Способ получения оптически активных соединений ряда простагландинов или их рацематов Советский патент 1979 года по МПК C07C405/00 A61K31/5575 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ РЯДА ПРОСТАГЛАНДИНОВ ИЛИ ИХ РАЦЕМАТОВ ИЛИ ИХ ЗЕРКАЛЬНЬК ИЗОМЕРОВ

. . 1 - . ..

Изобретение относится к способу получения не описанных:в литературе оптически активных соединений ряда простагландинов общей формулы

ИО

СНгСН20 Л12ЙН2 CHjCOORgg

А::

НО

н

или их.рацематов, или их зеркальных изомеров, где Z - атом кислорода или C-Hjj-, где С; - валентная связь или алкилен с 1-9 атомами углерода, незамещенный или замещенный 1 или 2 атомами фтора с 1-6 атомами углерода между и кольцом;

Т - фтор;

S - О или 1;

Х хЛ

Rg. ОКуИЛИ Rg OR f где R водород или метил,причем R., одинаковые или различные;

Rjg- ал кил с 1-3 атомами углерода, обладающих биологической активностью

Известен способ получения оксапростагландина формулы

«ООН

заключающийся в том, что соединение формулы

10

15

восстанавливают три-(трет.-бутокси)-гухюмо гид РИДОМ лития с последующим снятием кетальной защиты с помощью трифторуксусной кислоты ij. Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения простагландинов общей формулы (1).

Целью изобретения является расширение ассортимента ана.погов простагландинов, обладающих биологическрй активностью.

Описывается способ получения оптически активных соединений ряда простагландинов общей формулы (I) или их оацематов, или их зеркальных изомеров, заключающийся в том, что оптически активное соединение общей формулы

О

О .#

п

Н Н QS

(ТЬ

с-с-И-Сйг-а(01 или его рацемат, или его зеркальный изомер, где Q Rg где , защитная группа Z, TuS имеют вышеуказанные значения, восстанавливают в оптически активное соедине е общей формулы CilgCH Ofl v ЛД. w . или в его рацемат, или в его зеркальный изомер, где Q, R.,y Z, Т, S. имеют вышеуказанные значения, образовавший-35 ся продукт .вводят в реакцию с ш -галогензамещенным эфиром общей формулы Нае((ок2бН где НаЁ.- хлор, бром иди йод; 30 Rjgимеют вышеуказанное значение, полученный продукт подвергают кис лому гидролизу в оптически активное соединение общей формулы НО 1 .CH CHaOCiis H CHjCooRaG IJ (T). () .c c-c-ci -zили в егр рацемат, или в его зеркальный «изомер, где Qg, Rjj, Z, Т, S и Rjgимеют вышеуказанные значения, с последующим снятием защитных групп путем гидролиза и выделением целевого продукта известными приемами, Спирт общей формулы (Ш) получают. восртановлением лактона общей формулы . ( I ) литийзлюминийгидридом или диийо- 50 бутилалюминийгидридом при . . Реакцию спирта общей формулы (ш ) с, эфиром общей формулы (W) проводят в, .присутствии основания,-такого, как . б тиллитий, фениллитий, трифенилметил-55 литий, гидрид натрия или трет.-бутилат калия. В качестве растворителя применяют тетрагидрофуран, дим тилсульфоксид, при использовании литийорганических соединений - диметилформаг-шд или гексаметилфосфортриамид Наиболее предпочтительная температуру реакции (-20)-(-50) С. Гидролиз соединений общей формулы (Ч ) проводят действием разбавленной уксусной кислоты, в,одной лимонной

или фосфорной кислоты в тетрагидрофуране.

Для разделения соединений с .помощью тонкослойной хроматографии используют систему растворителей; этилацетат-уксусная кислота - 2,2|4-триметилпентан-вода (9:2:5:10).

