Способ получения простагландина @ 2 @ или его аналогов Советский патент 1987 года по МПК C07C177/00 

1

Изобретение касается способа готовления простагландина Fjot и аналога общей формулы

НО

НО / ХхСОХ

4,(CH2ln-Y А В

У - н-амил, 2,2-дифтор-З-метил- -З-бутен-1-илокси-, 3-хлор- фенокси-, 3-трифторме тилфе- нокснгруппа;

6

X - гидроксильная группа или

метоксигруппа; ,4,

А - гидроксильная группа или

водород;.

В - водород или гидроксильна.я группа, причем в случае если Л - гидроксильная группа, то В - водород, а если А - водород, то в - гидроксиль- ная группа.

У большинства известных способов изготовления простагландинов группы биологически активных веществ, особенно в ряде FjoL , в последних ступенях многоступенчатого синтеза используется лактолдиол формулы (а,который имеет гидроксильные группы, защищенные в форме эфира, ацеталя или триалкилсилилпроизводного, чаще всего в форме тетрагидропираноксида, согласно следующей схеме:

1)(СбН5)(СВДзСООН

2)Н7Н20

н

но

(ь)

(СН2)зСООН ll-CsHii

но н

где

Z - эфир, ацеталь, триалкилсилил произво ное, чаще всего тетр гидропиранил.

Требуемые производные простагландина Р,д( и его аналога приготавливаются из этого вещества реакцией Виттига, т.е. реакцией с илидом фор- мулы (CgHj)(CK,j)j СООН, и после последующего удаления защитных гфупп в кислой среде, обычно при помощи хроматографии, изолируется продукт указанной формулы (Ь) (Total Synthesis of ProstaRlandins F and E - I. Arner. Chem. Soc, 1969, 91, 5675).

Недостатком этих способов является то, что удаление тетрагидропи- ранильных групп производится разбавленной уксусной кислотой при повышенной температуре, длится несколько Часов, причем требуемый продукт загрязнен поликонденсатами, возникающими из освобожденных защитных групп При этом, применяемая уксусная кислота довольно трудно удаляется из реакционной смеси и вызывает затруднение при последующей хроматографи- ческой очистке продукта, что значительно повышает трудоемкость целой операции и понижает выход продукта.

Согласно способу изготовления простагландина Fjot и его аналога используют для синтеза легко и выгод- но доступный бис-ацеталь лактолдио- 35 ла общей формулы

ОН

(

где У имеет указанные значения,

R - защитная R С К CHOR -группа,

13642

где

алкил с 1-3 атомами углерода, а R,j - водород или алкоксил с 1-2

атомами углерода.

При реакции бис-ацеталя общей формулы (II) с илидом общей формулы

R 2

55 (),(СН).СОХ,

(III)

где X имеет указанное значение, в растворе полярных безводородных растворителей на гидроксильных груп-,

пах образуется защищенное производное общей формулы.

НО

R,, X, У имеют указанные значения .

Защитная группа легко удаляется уже при разложении реакционной смеси 0,4-2 н, раствором щавелевой кислоты или при встряхивании в тег чение нескольких минут реакционной смеси с сштьнокислым катионитом в среде воды с 10-80 мас.% спирта при 20-80 С.

Этот метод значительно упрощает выделение требуемого продукта общей формулы (I), причем выход и чистота продукта являются более высокими, и позволяет получить новые соединения.

Пример 1 . 1о(. (Z), 2 (1Е, 35), Зо(, 5с,((+)(3-хлор- фенокси)-3-гидрокси-1-бутенил -3,5- -дигидpoкcициклoпeнтилJ-5-гeптeнo- вая кислота общей формулы (Т.), где А- ОН, В-Н, X-OHj У -mCl, п-1).

К раствору 4.,7 г трифенил-(4- -карбоксибутин фосфониумбромида в 20 мл диметилсульфоксида в течение 20 мин добавляют 12 мл 1,77 М раствора диметилсульфоксид натрия в ди- метилсульфоксиде, образовавшуюся реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем добавляют 2 г (3,5 ммоль) лактола- общей формулы (II),где R - CgK CHOCH, У - 0-CgH -mCl, , растворенного в 35 мл диметилсульфоксида и 7 мл бензола. После 3 ч перемешивания при реакционную смесь разлагают 35 мл воды и добавлением концентрированного раствора щавелевой кислоты рН смеси доводят до значения 1,5-2. Кислый раствор перемешивают в течение 30 мин, экстрагируют 4 раза 50 мл этилацетата соединенные органические слои промывают 50 мл насьщ1енного раствора поваренной соли, растворители упаривают и дистил0

5

0

5

ляционный остаток растворяют в 10 мл бензола. Раствор снова промывают насьщ1;енным раствором поваренной соли, высушивают сульфатом магния и растворители отгоняют в вакууме. При хроматографировании дистил- ляционного остатка (3,7 г) получают 0,9 г продукта, физико-химические . константы которого совпадают со стандартом.

