создаваемом медленным добавлением основания. Подходящие основания вкл 3 чают гидроокись лития, гидроокись натрия или их химические эквиваленты. Подходящий эфир для гидролиза включает метиловый, метоксиметиловый или бензиловый эфир, из них наиболее предпочтительным является метоксиметиловый эфир. Кислоту формулы I можно получать осторожным подкислением соответствующей соли,- например натриевой. Соль можно также получать солевым обменом, например раствор литиевой соли в воде можно пропускать через слой ионообменной смолы в натриевой форме (например, через слой амберлита 120, т.е. натриевой соли сополимера сульфонированного полистирола с дивинилбензолом) в 10-кратном избытке до завершения элюирования, полученную натриевую соль можно получать лиофильной сушкой или подобными способ ами. Пример 1. Бензиловый эфир 3-(2-бензилтиоэтилиден)-7-оксо-4-окса-1-азабицикло 3,2,0 гептан-2-карбоновой кислоты. Бензилклавуланат (500 мг) растворяют в дихлорметане (50 мг) и охлаждают до -30°С. Добавляют этерат треххлористого бора ( 7 капель-) при после чего по каплямпри добавляют бензилмеркаптан (220 мг) в дихлорметане (5 мл). Раствор перемешивают при температуре от -30 до в течение 1,5 ч, промывают 3%-ным раствором бикарбоната натрия (3 х 25 мл) и экстракт высушивают над сульфатом магния. После упаривания растворителя и хроматографирования получают соединение (150 мг, 25%) в виде бесцветного масла. ИК-спектр (СНСЕ ): 1800, 1745, 1690 см-. Спектр ЯМР (СОСЕ ): 3,00 (lH,d , 3 17 ГЦ, 6,-СН); 3,52 (lH,cJd , а 17 ГЦ, 3 2,5 ГЦ, 6 об -СЕ) ; 3,20 (2Н, 6 ,3 а ГЦ, СНгб Ъг) г 3,77 (2Н,5 , S t , t3 8гц, CH-CHg) ; 5,18 (1Н, шир.З-CHj; 5,30 (2Н,5, CO2CHj.Ph) ; 5,72 (lH,d,U 2,5 i-ц., 6-СН) ,7,40 и 7,50 (ЮН, два синглета, и CO2CH2Ph) . Молекулярный вес (масс-спектрометрия) 395. Пример 2. Вензиловый эфир 3-(2-бензилсульфинилэтилиден)-7-оксо-4-окса-1-азабицикло З ,2,оЗгептан2-карбоновой кислоты. Вензиловый эфир 3-(2-бензилтиоэтилиден) -7-оксо-4-окса-1-азабицикло з,2,0 гептан-2-карбоновой кислоты (39,5 мг) растворяют в дихлорметане (5 мл) и обрабатывают м-хлорбензойной кислотой (19 мг) при 0°С. Раствор перемешивают при в течение 30 мин и промывают 3%-ным раствором бикарбоната натрия ( мл).
Растворитель упаривают и осуществлййз хроматографирование через гель с получением продукта в виде смеси Т - и 5 -сульфоксидов (30 мг, 73%).
ИК-спектр (СНСЕд):1800,1850, 1700 смЧ
Спектр ЯМР () : ЗДО (1Н,с1 , D 17 ГЦ, 6p)-CH); 3,50 (2Н, шир, дупл, О 8 ГЦ, --СН-СН); 3,62 (1Н,
dd, и 17 ГЦ, О 2,5 гц, 6ci -СН) ;
О
3,87 и (2Н, два синглета,5СН2РЬ, R - и б - сульфоксиды) , 4,86 (1Н, шир триплет а 8 ГЦ, СН-СН -); 5,26 (1Н, шир. 3-ОН); 5,33 (2Н5 синглет СОгОДзР) ; 5,83 (1Н, дуплет tJ 2,5 гц 5-СН) ; 7,488 (ЮН, синглет, COoCH Ph О
и CHnPh) ) .
1 +7,2(,94, МеОН) . Пример 3,. Метиловый эфир 3- (1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-илтио)-этилиденТ-7-oкco-4-oкca-laзaбициклo .3,2,0 |гептан-2-карбоновой кислоты.
К метилклавуланату (213 мг) в дихлорметане (10 мл) при -20°С добавляют этерат трехфтористого бора (5 капель), а затем 1-метил-1,2,3,4л:етразол-5-тиол(120 мг). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч и в этот период времени температуру постепенно доводят до -10°С. Раствор промывают водным раствором бикарбоната натрия (3%, 3 х- 10 мл). Органическую фазу высушивают, растворитель удаляют упариванием. Хроматографирование неочищенного материала приводи к получению указанного в заголовке продукта (выход - около 40%).