В следующей схеме представлена последовательность стадий интеза исходных соединений. il СНгОбНз I , CHjOCMj -{ . d Л бно Л (t), ж I щ /У Q, 9 ,№). где Rjo- защитная группа; Q2 группа/ или/ ОН И Спирт общей формулы ( И ) получаю восстановлением лактола воднометанольным или этанрльным раствором бо гидрида натрия или одноступенчатым восстановлением лактона оёщей форму лы {1 ) литийалюминийгидридом или диизобутилалюминийгидридом при 0-35 Реакцию соединений формул (Ш) и (W) осуществляют в присутствии осно вания, такого, как н-бутиллитий, фениллитий, трифенилметиллитий, гидрид натрия.или трет.-бутилат калия. Соединения общей формулы (1) полу чают из промежуточного соединения об щей формулы (V) гидролизом защитных групп, например, в разбавленной уксусной кислоте, водной лимонной или фосфорной кислоте в тетрагидрофуране Пример 1. 1-Триметил-о-4-бромбутират. Смесь 74 г 4-бромбутиронитрила, 21 МП метанола и 250 мл эфира обраба тывают при 0С бромистым водородом (40 г) в течение 30 мин. Смесь размешивают еще 4 ч при , после чего добавляют 100 мл гексана. Выпавший гидробромид сложного иминоэфира отде ляют от жидкости фильтрацией, затем промывают 400 мл смеси эфир-гексав . (1:1). Соль сложного иминоэфира обрабатывают в 250 мл эфира 150 мл метанола и 25 мл метил-о-формиата, раз мешивая 24 ч при приблизительно 25°С. Смесь охлаждают до приблизител но и органический раствор отделяют от образовавшегося бромистого аммония. Затем раствор быстро промывают ледяным раствором, полученным из 20 г карбоната калия и 800 мл рассола. Далее органическую фазу про ьслвают рассолом, обрабатывают 3 каплями пиридина и высушивают безводным сульфатом магния. Раствор концентрируют в вакууме, разбавляют 150 мл бензола и снова концентрируют. Остаток перегоняют и- получают 66 г ве,щества, т.кип. 60-62C/0|, 5 мм рт.ст. 08б ЯМР-спектр (,МЙ) 3,35-3,64, 3,22, 2,0-2,6 и 1,82-1,97. Аналогично получают другие замещенные о-4-бромбутираты Пример ,2. 2|Ь- |(35)-5-фенил-3-(тетрагидропиран-2-ил)-окси -транс-1-пентенил-5о(--окси-ЗоС- (тетрагидропиран-2-ил)-окси -1с.-циклопен- . танацетальдегид, -зг-лактол. 14,23 г диметил-2-оксо-4-фенилбутилфосфонат (полученный известными способами из диметилметилфосфоната и этил-З-ф.нилпропионата в присутствии бутиллития) добавляют к взвеси 2,7 г гидрида натрия и 250 мл тетрагидрофурана и перемешивают 2ч. В эту взвесь при 0°С вводят альдегид формулы (X), полученный без выделения из 6 г оксиметилового соединения формулы (1) в бензоле. Смесь перемешивают 2 ч, затем добавляют к ней. 1,5 мл уксусной кислоты и концентрируют в вакууме. Остаток раство-. ряют в этиладетате, пpo ывaют рассолом, высушивают и концентрируют. Хроматографией на силикателе получают соединение формулы (XI)/ гЯ® Т-фтор, S - О или 1, ЕцИ R - водород, R тетрагидропиранил, Z - метилен, в качестве 2,73 г, т.пл. 118-119,5°С. . AvvoiKc(EtOH) ммк:229 (26700), 264 (1200), 268 (1150), 274 (1100) и 281 (886). б) К смеси боргидрида цинка, полученного из 13,6 г безводного хлористого цинка и 3 г натрийборгидрида в 120 мл 1,2-диметоксиэтана при перемешивании в течение 2 ч в атмосфере азота и охлаждении до , добавляют 8,1 г вьшеприведенного кетона формулы (XI ) в 45 мл 1,2-диметоксиэтана. Смесь перемешивают 2 ч при и 1 ч при приблизительно , затем охлаждают до 0-5°С, добавляя осторожно 19,5 мл воды. Цо окончании гидролиза смесь взбалтывают с 200 мл этилацетата и фильтруют. Фильтрат промывают рассолом, высушивают и коАентрируют в вакууме. оС и | -Изомеры разделяют хроматографиейна силикагеле, элюируют этилацетатом-скеллизольвом В (2;1). Содержащие