П р и м е р 2. Г 1 Ы (Z), 2|3 (IE, 3S); 3d, 5о(-(+)-7-{2-СЗ-гидрокси- -1-октенил}-3,5-дигидроксициклопен- тил -5-гептеновая.кислота общей формулы (I), где А - ОН, В т Н, X - ОН, У - СН J, .

К раствору 2,35 г трифенил-(4- -карбоксибутил)фосфониумбромида в 10 мл диметилсульфоксида добавляют в течение 25 мин 4,8 мл 1,77 М раствора диметилсульфоксид натрия в ди- метилсульфоксиде при комнатной температуре. К возникшему таким обра- зом раствору илида добавляют 1,72 г. (2,5 ммоль) лактола обшей формулы (II), где У - n-CgK,,,R,- ) , в 8 мл диметилсульфоксида и 2 мл бензола. После такой обработки, как в примере 1, получают 0,53 г продукта, спектральные характеристики которого соответствуют предложенной структуре.

Примерз. U(Z), 2 (IE; 5 3R), 3ot, 5с,гХ±)-7-{2-7,7-дифтор-3-гидрокси-8-метил-5-окса-1,8-нонади- энил-3,5-дигидроксициклопентил -5- -гептеноат метиловый общей формулы (I), где А - ОН, В - Н, X - ОСН, У - ОСН2СР С(СНз)СН,, .

К раствору 2,40 г трифенил-(4- -метоксикарбонилбутил)фосфониумбро-. мида, растворенного в 12 мл диметилсульфоксида, добавляют 4,8 мл 1,77 М раствора диметилсульфоксид натрия в диметилсульфоксиде в течение 20 мин при 25±5°С. Затем к реакционной смеси добавляют 1,59 г (2,5 ммоль) лак- ,тола общей формулы (II), где У - 0 OCH,CF,jC, (CK)CHj, R, - CHJDC CHOCH, , растворенного в 8 мл диметилсульфоксида. После аналогичного процесса и обработки, как в примере 1, получают 0,49 г продукта в виде мас- 5 ла. Спектральная характеристика со-т ответствует предложенной структуре.

П р и М е р 4. ld(Z), 2р (IE, 3S), ЗсА, ()-7-{2- 4-(3-хлор- фенокси)-гидрокси.-1-бутенил -3,50

0

5

51

дигидроксициклопентил}-5-г ептеновая кислота формулы (I), где А - ОН, В - Н, X - ОН, У - , .

К раствору 4,7 г трифенил-(4-кар- боксибутил)фосфоний бромида в 20 мл диметилсульфоксида в течение 25 мин добавляют 12 мл 1,77 М раствора ди- метилсульфоксид натрия в диметил- сульфоксиде. После 15 мин перемешивания этой реакционной смеси при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют 2.г (3,5 ммоль) лак- тола общей формулы (II), где R - СДСНОСН,, У - OCgH -mCl, , растворённого в 35 мл диметилсульфоксида и 7 мл бензола. После 3 ч перемешивания при 25 + peaкциoннvю. смесь разлагают 35 мл воды и добавлением концентрированного раствора щавелевой кислоты -рН раствора доводят до значения 3-4, Полученный раствор экстрагируют 2 раза 30 мл смеси гак сан - эфир (1 : 1), а затем 5 раз 40 мл этилацетата. Соединенный этил ацетатньи раствор промывают 2 раза 5 мл насьш ;енного раствора поваренной соли, высушивают твердой солью (отделяетйя остаток воды и диметилсульфоксида) и растворители отгоняют. Получают 4,1 г дистилляционно- го остатка, который хроматографиру- ют на колонке силикагеля (Ж. орг, хим, 1982, 47, 1-351), получают 1,65 г . продукта общей формулы (I) (где В, X, У, п имеют указанные значения, а ОН-группы на 11 и 15 углероде защищены С Н СНОСН -группой) 5 физико-химические характеристики которого совпадают со стандартным препаратом.

После -растворения этого продукта в 50 М.П водного метанола (80 o6. добавляют 2 г Доуекса 50 в И -форме, осуществляют перемешивание в те ченке 15 мин, после чего тонит дофильтровывают, растворители отгоняют в вакууме и продукт после очистки методом хроматографии показывает инфракрасный спектр, сходный со стандартным веществом.

П р и м е р 5. 1«(Z), 2 Э (IE, ЭР), Зы, 5о11-(±)-7-|2- 4-(3-три- фторметилфенокси)-3-гидрокси-1-бу- тенил --3,5-дигидроксициклопентил}- -5-гептеновая кислота формулы (I), где А - ОН, В - Н, X -ОН, У 3- -CF,, .

К раствору 31,2 г трифенил-(4- -карбоксибутил) - Ьосфонийбромида, растворенного в. 155 мл безводного

7 6

диметилсульфоксида5 добавляют 55 мл диметилсульфоксида натрия в диметил-: сульфоксиде, после чего по истечении 15 мин перемешивания этой смеси

при комнатной температуре добавляют 10,8 г лактопа общей формулы (II), где R - С Н, СНОСН- , У - 3-CF -С Н О,

oJ д 6

, растворенного в 160 мл диметилсульфоксида. После 3 ч перемешивания реакционную смесь обрабатывают так, как указано в примере I, и получают 3, I г продукта, физико-химические константы которого совпадают с стандартом.

Формула изобретения

Способ получения простагландина F 2 о(- или его аналогов общей форму- лы (I)

НО

чч,

25

Ч(СНг)-у

А в

где X - гидроксильная или метоксиль- ная группа;

,4;

У - н-амил, 2 ,2-дифтop-3-мeтил- -3-бyтeн-l-илoкcи-, 3-хлор- фенокси-, 3-трифторметилфен- оксигруппа;

А - гидроксильная группа или водород;В - водород или гидроксильная

группа, причем в случае, если А - гидроксильная группа, то Б - водород, а если А - водород, то в - гидроксильная группа,

путем взаимодействия лактола общей формулы (II)

К

ОН

о

VN

нр

R,0

( и

де У имеет указанные значения;

RI - защитная группа с реагентом Виттига общей формулы

((СНрз СОХ;

.7129

где X имеет указанные значения; в среде диметилсульфоксида с последующим кислотным гидролизом, о т- ли.чающийся тем, что, с целью упрощения процесса и расширения ассортимента целевых продуктов способа, используют лактол общей формулы II, где в качестве защитной группы R , используют группу R

R, CHOR

N

2

Редактор Н.Гунько Заказ 203/28

Составитель ЕЛЧершавова Техред А.Кравчук

Корректор

Тираж 372Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, )|-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

7 8

где 11 - алкил С,

R - водород или С -С -алкоксил и кислотный гидролиз проводят в среде 0,4-2 н. щавелевой кислоты или

с использованием катионита в Н -форме в водно-спиртовой среде с 10- 80 мас.% спирта.

Признано изобретением по результатам зкспертизы, осуществленной Ведомством по изобретательству Чехослог вацкой Социалистической Республики,

Корректор Е. Рошко

Изобретение касается по простагландинов, в частности стагландина или его анал общей формулы (1): где Х-ОН или метоксил; или 4, , У. -. Н, амил, 2,2-дифтор-З-метил-З- -бутен-1-ил-окси,- 3-хлорфенокси-; 3-трифторметилфеноксигруппа, А-Н или ОН, В - Н или OHJ причем, если А - ОН, то В - Н, а если А - Н,то В - ОН, проявляющих биологическую активность. Изобретение позволяет упростить процесс и расширить ассортимент целевых продуктов. Получение соединения формулы (1) ведут из со- :.ответствующего диацеталя лактодио(53) 547.514.71.07(088.8)

Изобретение касается получения простагландинов, в частности про- стагландина или его аналогов общей формулы (1): ла, имеющего защитную группу R Cgli CHOR,, где R, - С,-С -алкил; R, - Н или с -Cj-алкоксил, с реагентом Виттига в среде диметилсульфоксида с последующим кислотным гидролизом в среде 0,4-2 н. щавелевой кислоты или с использованием катионита в Н форме в водно-спиртовой среде с 10- 80 мас.% спирта. Способ обеспечивает получение ряда новых аналогов простагландина. S (Л to ( СП 00