ИК-спектр (СНСе,): 1800, 1850, 1690 см.
Спектр ЯМР (СИСВз):3,04 (1Н) дуплет, 3 17 ГЦ, 6 /Ь - СН) ; 3,50 (1Н дуплеты, ГЦ, 3 2,4 гц, 6 cj СН); 3,73 (ЗН, синглет, COgCHj); . 3,88 (ЗН, синглет, М-,ОНз) ; 3,97 (2Н, дуплет, J 8 ГЦ, гСН-СН2) ; 4,92 (1Н, шир. триплет, rrCH-CHj) ; 5,00 (1Н, шир.синглет, 3-СН); 5,726 (1Н, дуплет, и 2,5 ГЦ, 5-СН).
) + 13° (с 1,34, МеОН) .
Пример 4. Метиловый эфир 3-(2-бензилтиоэтилиден)-7-оксо-4-окса-1-азабицикло 3,2,0 гептан-2-карбоновой кислоты.
Метилклавуланат (1 г) растворяют в сухом дихлорметане (50 мл) и охлаждают до . Добавляют по каплям зтерат трехфтористого бора (15 капелъ), а затем бензилмеркаптан (Й20 мг) в дихлорметане (10 мл). Ct-«ecb перемешивают при температуре от -30 до -10°С в течение 2 ч и про1«ьзвают 3%-ным раствором бикарбоната натрия (3.« 50 мл), высушивают над сульфатом магния, растворитель упаривают до получения желтого масла
Хроматографирование приводит к получению указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (219 мг, 20%) .
ИК-спектр (СНСе,,) S 1800, 1750, 1690 смЧ
Спектр ЯМР (СВСРз) 2,93 (1Н,ДУПлет, 3 i 17 ГЦ, 6 /5 -СН) ; 3,15 (2Н, дуплет, П i 8 ГЦ, СН-СН2) - 3,45 (1Н, дуплеты, 3 17 гц, Э - 2,5 гц, 6с6 -СН) ; 3,67 (2Н, синглет, 5 СНгРИ ); 3,74 (ЗН, синглет, COgOfg,) ; 4,67 (1Н,
0 шир.триплет,3 - В гц, гСН-СН ; 5,05 (1Н, шир.дуплет, 3-СН); 5,67 (1Н, дуплет, а 2,5 ГЦ, 5-СН); 7,298 . (5Н, синглет,S CHgPh).
1й - +26° (,69, МеОН).
5
Пример 5. Метиловый эфир 3- (2-бензилсульфинилэтилиден)-7-оксо-4-окса-1-азабицикло f3 ,2,0 гептан-2-карбоновой кислоты и метиловый эфир 3-(2-бензилсульфонилэтилиден)-7-оксо0-4-окса-1-азабицикло 3 р 2,Oj гептан-2-карбоновой кислоты.
Метиловый эфир 3-(2-бензилтиоэтилиден) -7-оксо-4 -окса-1-азабицикло 3,2,0 гептан-2-карбоновой кислоты (95 мг)
5 растворяют в сухом дихлорметане (5 мл) и обрабатывают м-хлорнадбензойной кислотой (78 мг) при 0°С. Раствор перемешивают при в течение 30 мин и промывают 3%-ным раст0вором бикарбоната натрия (3 х 5 мл). Органическую фазу высушивают над сульфатом, магния, и растворитель упаривают с получением после хроматографирования в виде первого продукта
5 элюированйя метиловый эфир 3-(2-бензилсульфонилэтилиден) -7-оксо-4-окса-1-азабицикло з , 2, 0 гептан-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла (28 мг 27%).
ИК-спектр (CHCBj): 1805, 1755,
О 1695 cMk
Спектр ЯМР (CDCEg): 3,02 (1Н, дуплет, Cf 17 ГЦ, 6/5 - СН) ; 3,50 (1Н, дуплеты, D 17 гц, 3 - 2,5 гц, боб -СН) ; 3,65 (2Н, дуплет, 3 8 гц,
5 -СН-СН) ; 3,75 (ЗН, синглет, С02СН«);
4.13(2Н, синглет, )-, 4,74 (1Н, шир.триплет, tJ 8 ГЦ, -СН-СНв);
5.14(1Н, шир.синглет, 3-СТ); 5,75 (1Н, дуплет, J - 2,5 гц, 5-СН);
0 7,37 5 (5Н, синглет, CHjEh)/
1035, +8,2(,15, МеОН) .