оС - или (Ь-изомеры фракции соединяют и концентрируют Получают 3,4 г продукта формулы ( XJi) , где Qg - Н 6й, и 2,75 j продукта формулы (xli), где QS fi ОН. оС-Изомер соединения формулы (ХИ) плавится пои 88-90с. в) В раствор 3,3 г бензоилркси- ои-оксисоединеЯия формулы ()Ш) в 38 МП метанола добавляют 1,11 г карбоната калия, перемешивают 1,3 ч,атем добавляют около 40 мл хлорофора и фильтруют. Остаток растворяют дихлорметане, промывают рассолом/ ысушивают и концентрируют. Остаток астирают со скеллизольвом В и конентрируют. Получают 2,02 г продук- . а формулы (§В) Со временем продукт едленно кристаллизуется, т.пл. 65662008Ы°С ( из смеси этилацетат-скеллизольв В). г)Затем получают бис-(тетрагидропираниловы.й эфир) формулы ( ) где Q 3 - , метилен; Т - водород; R j-тетрагидрвпиранил. 1,985 г соединения формулы (Ш) обрабатывают 5,95 мл дигидропирана в 45 мл дихлорметана в присутствии 0,033 г п-толуолсульфоновой кислоты Через приблизительно 25 мин смесь промывают раствором бикарбоната калия, высушивают и концентрируют. Получают 4,4 г соединения формулы (ji д)К раствору этого лактона в 45 мл толуола при -1Q°C прикапывают при перемешивании 3,9 мл диизобутилалюмиНИИгидрида, а через 30 мин добавляют 9 мл воды и 17 мл тетрагидрофурана. Затем смесь перемешивают еще 1 ч при приблизительно и фильтруют. Фильтрат промывают рассолом, высушивают и концентрируют. Получают 4,39 г соединения формулы (щ в виде масла. В соответствии со способами, опи сайн.Елми. в пп;. в, г, д, но применяя (Ь-оксисоедйнение формулы (xii) , полу чают соединения формул: (хш), ,j;3 ) и (Ш ) , где Qg - , Qa - ft OTHP. Пример 3. 2R-(3S)-4-фенокси -3- (тетрагидррпиран-2-ил) -окси -транс-1-бутёнил-5оС-окси-3 - i (тетра гйдропиран-2-ил)-окси)-1 -циклопеитанацетальдегид, Т-лактол. а) Получение диметил-З-фейоксиацетонилфосфона та./ - 75 г раствора лиметилметилфосфон та и 700 мл тетрагидрофурана охлажда ют до -755с. в атмосфере азота, .затем добавляют н-бутИллитий (400 мл 1/6 М раствора в гексане), вьадерживая ёй пературу ниже . Смё.сь йгёрёйШи вают 16 мин, после чегб. медленно до бавляют А г феноксицетилхлорида и снов а выдерживают температуру ниже Смеёь йёрёмёшивают 2ч. при : -75°С, sateM 16 ч при приблизительн , подкисляют уксусной кислотой и конйентрйруют в вакууме. Остаток экстрагируют эфиром, оргаййчёёйуй фазу высушивают и концентрируют. По лучают 82 г вещества, которое очища ют хроматографией на силикагеле. По лучают аналитически чистую пробу. : ЯМР-спектр ( d, М.Д.): 7,4-6,7 (1ультиплет) , 4,78 (синглет) , 4,6 (синглет)ии 3,4-3,02 (дублет). Я б) Получение фосфонатного аниона (илида). 9,3 г диметил-3-феноксиаЦетонилфосфоната прибавляют порциями к холодной () смеси гидрида натрия (1,75 г, 50%) в 250 мл тетрагидрофу рана и образовавшуюся смесь перемешивают в течение 1,5 ч при . в) К этой смеет добавляют холодный paqTBop 2 }}-карбоксальдегида фор мулы ( х ) и полученную смесь переме шивают 1,6 ч. Затем добавляют 3 мл уксусной кислоты и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 500 мл этилацетата, промывают несколькими порциями воды и рассола и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируют смесью этилацетат-скеллизольв В (3:1) и получают 1,7 г соединения формулы ( XI ) . ЯМР-спектр ( (, М.Д.); 5,0-8,2 и 4,7 (синглет).. г)1,05 г натрийборгидрида добавляют порциями холодной смеси 4,4 г хлористого цинка и 35 мл 1,2-диметоксиэтана в атмосфере азота и перемешивают в течение 20 ч при 25с, после чего смесь охлаждают до -20°С и добавляют 2,6 г 3-оксосоединения (стадия В) в 10 мл 1,2-диметоксиэтана. Смесь перемешивают 6 ч при и 30 мин при 25с, затем охлаждают до -20С и добавляют по каплям 5 мл воды, после чего взбалтывают со 100 мл рассола и этилацетата и органический слой высушивают и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силик агеле, элюируют смесью этилацетат-скеллизольв В (3:1) и получают 1,1 г Зо1-оксисоединения формулы (т) .... ЯМР-спектр (cf, М.Д.): 6,6-8,0, 5,5-5,8, и 3,83. Другие фракции дают более полярное {5-оксисоединение формулы (ХД) в количестве 0,8 г .. . ЯМР-спектр, ( б ,м.д.):6,6-6,8, 5,52-5,87 и 3,83. д)1,35 г ЗсзС-оксйсоединения (ста-г дия г) формулы (Xli) в 22.мл безводного, метанола перемешивают 1 ч с 0,48 г карбоната калия при 25С. Затем добавляют 15 мл хлороформа, растворитель. удаляют в вакууме, остаток растворяют в 70 мл хлоро.форма, взбалтывают с 10 мл раствора (0,5 г) гидросульфата калия, а затем с рассолом и концентрируют. Остаток промывают несколькими порциями скеллизольва В и высушивают. Получают 0,4 гj-лактон Зоб, 5с1-диокси-2(Ь-(ЗoL-oкcи-4-фeнoкcи-тpaнc- -бyтeнил) -li-циклопентануксусНОЙКИСЛОТЫ. . е). Соединение формулы (Х(10 (стадия д) переводят в бис-(тетрагидропираниловый эфир) взаимодействием с 0,8 мл дигидропирана в 10 мл дихлорметана в присутствии .0,03 г пирйдингидрохлорида в течение 2,5 ч, смесь фильтруют и концентрируют. Получают 0, соединения структурной формулы (Я)., ж)4,8 мл 10%--ного раствора диизо-бутилалюминийгидрида в толуоле прикапчвают к перемешиваемому раствору бис-(тетрагидропиранилоВого эфира) формулы ( I ) (стадия е) в 8 мл толуола и охлаждают до -78с, затем перемешивают 30 мин при , после чего осторожно добавляют 3 мл .тетраги рофурана и 1 мл воды. После нагрева ния смеси до 25с ее фильтруют, фильтрат промывают рассолом, высуши вают и концентрируют. Получают и ( -изомеры соединений формулы ( Ш в количестве 0,33 г. Пример 4. 2-|2р-(38)-3-фенил-3- (тетрагидропиран-2-ил)-окон -транс-1-пентенил-5о1-окси-ЗоС- ((тетр гидропиран-2-ил) -окси) - lqC-циклопентил -этанол. Смесь 7,5 г циклопентацетальдеги да формулы ( Ш) (см. пример 2), Jf-л тола и 60 мл 95.%-ного этанола обрабатывают при раствором 0/75 г натрийборгидрида в 12 мл воды. Смес перемешивают в течение 10 мин при 0°С, затем взбалтывают с 200 мл этил ацетата, 20 мл воды и 150 мл рассола Органический слой промывают рассолом высушивают и концентрируют в вакууме Остаток хроматографируют на силикагеле,элюируют 75-100%-ным этилацетатом в скеллизольве В. Получают 4,8 г целевого продукта. Т 0,40 (тех на силикагеле в этилацетате), ЯМР-спектр ( (Г, м.д.): 7,21, 5,38-5,68 и 4,69. Пример 5. 5-Окса-17-фенил-18,19 ,20-тринор-РГР д7метиловый сложный эфир, 11,15-бис(тетрагияропираниловый эфир). Раствор 4,4 г циклопентилэтанола формулы ( JV) примера 3 в 20 мл тетра гидрофурана обрабатывают при -15°С 5,8 мл 1,6 М н-бутиллития в течение 2 мин. Смесь перемешивают 5 мин при , затем обрабатывают 20 мл гексаметилфосфорамида и 4 мл триметил-о-4-бромбутирата. Смесь перемешивают при 25°С в течение 6 г, затем взбалтывают с эфиром и водой. Органическу фазу промывают рассолом, высушивают и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 60 мл метано ла при 0°С, обрабатывают 15 мл холод ной воды, содержащей 2 капли концент рированной соляной кислоты, затем смесь перемешивают в течение 5 мин при ОСИ взбалтывают с 200 мл зфира 50 мл дихлорметана и 200 мл рассола, органическую фазу промывают рассолом высушивают и концентрируют в вакууме остаток хроматографируют на силикаге ле, элюируют 50-75%-ным этилацетатом в скеллизольве В и получают 2,25 г вещества с R 0,56 (ТСХ насиликагеле в скеллизольве В). ЯМР-спектр ( S-, М.Д.): 7,2, 5,575,69, 4,70 и 3,61, Пример 6. 5-Окса-17-фенил-18,19-20-тринор-РГГ -метиловый слож ный эфир. Смесь 1,2 г 5-окса-17-фенил-18, 19,20-тринор-РГГ.|4 -метилового сложного эфира, 11,15-бис-(тетрагидропирани лового эфира) из примера 5 в 40 мл уксусной кислоты, 20 мл воды и 6 мл тетрагидрофурана перемешивают в течение 4 ч при 40°С. Смесь разбавляют этилацетатом, органическую фазу промывают холодным разбавленным раствором гидроокиси натрия водой, рассолом, затем высушивают и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле и получают 0,45 г соединения с Rr . 0,29 (ТСХ насиликагеле в 5%-ном этаноле в этилацетате) ЯМР-спектр (cf, М.Д.): 7,21, 5,40-5,68, 3,б3 и 3,33-3,52. Пример 7. 5-Оксасоединения типа РГЕ} замещенные фенилом, общей формулы (I). В соответствии с примергми 3-6 получают соответствующие 5-оксасоединения типа РГЕ; замещенные фенилом, оптически активные и рацемические, где Q либо , либо Н 0Н, включая их метиловые сложные эфиры, например:5-Окса-16-фенил-17,18,19,20-тетанор-PrF oi5-Окса-16-(п-хлорфенил)-17,18,19, 20-тетранор-РГЕ1д1 5-Окса-16-(о,п-дихлорфенил}-18, 19,20-тринор-РГр о(. 5-Окса-16-фтор-1б-(п-толил)-17, 18,19,20-тeTpaHop-PГF f 5-Окса-1б-бутил-16-фенил-17,18, 19,20-тетранор-РГР 5 -Окса- i 1- (п-хлорфенил) -18,19,2 0тринор-PrF.jj 5-Окса-17-(.-трифтор-п-толил)18,19,20-тринор-РГГ д( 5-Окса-16-этил-17-(м-метоксифенил)18,19,20-Тринор-РГГ х. 5-Окса-16,16-дифтор-17-фенил-18, 9,20-тринор-РГр 5-Окса-18-фёнил-19,20-динор-РГг 5-Окса-18-(п-хлорфенил)-19,20динор-РГР й1 5-Окса-18-(п-толил)-19,20-динорPrP-loi. 5-Окса-18г-(2-хлор-4-толил)-19,20динор-РГр о5-Окса-16-метил-18-(2,4,-ксилил)19 2О-динор-РГр5-Окса-19-фенил-20-нор-РГР. 5-Окса-16,16-диметил-1-фенил-20нор-РГР й1. 5-Окса-16-гептил-18-фенил-19,20динор-РГР о( 5-Окса-20-фенил-РГР.(. 5-Окса-20-бенэил-РГР1а( 5-Окса-17-фенил-17-пропил-20-этилPrF otПример 8. 5-Окса-16-феноксиPrP oL соединения общей формулы ( П ) . В соответствии с примерами 3-6 олучают соответствующие 5-окса-16фенокси-РГР-соединения, оптически ктивные и рацемические, где Q - ибо , либо К ОН, включая их етиловые сложные эфиры, например 5-Окса-16-(п-фторфенокси)-17,18, 9,20-тетранор-РГР( 5-Окса-16-фенокси-18,19,20-тринор 5-Окса-16-метилфенокси-18,19,20-тpинop-PГF a, 5-ркса 16-фенокси-19,20-динор-P F oL 5-Окса-16-этил-16-фенокси-19,20-динор-PrF cL5-Окса-16-метил-16-фенокси-19,20-динop-PГF o, 5-Окса-16,- (п-толилокси) -17,18,19 20-тетранор-РГЕ ,5-Окса-1б-(п-фторфенокси)-18,19, 20-тринор-РГЕ.( 5-Окса-15-метил-16-(о,п-дихлорфенокси)-18,19 ,20-тринор-РГР 5-Окса-16-(о(.,о(-,сС-трифтор-п-толил .окси)-19,20-динор-РГЕ. 5-Окса-16-метил-16-(м-метоксифен окси)-19,20-динор-РГр о1. . 5-Окса-16-фенокси-РГр д1 Пример 9. Сложный метиловый эфир 5-окса-16-(п-фторфенил)-17,18, 19,20-тетранор-РГР оС, а) Суспензию 50 г п-фторфеноксйуксусной кислоты в 25 мл хлорис гого тиснила в 50 мл бензола кипятят 3 ч затем охлаждают и медленно прибавляют к холоднойсмеси 200 мл метанола мл пиридина. После выдерживани в течение ночи продукт обрабатывают и после перегонки получают 49,9 г метил-п-фторфеноксиацетата, т.кип. 65-80 С/0,4 мм рт.ст. 70 г диметилметилфосфоната в 800 мл cyxoiO тётрагидрофурана при подвергают реакции с н-бутиллитием (350 мл 1,6 М раствора в гек сане) и 49,5 г метйл-п-фторфеноксиацетата. По завершении реакции приливают 40 мл уксусной кислоты и смес обрабатдаают известным способом. ПоJг;yчaют 59,8 г димети;1-2-оксо-8-(п-фторфенокси)-пропилфосфоната, вышеуказанного фосфоната под реакции с 1,52 г гидрида натрия.в 250 мл тетрагидрофурана: при . