Способ получения аминов клавулановой кислоты или их солей или сложных эфиров Советский патент 1978 года по МПК C07D503/06 A61K31/424 C07D503/22 

ружающей среды, например, около 12- 20° С в подходящем инертном растворителе, например, этаноле.

Если присутствует основание, возможно образование основной соли, обычно основание не присутствует и получается амфотерная соль.

Пригодные, способные к основному гидролизу эфиры включают ацетоксиметиловые, фталидиловые и подобные эфиры, которые претерпевают гидролиз в водной среде при рН от 7 до 8,5. Такие реакции могут происходить быстро, например, в течение 10-60 мин. Более подходяще, когда такие реакции происходят в растворителе, который представляет собой воду или воду вместе с органическим растворителем, таким как тетрагидрофуран. Реакция обычно идет достаточно быстро при 5-20° С. Величина рН может поддерживаться на требуемом, уровне осторожным добавлением основания.

Исходные соединения формулы III могут быть получены до реакции с амином формулы II или in situ. Способы получения диенов in situ включают замещение сульфата или карбоксилата в соединениях формул

(-1

«

CH -0-S03

(+. /

v

TlH-d

Q

iiOgJ

01

о

ii (-}

:(1нгО- 5-С) ;+)

/инм(йНзЬ

-н-

С02СНгСбН5

ц

500 мг триметиламмониевой соли бензилклавуланилсульфата VI в 5 мл свежеперегнанного диметилформамида обрабатьшают раствором 450 мг дибензиламин;з в 2 мл диметилформамиде по каплям в течение 15 ,мин. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 час и ра,: бавляют смесью 50 мл этилацетат/петролейный эфир (1 : 1), т. кип. 60-80° С. Раствор хроматографируют на силикагеле и цолунают в качестве первого элюированносо продукта бензиловый эфир дибензиламинодеоксяклавулановой кислоты (VII) в .виде светложелтого масла, выход 84 мг, Повторной хроматографией получают чистый продукт формулы VII в виде бесцветного д :асла, выход 38 мг.

.ЯЛР (CDCls): 3,00 (1П, d, гц. 6р-СЯ);.3,20 (2П, d, гц, CHaN); 3,52 (IH,M, гц, 6a-СН); 3,57 -Ш, 5,

о tH -o-co-a

где A - такое же как в формуле III, N, Q, Q, Q - третичный амин; Q - органическая группа.

Взаимодействие амина формулы II с соединением формулы IV или V проводят в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил диметилформамид или другом подобном растворителе, при температурах например, от -10 до 50° С, предпочтительно, от -5 до 25° С и предпочтительно в пределах от О до 20° С.

Предпочтительно когда один или более из Q, Q2 и Q3 - алкил Ci-Се, например метил или этил.

Предпочтительно когда Q - алкил Ci- GS, бензил, дихлорметил.

Целесообразнее использовать предварительно полученный диеновый эфир формулы И1, чем получать его in situ.

Пример 1. Бензиловый эфир 3-(2-дибензиламиноэтилиден) -7-оксо-1-азабицикло 3,2,0 гептан-2 - карбоновой кислоты (VII).

н

UHj-N.

.о

(СнгСбН5)г

СОгСйзСбКя

ш

N(CH2Ph) 4,84 (1Н, Ьг, t. J 8 гц, олефиновая СН); 5,13 (1Н, Ьг, S, 3-СН); 5,25 (2Н. S, СОгСНгРЬ); 5,69 (1Н, d, J 2,5 гц, 5-СН); 7,41 (15Н, S, ароматические протоны).

При мер 2. Метиловый эфир 3-(2-дибензиламинозтилнден)-7-оксо-4-1-азабицикло 3,2,0 гептан-2-карбоновой кислоты.

100 мл соединения формулы VII в 5 мл тетрагидрофурана гидрируют при температуре и давлении окружающей среды над 50 мг 10%-ного палладия на угле в течение 1 часа. Раствор фильтруют через кизельгур, растворитель выпаривают, остаток растворяют в 10 мл этилацетата и экстрагируют водой (4X10 мл). Воду выпаривают и получают смолу, которую растворяют в 5 мл метанола и обрабатывают избытком диазометана при 0° С. Растворитель

упаривают и получают бесцветную смолу.

ИК-спектр: (СНСЬ): 1800, 1755, 1700 см

ЯМР (СОС1з):2,94 (Ш, d, J 17 гц, бр-СН); 3,17 (2Н, 6,: 7гц, СН-CHj); 3,41 (1Н, dd, гц, J 2,5 гц, 6а-СН); 3,53 .4Н, S, N(CH2C6Hs) 3,74 (ЗН, S, СОгСНг); 4,78 (1Н, brit. J 7 гЦ, СН-CHs); 5,01 (1Н, Ьг,, S, 3-СН); 5,60 (1Н, d, J 2,5 гц, 5-СН); 7,30 б , S,

N(CH2C6H5) 0,4° (С 0,81, МеОН).

Пример 3. Бензиловый эфир N-бензил-N-2 - оксиэтиламинодеоксиклавулановой кислоты.

0,5 г Клавудиенбензилового эфира (VIII) в 10 мл ацетонитрила охлаждают до 0° С, добавляют 0,36 г N-бeнзил-2-oкcиэтиламина и реакционную смесь перемешивают 2,5 /. Добавляют 100 мл этилацетата н смесь упаривают до малого объема. Остаток подвергают хроматографии на колонке, применяя в качестве элюента этилацетат. Выделенный продукт имеет следующий ИК-спектр: 3400(-ОН); 1800 (;р-лактам

н

снгососнаг

0

(102СНг еН5

И

0,8 г Бензилового эфира дихлорацетилклавулановой кислоты (IX) растворяют к сухом диметнлформамиде и охлаждают до 0° С, обрабатывают 768 л (0,004 моля) дибепзиламина в сухом диметилформамиде (4 мл) в течение 15 мин, причем поддерживают температуру 0° С. Образующийся желтый раствор перемешивают при 0° С в течение 2,5 ч и при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляют 100 мл этилацетата, раствор промывают водой (3X25 мл), высушивают и выпаривают. Продукт очишают быстрым градиентным элюированием на силикагеле, применяя в качестве элюирующих растворителей этилацетат/циклогексан. Выход 0.33 г. ИКспектр (пленка): 1810, 1755, 1700 слк. ЯМР (СОС1з): 2,92 (d, 1Н, гц, 6р-Н); 3,12 (2Н, d, гц, СН-CH2.N); 3,38 (1Н, dd, гц, ,5 гц, 6а-Н); 3,46 (4Н, S, N {CH2Pht})2; 4,72 (1Н,. dt, гц, iCH-СН2); 5,01 (Ш, bs, СН-CO2Bz); 5,12 (2Н, S, CO2CH2Ph); 5,53 (1Н, d, J 2,5 гц, 5-СН); 7,22 (15Н, S, ароматический Н).

Пример 6. Бензиловый эфир дибензиламинодеоксиклавулановой кислоты.

271 мг Диена формулы VIIl в: сухом ацетонитриле (4 мл) при 0° С обрабатываС 0); 1740 (эфир С 0); 1700 (); 695 см (ароматические протоны). Спектр ЯМР соответствует указанному в названии соединению.

П р и м е р 4. Бензиловый эфир N-6eiiзил- -пзопропиламинодеоксиклавула новой кислоты.

0,5 г эфира формулы VIII в 10 мл ацетонитрила охлаждают в ледяной воде, добавляют при перемешивании 0,39 г (1,3 моля) N-изопропилбензиламина. Реакционной смеси позволяют нагреться до комнатной температуры и перемешивают 3 ч. ДобавЛ5 ют 100 мл этплацетата, раствор упаривают до малого объема в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем, применяя в качестве элюентов циклогексан и этилацетат. Продукт элюируют после непрореагировавшего диеiia. ИК-спектр (жидкая пленка): 1803 (рлактам, ); 1845 (эфир С 0); 1700 (); 695 с. (ароматические протоны), ЯМР-спектр соответствует указанному в названии соединению.

Пример 5. Бензиловый эфир дибензилaм iнoдeoкcиклaвvv aнoвoй кислоты

н

CHj-wluH deHs)

N С02СКгС.6«5

Ш

ют 197 мг дибензпламина в сухом ацетонитриле (2 мл) в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивают при 0° С в течение 2 ч

и при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют выпариванием и остаток растворяют в этилацетате, промывают водой, выпаривают досуха и фракционируют на силикагеле, получают требуемый

продукт, который очищают хроматографически.

Пример 7. Бензиловый эфир N-бензил-9-(dl-2-oкcипpoпилaминo-9 - деоксиклавулановой кислоты).

0,8 г соединения формулы IX в сухом диметилформамиде (20 мл) охлаждают .до 0° С и медленно добавляют раствор 0,65 г dl-l-бeнзилaминo-2-пpoпaпoлa в сухом диметилформамиде. Перемешивание продолжают 4 ч при 0° С.

Получают более полярный компонент

(тонкослойная хроматография) и -действуя

так, как описано в примере 5,-получают

0,16 г требуемого продукта. ИК-спектр:

3450, 1808, 1750, 1700 с.и-.

(CDCls): 0,9 (ЗН, d, гц)

2,32 (2Н, dd, гц, J 2 гц), 2,97 (Ш,

,5 гц, ,5 гц, 6р-Н); 3,(2Н,

гц, СН-СН2); 3,56 (2Н, ,

.5 гц, ,5 гц, 6а-Н); 3,48 (2H,S,

NCHaPh); 4,75 (IH, bt, i 7 гц, CH-CHg); 5,1 (IH, S, 3-CH); 5,18 (2H, S, Cq2;CHPh); 5,63 (IH, d, ,5 гц, 5-H); 7,2177,3 (1ОЫ, S, ароматические H).

Пример 8. Бензиловый эфир диаллиламинодеоксиклавулановой кислоты.

0,4 г продукта формулы IX растворяют в сухом диметилформамиде (7 мл и охлаждают до 0° С. Добавляют раствор 246 мл (0,002 моля) диаллиламина в сухом диметилформамиде (2 мл, температуру поддерживают 0° С. Раствор перемешивают 2 ч при 0° С и при 15° в течение 15 мин. Добавляют (75 мл) этилацетата и раствор промывают водой (2X35 мл), высушивают и выпаривают. Более полярный продукт отделяют хроматографией

(-) (.4-)

CHj-Q-§0з HNlCHj),

,0

1о2СНг

ОСНл

0,46 г сульфата формулы X растворяютв сухом диыетилформампде (7 мл) и охлаждают до 0° С, медленно, по каплям добавляют 0,175 г диаллиламина в сухом диметилформамиде (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0° С в течение 2 ч.

н

CHjNWHj sHsj

I о СОгОНгСбИ5 та Раствор 330 мг соединения формулы VII в 20 мл этанола гидрируют при температуре и давлении окружающей среды в присутствии ПОуиг 10%-ного палладия на угле. Реакция завершается через 15 мин. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают, сырой продукт растворяют в 20 мл этилацетата и экстрагируют водой (5X5 мл). Воду удаляют в вакууме и ползчают продукт формулы XII в виде бледнол елтой смолы, выход 41%. ИК-спектр: 3400, 1800, 1700, 1620 слг-. Пример 11. Бензиловый эфир N-бензил-М-норборниламинодеоксикла Булановой кислоты. 0,5 г продукта формулы VIII в ПО мл ацетонитрила обрабатывают ири -15° С 0,48 г 2-(N-бeнзил)-нopбopнилaминa (1,3 моля). Оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 2 ч, отстаивают 1 ч, добавляют 100 мл этиладетата, выпаривают до небольшого объема. Остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем, применяя градиентное элюирование с цпклогексаном и этилацетатом.

на колонке с силикагелем и получают 0,18 г желтого масла; ИК-спектр 1804, 1755, 1695, 1640 еж-.

ЯМР (СОСЬ): 2,96 (IH, d, гц, 6р-Н); 2,97 (4Н, d, гц. СЩСН CH2).i 3,13 (2Н, d, J 7 гц, СН- CH2N);3,41 (1Н, dd, ,5гг{, 4,68 (IH, dt, гц, СН-СНг); 4,97- 5,13 (5Н, т, 3-СН и N ;CH2CH CH2 2)5,13 (2Н, S налагаемый на широкий COaCHaPh), 5,62 (1Н, d, S, 2,5 HS, 5--Н); 5,75 (2П, m, NICH2-СН-СНзЬ), 7,3 (5Н, S, СН2Р).

Пример 9. л-Метоксибензиловый эфир диаллиламинодеоксиклавулановой кислоты.

снг-W «1Нг

а «

согСн

OCH-i

но методике примера 5. Хроматографией на колонке получают продукт формулы XI в виде желтого масла.

Пример 10. 9-(М,М-дибензиламино)9-деоксиклавулановая кислота.

«

CHzNtCH CeHstz

/« Растворители удаляют при уменьшенном давлении и получают требуемый нродукг в виде бледножелтого масла. ИК-спектр: 1802 см (р-лактам ); ЯМР: 0,9-3,7 (неопределенные м льтиплетные пики), 4,65 (1Н, t, СН); 4,97 (2Н, CeHsCHs), 5,1 (1Н, S, 3-СН). Пример 12. 9- (Н,М-дипропиламино) 9-деоксиклавулановая кислота. Бензнловый эфир 9-(N,N-диaллилaмино)-9-деог сиклавулановой кислоты растворяют в 10 жл этанола и гидрируют при комнатной температуре и давлении в присутствии 70 мг 10%-ного Pd на угле. После фильтрования через кизельгур растворитель выпаривают, остаток растворяют в 25 мл этилацетата н продукт экстрагируют водой (3x10 мл). Выпаривают в вакууме, получают внутримолекулярную соль в виде желтой смолы, выход 85%. ИК-спектр: 3400, 2500, 1790, 1695, 1625 см-. ЯМР (DaO): 0,83 (6Н, t, гц, N Cn2CH2CH3 2); 1,6 (4П,т,М СН2СНз 2); 2,9 (5Н, т, 6р-Н, Н: СН2СН2СНз 2); 3,25 (1Н, dd, гц, гц, 6-Н); 3,75 (2Н, d, гц, СН-CHs); 4,66 (IH, t, за темненный пиком HOD, СНСН2); 4,95 (IH, S-Н) 5,72 (IH, d, гц, 5-H). Пример 13. 9-1ОЬ-М-бензил-Ы-(2-оксипропил)-амино - 9 - деоксиклавулановая кислота. Внутримолекулярную соль получают гидрогенолизом 90 мг бензилового эфира 9- ОЬ-М-бензил-Ы- {2-оксипронил) - амино -9деоксиклавулановой кислоты (XIII), в присутствии 33 мг 10%-ного Pd на угле, в 10 мл этанола при температуре и давлении окружающей среды. Реакция завершается через 30 мин. Катализатор удаляют фильтрованием через кизельгур и фильтрат упаривают. Оставшуюся смолу растворяют в 20 мл этилацетата и экстрагируют водой (4X10 мл). Водные экстракты объединяют и упаривают в вакууме, получают продукт в виде бледножелтой смолы, выход 52%. ИК-спектр: 3400, 1790, 1695, 1620 см . Область десорбции масспектра показывает пик при ш/е 347, соответствующий (М+1) и пик при т/е 165, (PhCHzNHCHaCHOHCHs). Пример 14. Аллиловый эфир 9-(N,Nдиаллиламино) -деоксиклавулановой кислоты. А) Аллиловый эфир трихлорацетилклаБулановой кислоты. «dH oCdCi.. -со2СН2Сн снг, 1,2 г Аллилового эфира клавулановой кислоты (5 ммоля) в 20 мл дихлорметана при 0° С обрабатывают 0,41 мл пиридина (5 ммоля), а затем трихлоруксусной кислотой (5 ммолей), прибавляемой по каплям. К этому раствору прибавляют 5 ммолей дициклогексилкарбодиимида в 20 мл дихлорметаиа, смесь перемешивают при 0° С в течение часа, а затем 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат промывают водой (3X75 мл}, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получают соединение формулы XIV в форме желтого масла, выход 1,73 г (90%); величина Rf (силикагель, этилацетат : циклогексан 1:1) 0,57. ИК-спектр: 1810, 1765, 1720, 1700, 840, 790, 765, 685 cм. ЯМР (CDCls): 3,04 (1Н, дуплет, J 16 гц, ОСН2СН СН2); 3,50 (Н, сдвоенный дуплет, J 16 г1 и 3 гц 6а-СН); 4,58 (2Н, дуплет, J 6 гц, ОСН2СН СН2), 5,15-5,35 (2Н, мультиплет, ОСН2СН :СН2), 5,70 (1Н дуплет, J 3 гц, 5-а-СП); 5,60-6,04 (1Н, мультиплет, -СП2СН СН2). Б) Аллиловый эфир 9-(Х,Ы-диаллиламино) -деоксиклавулаповой кислоты. 1НгН1СНг№ СНг)2 (10гСНгСн снг К 5,4 ммоля соединения формулы XIV в 20 мл безводного диметилформамида при температуре 0° С добавляют по каплям 1,6 эквивалентов диаллиламина в 10 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при 0° С, выливают в холодный (0°С) этилацетат и органический слой промывают водой (3x75 мл). После осушки, раствор в этилацетате вносят в колонку с спликагелем, элюируют этилацетатом (75 мл) до тех пор, пока элюат не перестанет быть окрашенным. Раствор в этилацетате экстрагируют разбавленной уксусной кислотой (3x50 мл), водные экстракты объединяют и обрабатывают бикарбонатом натрия в присутствии свежего этилацетата (75 мл) при энергичном перемешивании, до рН 8. Этилацетатный раствор сушат и выпаривают в вакууме, получают соединение формулы XV в виде желтого масла с выходом 50%. Величина Rf (силикагель, этилацетат : циклогексан 1:1) 0,30. ИК-спектр (таблетки с бромистым калием): 1804, 1746, 1715, 1640 cм. ЯМР (CDCls): 2,97 (Ш, дуплет, J 16 гц, 6р-СП); 3,21 (4П, дуплет, J 6 гц иN Cn2Cncn2 2); 3,35 (2Н, дуплет, J 7 гц, 9-СП2); 3,46 (1Н, сдвоенный дуплет, J 16 гц и 3 гц, 6а-СП); 4,61 (2П, дуплет, J 7 гц. ОСП2СПСН2); 4,77 (1П, триплет, J 7 гц. 8-СП); 5,0-5,4 (7П, мультиилег, |i: -СК, N Cn2Cncn2 2OCn2CnCn2); 5,64 (1П, дуплет, J 3 гц, 5а-СП); 5,60-6,08 (ЗП, мультиплет, ЗХСП2СПСП2). Пример 15. Метиловый эфир 9-(N,Nдиаллиламино)-деоксиклавулановой кислоты. А) Метиловый эфир трихлорацетилклавулановой кислоты. 5 г Метилового эфира клавулановой кислоты (23,5 ммоля) в 50 мл дихлорметана при температуре 0° С обрабатывают 9 мл пиридина (23,5 ммоля), с последуюшим прибавлением по каплям трихлоруксусной кислоты (23,5 ммоля) в дихлорметане (30 мл). К этому раствору прибавляют 23,5 ммоля дициклогексилкарбодиимида в 30 мл дихлорметана и смесь перемешивают в течение часа при 0° С, затем 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат промывают водой (3X75), сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получают продукт в виде окрашенного масла. Продукт хроматографируют на силикагеле.

11 элюируют этилацетатом. Выход 90% в виде бесцветного масла, величина Rf (силикагель, этилацетат ; циклогексан 1:1) 0,60. ИК-спектр: 1808, 1760, 1695, 1320, 1236, 1010, 965, 888, 830, 685 . ЯМР (СОС1з): 3,07 (1Н, дуплет, J 17 гц, 6р-СН); 3,50 (1Н, сдвоенный дуплет, J 17 гц. и 3 гц, 6а-СН); 3,75 (ЗН, синглет, ОСНз); 4,90 (ЗН, синглет, 8СН и 9СН2); 5,07 (1Н, синглет, 3-СН); 5,72 (СН, дуплет, J 3 гц, 5а-СН). Б) Метиловый эфир 9-(Ы,Ы-диаллиламино) -деоксиклавулановой кислоты. 5 г Метилового эфира трихлорацетилклавулановой кислоты (14 ммолей) в 50 Л1Л безводного диметилформамида обрабатывают, при 0°С 1,9 эквивалентов диаллиамина в 20 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают 40 мин при 0°С выливают в холодный (0° С) этилацетат и органический слой промывают водой (3X75 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получают продукт в форме окрашенного масла. Продукт хроматографируют на силикагеле, элюируют этилацетатом, величина R/ (силикагель, этилацетат : циклогексан 1 : 1)0,30; выход бесцветного масла 5%. ИК-спектр: 1805, 1750, 1695, 1308, 1200, 1010, 920 сж-1. ЯМР (СОСЬ): 2,98 (1Н, дуплет, J 18гц, 6р-СН); 3,07 (4Н, дуплет, J 7 гц, N CH2CH 3,11 (2Н, дуплет, J 7,5 гц, 9-СН2); 3,52 (1Н, сдвоенный дуплет, J 18 гц. 3 гц, 6а-СН); 3,78 (ЗН, синглет, ОСНз); 4,78 (Ш, дуплет-триплет, J 7,5 гц, и 1 гц 8СН); 5,0-5,30 (5Н, мультиплет, 3CJi и N CH2-СН ); 5,69 (1Н, дуплет, J 3 гц, 5-СН); 5,60-6,24 (2Н, мультиплет, N: CH2CH ). Пример 16. 4-Бромфенациловый эфир 9-трихлорацетилклавулановой кислоты. А) 4-Бромфенацилклавуланат - согСНгсЧУ

3 г Натриевой соли клавулановой кислоты (13,5 ммоля} в безводном диметилформамиде (70 мл) при комнатной температуре обрабатывают бромидом бромфенацила (10 ммолей) и перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь выливают в 150 мл этилацетата и промывают водой (3x50 мл), сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме для получения бесцветной пены. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируют этилацетатом, получают 3,08 г бесцветной пены (81%), величина R/ (си12

СН2К()г

-А

N

-СОгСн2 1

К 3,6 ммолям 4-Бромфенацилового эфира 9-трихлорацетилклавуланоБой кислоты в безводном диметилформамиде (25 мм) при температуре -10° С прибавляют по каплям 1,9 эквивалента диаллиламина в диметилформамиде. Реакционную смесь перемешиликагель, этилацетат : циклогексан 1:1) 0,25. ИК-спектр: 3450, 1795, 1755, 1700, 1580, 1310, 1230, 1180, 1080, 1015, 975, 760 С;и-. ЯМР (CDCla): 2,05 (1Н, широкий синглет, СН2ОН); 3,07 (1Н, дуплет J П гц, 9СН2); 3,51 (1Н, дуплет, J 17 гц, и 3 гц 6а-СН); 4,27 (2Н, дуплет, J 7 гц, 9СН2); 5,07 (1Н, дуплет-триплет, J 7 гц, гц, 8СН); 5,22 (1Н, синглет, ЗСН); 5,38 (2Н, синглет, СН2СО); 5,73 (Ш, дуплет, J 3 гц, 5а-СН); 7,70 (4Н, АВ, (квадруплет), J 9 гц, ароматические протоны). Б) 4-Бромфенациловый эфир 9-трихлорацетилклавулановой кислоты. (iHjOCOClj; N - COzCHjC 1,5 г 4-Бромфенацилклавуланата (3,8 ммоля) в 50 мл дихлорметана при температуре 0°С обрабатывают пиридином (1 эквивалент), с последуюшим прибавлением по каплям 3,8 ммоля трихлоруксусной кислоты в дихлорметане (20 мл). К этому раствору прибавляют 3,8 ммоля дициклогексилкарбодиимида в дихлорметане (30 мл) и смесь перемешивают при 0° С в течение часа, а затем при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат промывают водой (три порции по 75 мл), сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получают продукт в виде масла, выход 90%. Величина R/ (силикагель, этилацетат : циклогексан 1:1) 0,50. ИК-спектр: 1805, 1760, 1705, 1590, 1230, 1075, 1050, 1015, 975, 835, 765 см ЯМР (СОС1з): 3,06 (1Н, дуплет, 17 гц, 6р-СН); 3,50 (1Н, сдвоенный дуплет, 17 гц и 3 гц, 6СН); 4,95 (ЗН, синглет, 8СН и 9СН); 5,26 (1Н, синглет, 3-СН); 5,32 (2Н, синглет); 5,71 (1Н, дуплет, 3 гц, 5а-СН); 7,60 (4Н, мультиплет, ароматические протоны). В) 4-Бромфенациловый эфир-9-(диаллиламино) -деоксиклавулановой кислоты.

13

вают в течение часа при -10-0°С, выливают в холодный (0° С) этилацетат и органический слой промывают водой (3x75). Органический слой сушат и выпаривают в вакууме для получения продукта в форме окрашенного масла. Масло растворяют в 50 мл этилацетата и пропускают через колонку с силикагелем с элюированием этилацетатом до получения неокрашенного элюата. Раствор в этилацетате экстрагируют разбавленной уксусной кислотой (3X50 мл), водные экстракты объединяют и обрабатывают бикарбонатом натрия в

it

I

dOzNat

2,9 г Тетрагидрата натриевой соли клавулановой кислоты в 25 мл диметилформамида обрабатывают 25 мл подметана при комнатной температуре в течение часа. Добавляют 10 мл ацетонитрила и упаривают при пониженном давлении (для удаления избытка метилиодида). Оставшийся раствор в диметилформамиде охлаждают на льду, добавляют 1,5 г фталевого ангидрида и 5 мл триэтиламина. Через час при температуре ниже 5° С добавляют ацетонитрил (порциями 2x25 мл ), и каждый раз выпаривают под уменьшенным давлением. Добавляют 4 г 2-М-бензилнорборниламина и реакционную смесь перемешивают при 5° С в течение ночи. Большую часть диметилформамида выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 100 мл смеси этилацетат/циклогексан (1 : 1), обрабатывают 15 г силикагеля, отфильтровывают, упаривают до малого объема, и остаток подвергают градиентной хроматографии на силикагеле, применяя в качестве элюентов этилацетат и циклогексан. Наименее полярное :р-лактамсодержашее вещество выделяют путем испарения растворителей из фракций, содержащих его, получают метиловый эфир 2-(М-бензил)-норборниламинодеоксиклавулановой кислоты в виде желтого масла, выход 50 мг.

ИК-спектр: 1800 (р-лактам), 1750 (эфирная С 0) 1695 СЛ1-1 ().

Пример 18. Бензиловый эфир N-бензил-М-этиламинодеоксиклавулановой кислоты.

0,44 г соединения формулы VIII в ацетонитриле (8 мл) охлаждают до -10° С и обрабатывают 0,27 г N-бензилэтиламина. Реакционную смесь выдерживают при -5- 0°С в течение 1,5 ч. Добавляют 70 лгл этилацетата и смесь упаривают до небольшого объема. Остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем, применяя градиентное элюирование, причем

14

присутствии свежего этилацетата (75 мл} при энергичном перемешивании до рН 8. Фазу этилацетатный раствор сушат и упаривают в вакууме, получают продукт в виде пены (30%). Величина R/ (силикагель, этилацетат : циклогексан 1 : 1)0,13.

ИК-спектр: 1805, 1760, 1705, 1635, 1590 с.. Спектр ядерного магнитного резонанса соответствует полученному целевому продукту.

Пример 17. Метиловый эфир 2-(Nбензил) - норборниламинодеоксиклавулановой кислоты.

ОН7-К

снгСбН5

ЧогСН}

исходное соотношение циклогексан/этилацетат 7 : 1 быстро возрастает до 2:1.

Фракции конечного соединения собирают прямо после фракц11й ис.чодного вещества.

Растворитель упаривают, получают

45 мг продукта в виде бледножелтого масла.

ИК-спектр: 1803 (|5-лактам) 1750 (эфир) 1700 (С С) слг-.

Пример 19. Общая методика получения эфира сульфокислоты.

57,8 мг бензилового эфира клавулановой кислоты в сухом диметилформамиде (0,8 мг) обрабатывают комплексом триметиламинтрехокись серы (55,6 мг) и оставляют при комнатной температуре на 18 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток экстрагируют хлороформом.

Раствор в хлороформе выпаривают и остаток экстрагируют несколько раз диэтиловым эфиром для удаления бензилового эфира клавулановой кислоты. Показано, что нерастворимое в эфире масло представляет собой соль триметиламина бензилового эфира клавулановой О-сульфоКИСЛОТЫ, выход 60%. в ЯМР -СН2б5Оз- протон появляется в дублете при 4,71 б по сравнению с 4,24 у для исходного вещества.

Пример 20. Общая методика получения диеновых эфиров.

0,2 г Бензилового эфира клавулановой кислоты добавляют к су.кому диметнлсульфоксиду (6 мл) и сухому бензолу (3 мл) содержащему 0,43 г дициклогексилкарбодиимида. Добавляют безводную ортофосфорную кислоту (0,069 г) в диметилсуль фоксиде (2 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Тонкослойная хроматография показывает быстро движущееся пятно, которое дает голубую флуоресценцию при 366 нм. Дициклогексилмочевину отфильтровывают, к фильтрату добавляют бензол, органическую фазу промывают водой, высушивают и выпаривают, фракционирование на силикагеле дает продукт реакции в виде бесцветного масла, выход 71%. Диен хранят в виде раствора в ацетоне с добавлением гидрохинона (0,02%) в качестве стабилизатора. ИК-спектр: 1810, 1700, 1628, 1665 слг-. Формула изобре1 енйя 1. Способ получения аминов клавулановой кислоты общей формулы fmiK

где Ri и Кг - каждый, алкил Ci-Сб, оксиалкил GI-Сб, алкенил Cz-С4, бензил или норборнил, или их солей, или сложных зфиров, отличающийся тем, что амин формулы

HNRi,R2,И

Источник информации,

принятый во внимание при экспертизе:

1. Вайгаид-Хильгетаг. Методы экспери25 мента в органической химии. М., «Химия, 1968 г.. с. 372. где RI и R2 имеют вышеуказанные значения, в среде апротонного растворителя, при температуре от -15 до 50° С подвергают взаимодействию с соединением формулын сн nrV где А - алкил Ci-Се, алкенил Сз-€4 необязательно замещенная бензильная группа или замещенная фенацильная группа, с последующим выделением целевого продукта в виде сложного эфира, кислоты или соли.