Второй продукт, элюнровайньгй из колонкиf собирают в виде бесцветного масла.
5
ИК-спектр (CHCEj,) : 1800, 1755, 1690 CMi.
Спектр ЯМР (СРСе): 3,00 (1Н, дуплет, :Г 17 ГЦ, 6 -СН) ; 3,41 (2Н, дуплет, tJ 8 гц, СН-СН) ; 3,49 (1Н, дуплеты, t$ 17 гцрЗ sr2,5 ГЦ, 60. - СН) ; 3,75 (ЗН, сннглет, COgCHj); 3,90 (2Нр синглеТр ); 4,78 (1Н, шир.триплет, ГЦ, ); 5,18 (1Н, шир. синглет, 3-СН); 5,73 (1Нг дуп5лет, tf 2,5 ГЦ, 5-СН) ; 7,328 (5Н, синглет, ); t( О (,78, МерН) . При р б, 3-(2-Бензил йоэтилиден)-7-оксо-4-окса-1-аза6ициклр L3,2,о}гептан-2-карбоксилат натрия. Метиловый эфир 3-{2-бензилтиоэтил иден) -7-оксо-4-окса-1 азабицикло 3,2,0 гептан-2-карбоновой кислоты (95,7 мг) подвергают гидролизу с; применением 1н.раствора fil аОН при значении рН 9,5 (рН постоянный) до завершения гидролиза. Хроматографи.рование (система Н-бутанол - этаноЛ - вода 4:1:1) приводит к получению натриевой соли в виде аморфного твердого вещества после растирания с эфиром (32 мг, 31%). ИК-спектр (КВР): 1785, 1685 смЧ Спектр ЯМР (Т12 О) : 3,05 (1Н, дуп лет, и 17 ГЦ,6/ -СИ) 3,15 (2Н дуплет, П 8 ГЦ, -СН-СН); 3,60 (1Н, дуплеты, tl 17 гц, D 2,5 г бос. -СН) ; 3,80 (2Н, синглет, ,) 4,78 (протон СН-СНд, которому час тично мешает пик от DgO)/ 4,93 (1Н, шир.синглет, 3-СН); 5,70 (1Н, дуплет, t) 2,5 ГЦ, 5-СН); S (5Н, синглет, ,) . +19,80(,47, МеОН). Пример 7. Метиловый эфир 3- (2-фенилтиоэтилиден) -7-оксо-4-окс -1-азабицикло 3,2,0}-2-карб6новой ки лоты . .Метилклавуланат (1 г) растворяют в сухом дихлорметане (50 мл) и охла дают до . Добавляют этерат тре фтористого бора (15 капель, 0,18 мл при , а затем раствор тиофенол (550 мг) в дихлорметане (10 мл). Смесь перемешивают при температуре от -30 до -10°С в течение 2 ч промывают 3%-ным раствором бикарбоната натрия (3 50 МП) . Органическую фазу высушивают над сульфаШм магния, растворитель упаривают до получения масла, после хроматографирования которого получают соедине ние в виде бесцветного масла (298 м 20%) , ИК-спектр (СНСЕф) 1800, 1755, 1695 см-1 Спектр ЯМР (CDCCj); 2,76 (1Н, и 17 ГЦ, 6(5-01); 3,38 (дуплеты 3 - 17 ГЦ, S 2,5 ГЦ, 6 сС -СН) ; 3,56 (2Н, дуплет, 3 - 8 гц, - СН-СЮ 3,64 (ЗН, синглет, ); 4,70 (1Н,щир. триплет, Э 8 гц, sClH-CHjj 4,97 (1Н , шир.синглет, 3-СН); 5,60 (1Н, дуплет, 3 2,5 ГЦ, ); 7,32 S (5Н, шир.синглет, SjPVj) .- 1 +20(,16, МеОН). Пример 8. Бензиловый эфир 3-(5-метокситиадиазолил-2-тиоэтилид ен) -7-оксо-4-окса-1-азабицикло .3,2, гептан-2-карбоноврй кислоты. Бёнзилклавуланат (2,89 г) растворяют в сухом дихлорметане (100 мл и обрабатывают этератом трехфтористого бора (50 капель, 0,6 мл) при . По каплям в течение 30 мин добавляют раствор 5-метокситиадиазолил-2-тиола (1,48 г) в дихлорметане (10 мл) при -30®С. Реакционную смесь перемешивают при температуре от -30 до в течение 2 ч и обрабатывают таким образом, как это показано в предшествующем примере. Приведенный в заголовке продукт собирают в виде бесцветного масла (625 мг, 15%). ИК-спектр (): 1800, 1750, 1695 смЧ Спектр ЯМР (CDCB): 2,92 (1Н, дуплет, 3 17 ГЦ, ,/5-СД) ; 3,40 (1Н, дуплеты, tf 17 ГЦ, 3 2,5 гц, бо4СН) ; (2Н,, дуплет, 3 8 гц, -СН-СЩ; 4,03 (ЗН,синглет, ОСН); 5,02 (2Н, шир.сингйет, СН-СН и 3-СН); 5,17 (2Н, синглет, .Ph); 5,69 (1Н, дуплет, D 2,5 гц, 5-СН); 7,35 S (5Н, синглет,СО CHgPh). +5(, МеОН). Пример 9. Метиловый эфир 3-(2-этоксикарбонилметилтиозтилиден)-7-оксо-4-окса-1-азабицикло з,2,0} - Гептан-2-карбрновой кислоты. Это соединение получают из/ метилклавуланата по способу, аналогичному способу, описанному в примере 7, но при замене тиофенола на эквивалентное кр ичество 1-меркаптоацетата. Пример 10. 3-(2-этоксикарбонилметилтиозтилиден)-7-оксо-4-окса-1-азабицикло 3,2, Oj гептан -2-карбоксилат натрия. Указанйоё в заголовке соединение получают из соответствующего метилового эфира гидролизом с применением 1 н, раствора едкого натра при рН 9-9,5 (рН постоянный) до израсходования 1 экв. части основания. После хройатографирования получают натриевую соль в виде аморфного твердого ветцёства;после растирания с эфиром. Пример 11. Бензиловый эфир 3-(2-этилтиозтилиден)-7-оксо-4-окса-1-азабицикло 3,2,0j гептан-2-карбоновой кислоты. БензилкЛавуланат (3,18 г) растворяют в дихлорметане (100 мл) и охлаждают до -30®С. Добавляют раствор этилмеркаптана (1,0 мл) в дихлорме-. тане (5 мл), а затем этерат трехфтористого бора (20 сапель) . Раствор перемешивают при температуре от -20 до в течение 2,5 ч, промьшают разбавленным раствором бикарбоната натрия (трижды), экстракт высушивают над сульфатом магния. После упаривания растворителя и хроматографирования получают соединение (804 мг) в виде бесцветнргр масла. ИК-спектр (CHCta) : 1800, 1750, 1695 смЧ Спектр ЯМР (ЙЗСб): 1,22 (ЗН, триплет, tJ 6 ГЦ, -CHjCHj) ; 2,40 (2Н, квадриплет, tJ 6 гц, - ) ,962,95 (IH, дуплет, tf 17 гц, 3,42 (IH, дуплет, Т) « 17 гц,Э -2,5 бсб СН) ; 3,17 (2Н, дуплет, 3 8 г .) ; 4,60 (1Н, триплет, У 8 ГЦ, СН-СН); 5,00-(1Н, шир. синглёт, 3-СН); 5,18 (2Н, синглет, COjCg.jPh); 5,73 (1Н, дуплет, -2,5 5-СН); 7,36 (5Н, синглет, CO CHjPh) о§ +13,1°(,88, МеОН) . Молекулярный вес (масс-спектроме .рия) C,YH,gN04S : 333,103710 (найдено), 333,103469 (вычислено). Пример 12. Бензиловый эфир 3-(2-этилсульфинилэтилиден)-7-оксо-4-окса-1-азабицикло 3,2,03 гептан-2 -карбоновой кислоты. Бензиловый эфир 3-(2-этилтноэтил иден)-7-оксо-4-окса-1-азабицикло J3,2,OJ гептан-2-карбоновой кислоты (704 мг) растворяют в дихлорметане (40 мл) и обрабатываютм-хлорбензой ной кислотой (370 мг). Раствор пере мешивают при О-С в течение 1ч, про мывают разбавленнЕом раствором бикар боната (дважды). Экстракт высушиваю над сульфатом магния и упаривают. Хроматографирование над силикагелем приводит к получению указанного в заголовке продукта в виде смеси К- и S -сульфоксидов (295 мг) . ИК-спектр (CHCgg): 1805, 1750, 1695 смЧ. Спектр ЯМР (СОССэ): 1,18 (ЗН, триплет, D б ГЦ, ); 2,46 (2Н, квадриплет, гц, -СНг-СН 2,90 (1Й, дуплет, У 17 гц, б -Ш) ; 3,40 (1Н, дуплет, П г 17 гц, У 2,5 ГЦ, бсб - СН) ; 3,34 (2Н, дугшет, tf 7 ГЦ, СНг) 0 (CjH) 4,53 (1Н, триплет, D 7 гц, ;СН-С 5,03 (ЗН, шир.синглет, 3-QH и C02CH2Ph); 5,72 (1Н, дуплет, а-2,5 5-СН); 7,30 (5Н, синглет, ) Молекулярный вес (масс-спектройетрия) 349. Пример 13. Аллиловый эфир 3-L2- ( 1Ь -оксиэтилтио) -этилиден -7-6ксо-4-окса-1-азабиЦикло 3,2,0jren тан-2-карбоновой кислоты. Аллилклавуланат (500 мг) раство ряют в дихлорметане (20 мл) и обрабатывают 2-меркаптоэтанолЬм (0,25 м и диэтилэтератом трехфтористого бор (25 капель). Раствор перемешивают при температуре от -20 до в течение 1,5 ч. Реакцию прекращают добавлением разбавленного раствора едкого натра,.и органический экстракт промывают водой и высушивают сульфатом магния. Упаривание раство рителя и Хроматографирование на колонке приводит к вьщелению указанного.в заголовке соединения (22 мг) в виде бесцветного масла. ИК-спёктр (СНСВ): 3450-3550, 1805, 1750, 1695 смЧ Спектр ЯМР (С3)сез) : 2,62 (2Н, триплет, D 6 ГЦ, 5 - CHjCHj); 3,00 (1Н, дуплет, а 17 гц, 6/& - СН) ; 3,17 С2Н, дуплет, и В гц, СН-СН 5) ; 3,44 (1Н, дуплеты, t) 17 гц,а 2,5гц, 6Ы. -СН) ; 3,64 (2Н, триплет,D б гц, ) ; 4,62 (2Н, дуплет,:i 6 гц, ); 4,68 (1Н, триплет, 3 с; 8 гц, CH-Cf ; 5,02 (1Н, шир.синглет, 3-СН); 5,30 (2Н, мультиплет, -CHjj) ; 5,63 (1Н, дуплет, 5 2,5 гц, 5-СН); 5,7-6,1 (1Н, мультиилет, CHjCH-CH . Пример 14. Бензиловый эфир (этоксикарбонилметилтио)-этилиденЛ-7-оксо-4-окса-1-азабицикло 3,2, 0 гептан-2-карбоновой кислоты. Бензилклавуланат (1,9 г) и этил-2-меркаптоацетат (1,5 г) растворяют в дихлорметане и перемешивают при -20°С. Добавляют диэтилэтерат трехфтористого бора (0,2 мл), раствор перемешивают при температуре от -20 до -10°С в течение 2,0 ч. Реакцию прекращают добавлением 3%-ного раствора бикарбоната натрия. Органический экстракт промйвают раствором бикарбоната, раствором хлористого натрия, а затем высушивают над сульфатом магния. Продукт (95 мг) вьщеляют в виде бесцветного масла после хроматографирования над силикагелем (элюирование производят смесью этилацетата с циклогексаном). ЙК-спектр (СНСе): 1800,1735-1750, 1695 смЧ Спектр ЯМР (.CDce,s) : 1,28 (ЗН, триплет, Р 7 ГЦ, СН2С); 3,12.(2Н, синглет, SCH-COjEf) ; 3,10 (1Н,дуплет, tJ ir 17 ГЦ, 6ft - СЯ) ; 3,36 (2Н, дуплет, 3 8 ГЦ, -СН-СН); 3,55 (1Н, дуплет, tf 17 ГЦ,3 ГЦ, ); 4,23 (2Н, квадриплет, гц, CHjCHj); 4,83 (1Н, триплет, tJ 8 гц, s H-CHj); 5,18 (1Н, синглет, З-СН); 5,28 (2Н, синглет, ); 5,76 (1Н, дуплет, У 2 гц, 5-СН); 7,42 (5Н, синглет, СО2СЙ2РЬ). Пример 15. Метоксиметиловый эфир 3-(2-этилтиоэтилиден)-7гоксо-4-окса-1-азабицикло з, 2,о1 гептан-2-карбоновой Кислоты. Метоксиметйлклавуланат (1,0 г) растворяют в дихлорметане (25 мл) и охлаждают до . Добавляют этилмеркаптан (0,5 мл), а затем этерат трехфтористого бора (0,2 мл). Раствор перемешивают при температуре от -20 до -10 С в течение 2,0 часов, промывают разбавленным раствором бикарбоната натрия (дважды) и рассолом (дважды), экстракт высушивают над сульфатом магния. После упаривания- растворителя и хроматографирования получают уйазанйбё в загблозвке соединение (101 мг) в виде бесцветного масла. Спектр ЯМР (СОСе.,) : 1,37 (ЗН, триплет, У я. 7 гц,6 -CHg-CHj) ; 2,60 (2Н, -квадриплет, гц, S - в-СПз); 3,13 (1Н, дуплет, 3 17 ГЦ, 6/Ь - СН ) ; 3,41 (2Н, дуплет, У - 3 ГЦ, iCH-CHgS); 3,65 (1Н, дуплеты, Э - 17 ГЦ,, и 2,5 ГЦ, .бей - СН) ; 3,64 (ЗН, синглет, -OCH) 4,94 (1Н, триплет, У 8 гц, гСН-С1 5,27 (1Н, широкий синглёт, З-СН); 5,85 (1Н, дуплет,О 2,5 гц, 5-СН); 5,48 (2Н, :квадриплет, U 4 гц, ) . Метоксиметилклавуланат можно полу чать при взаимодействии клавуланата натрия с хлорметилметиловым эфиром в среде диметилформамида, П р и м е р 16. Метиловый эфир 3-(2-этилтиоэтилиден)-7-оксо-4-окса-1-азабицикло 3,2 ,0j гептан-2-карбоновой кислоты. Метилклавуланат (3,0 г) растворяю в дихлорметане, добавляют этилмеркап тан, затем добавляют этерат трехфтористого бора (1,0 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре, органический экстракт промывают рассолом. Пс.ле упаривания и хроматографировануя получают соедине ние (78 мг) в виде прозрачного масЛдаис (CHCBj): 1800, 1750, 1690см Спектр ЯМР .(CDCe): 1,27 (ЗН, триплет, tJ 7 ГЦ, S-CHg-CHg) ,- 2,74 (2Н, квадриплет, 3 7 гц, 5-CHg- :Ш 3,07 (1Н, дуплет, а 17 гц, 6/J-C|f) 3,30 (2Н, дуплет, U 7 гц, СН -СДг 3,70 (1Н, дуплеты,и 17 гц,13 2,5 г бей - СН) ; 3,86 (ЗН, синглёт, СОз-СНз) 4,84 (1Н, триплет,5 7 гц, -СН-СН) 5,17 (1Н, синглёт, З-СН); S,77 (1Н, дуплет, и 2,5 ГЦ, 5-СН); Пример 17. 3-(2-Этилтидэтил иден) -7-оксо-4-окса- 1-азабицикло 3,2 гептан-2-карбоксилат натрия. Метиловый эфир (70 мг) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) и воде (30 мл). Гидролиз простого тиоэфира с применением 1 н.раствора едкого натра при постоянном значении рН (9,0) приводит к получению натриевой соли с хорошим выходом (50 мг) 1лакс (КВП) : 1785, 1690,1600 см Спектр ЯМР CDjO): 1,05 (ЗН, триплет, J 7 ГЦ, бСНз-СНд) ; 2,37 (2Н, квадриплет, и 7 гц, 2,90 (1Н, дуплет, и 17 гц, 6/Э -СН) 3,14 (2Н, дуплет, J 7 гц, -СЕ-СЕ) 3,40 (1Н, дуплеты,3 17 гц,Э 2,5 г бЛ -СН) 4,65 (1Н, триплет, и . 7 гц - СН-СН2); 4,79 (1Н, синглёт, З-СН); 5,58 (1Н, дуплет, tf 2,5 гц, 5-СН). Пример 18. Антрил-9-метиловый 3-(2-этилтиоэтил1аден)-7-оксо-4-окса-1-азабицикло 3,2, о гептан-2-карбоновой кислоты. Антрил-9-метилклавуланат (1,3 г) растворяют в дихлорметане, раствор при -70®С обрабатывают этилмеркаптаном (0,2 мл) и этератом трехфторйстого бора (20 капель). Температуру реакционной смеси постепенно дбводят до при Перемешивании, затем реакцию прекращают добавлением раствора бикарбоната натрия. Органический экстракт промывают рассолом (дважды) и высушивают над сульфатом магния. Хроматографическим путем выделя рт продукт в виде желтого масла, 207 мг. Лмакс (СНСе)J 18QO,1750,1695 см Спектр ЯМР (СОСРг) (ЗН, триплет, Я 7 ГЦ, S ); 2,28 (2Н, квадриплет, j 7 гц,5СН2-СНз); 2,95 (1Н, дуплет, :Г 17 гц, 6/3-Qi); 3,10 (2Н, дуплет, П 7 гц, -СН-СН ; 3,40 (1Н, дуплеты, 17 гц,,5гц, 6oi -СН) ; 4,54 (1Н, триплет, гц, CH-CHg); 6,16 (2Н, синглёт, ; 7,2-8,5 (9Н, мультиплет, арил). Исходное соединение можно получить следующим образом. Клавуланат натрия (0,5 г) и 9-хлорметилантрацен (1,0 г) перемешивают в среде диметилформамида при комнатной температуре. После упаривания растворителя остаток обрабатывают этилацетатом и водой. Органический слой промывают рассолом, высушивают над сульфатом магния и упаривают. Хроматографическим путем выделяют продукт (0,5 г) в виде желтого крисЛма«с- 1800, 1740, 1698 . Спектр ЯМР (CDCe): 1,36 (1Н, шир. синглёт, -ОН); 2,90 (1Н, дуплет, t) 17 ГЦ, 6р -СН) ; 3,35 (1Н, дуплеты-, 3 17 гц,3 2,5 ГЦ, 6а:-СН) ; 3,98 (2Н, дуплет, а 7 гц, СЕ-СЕ ; 4,62 (1Н, триплет,и 7 гц,СН-СН2); (1Н, синглёт, З-СН); 7,16-8,42 4,80 (9Н, мультиплет, арил). Пример 19. Метоксиметиловый эфир 3-(2-метилтиоэтилиден)-7-оксо-4-окса-1-азабицикло 3, 2,0 гептан-2-карбоновой кислоты, Метоксиметилклавуланат (2,3 г) растворяют в дихлорметане (50 мл). Перемешанный раствор охлаждают до -30 С и добавляют этерат-трехфтористого бора (0,5 мл). Метилмеркаптан барботируют с малой скоростью через раствор в течение 1,0 ч, при этом поддерживают температуру от -20 до -10°С. Затем раствор перемешивают при в течение 30 мин. Затем через раствор барботируют газообразный азот, реакционную смесь обрабатывают 3%--ным раствором бикарбоната натрия для прекращения реакции. Органический экстракт промывают бикарбонатом, рассолом (дважды) и высушивают над сульфатом натрия. Раствор отфильтровывают и упаривают. Колоночная хроматография над силикагелем (элюирование производят смесью этилацетата с петролейным эфиром 60:.80) приводит к получению соединения в виде прозрачного масла. Выход составляет 185 мг.
Xi i- --l-MciKcJCHCej) : 1795-1810, 1755, и 1695 см-; Спектр ЯМР (C-DCej) : 1,96 (ЗН, синглет, 5-CH.J) ; 2,98 (1-Н, дуплет, : 17 ГЦ, 6/5 -СИ) ; 3,17 (2Н, дуплет, ГЦ, CH-CK S); 3,50 (1Н, дуплеты, . 17 гц. О - 2,5 гц, 6tf. -СН); 3,45 (ЗН, синглет,-ОСН); 4,77 (1Н, триплет, D 7 гц, СН-СН 5,10 (1Н, шир,синглет, 3-СН); 5,32 (2Н, мультиплет, СОгСНг); 5,72 (1Н, дуплет, а 2,5 гц, 5-CJ|) . П р и м е р 20. 3-(2-Метилтиоэтилиден)-7-оксо-4-окса 1-азабицикл р,2,0 гептан-2-карбоксилат лития. Метоксиметиловый сложный эфир (130 г) растворяют в тетрагидрофуране (10 МП) и воде (40 мл), раство подвергают гидролизу в присутствии .1 н.раствора гидроокиси лития при постоянном значении рН 9 в течение 30 мин. Объем раствора доводят до 5 мл упариванием при пониженном давлении, и остаток интенсивно растирают с ацетоном (15 мл). Твердое белое вещество отфильтровывают и промывают эфиром. Выход 98 мг. макс. (КВГ-): 1760, 1690, 1610 см Спектр ЯМР (): 1,87 (ЗН, синг лет, S-CHj); 2,86 (1Н, дуплет, П 17 ГЦ, 6/3 -СН) ; 3,03 (2Н, дуп ,лет, J 7 ГЦ, :СН-СН2); ,38 (1Н, дуплеты, О 17 гц,3 2,5 гц, бей.-С 4,61 (1Н, триплет, tJ 7 ГЦ, -СН-СН 4,77 (1Н, синглет, 3-СН); 5,61 (1Н, дуплет, tl 2,5 гц, 5-СН) . Пример 21. 3-(2-Этилтиоэтили ен)-7-оксо-4-окса-1-азабицикло 3, 2, Oj гептан-2-карбоксилат лития. Метоксиметиловый сложный эфир (70 мг)растворяют в тетрагидрофуран (10 мл) и воде (30 мл), раствор под вергают гидролизу в присутствии 1 н раствора гидроокиси лития при постоя ном значении рН 9 в течение 35 мин Раствор упаривают при пониженном давлении, остаток тщательно растираю с ацетоном (20 мл). Твердый продукт отфильтровывают и промывают эфиром (32 X10 мл). Выход 30 мг. мс.кс(КВр): 1760, 1690, 1610 смЧ Спектр ЯМР (РзО) : 1,20 (ЗН, триплет, :Т 7 ГЦ, SCH2-CH2,) ; 2,50 (2Н, квадриплет,,а 7 гц,5СН2СНз); 3,05 (1Н, дуплет,3 17 гц, 6р-СН); 3,27 (2Н, дуплет, :j я 7 гц, гСН-СН2) 3,55 (1Н, дупле ТЫ:, :j 17 гц, 3 2,5 ГЦ, 6а:;- Н) ; 4,68 (1Н, триплет, П 7 гц,-СН-С%); 4,92 (1Н,синглет 3-СН); 5,70 (1Н, дуплет, 2,5 гц, 5-СН) . . Пример 22. 3-(2-Метилсульфинилэтилиден)-7-оксо-4-окса-1-азабицикло з,2,OJ гептан-2-карбоксилат лития. Простой тиоэфир (60 мг) растворяю в дистиллированной воде (10 мл) и обрабатывают м -хлорнадбензойной кислотой (44 мг) . Смесь перемешивают при температуре льда в течение 3 ч, М -хлорбензойную кислйту отфильтровывают . Раствор упаривают при пониженном давлении, остаток растирают с ацетоном (10 мл). Твердый белый продукт собирают и промывают сухим эфиром. Выход составляет 28 мг. 5 макс/КВ1) : 1785,1690,1620 (шир) см Пример 23. 3-(2-Этилсульфинилэтилиден)-7-оксо-4-окса-1-азабицикло З , 2 , о гептан-2-карбоксилат лития; Простой тиоэфир (25.мг) растворяют в дистиллированной воде (4 мл) и обрабатывают м-хлорнадбензойной: кислотой .(20 мг) . Смесь перемешивают при температуре льда в течение 4ч, М -хлорбензойную кислоту отфильтровывают. Раствор подвергают лиофильной сушке, и получают соль сульфоксида в виде белого твердого вещества (20 мг). Амакс. (КВя): 1780, 1685 и 1630 (шир.) см . Формула изобретения Способ получения S -эфиров 3-тиоэтилиден-7-оксо-4-окса-1-азабициклоз , 2, 0 гептан-2-карбоновой кислоты форМУ Ь JJ СНг-Х-К О СООН где X - атом серы или группа формулы S О или 5 Og; Т - низший алкил; окси-(низший алкил), фенил, бензил, низший алкоксикарбонил(низший алкил), 2-метокситиадиазолил-5- или 1-метилтетразолил-5, или ее сложных эфиров,или ее солей отличающийся тем, что сложный эфир З-оксиэтилиден-7-оксо-4-окса-1-азабицикло jB,2,0 гептан2-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с меркаптаном формулы Н -5 - R , где Т имеет значения, приведенные выше, при температуре от -80 до +30с в среде инертного негидроксиль-. ного растворителя в присутствии кислотного катализатора и вьвделяют целевой продукт в виде сульфида, сульфоксида или сульфона и в виде свооодной кислоты, или ее сложного эфира, или ее соли. Приоритет по признакам: 31.01.76 при Т - бензил или 1-метилтетразолил-5. 08.05.76при Т - низший алкокси-г карбонил (низший алкил) или 2-метокситиадиазолил-5. 28.01.77при Т - низший алкил, окси- (низший алкил) или фенил.
/ V . - 1564558316
Источники информации, принятые во 2. Заявка 2412359/23-04,по кото внкмание при экспертизе рой выдано положительное решение о вы1. Выложённар заявка ФРГ 2517316,даче патента СССР, кл. с 07С 498/04
кл. С 07 Г 498/04, 1975.1975. «/у,
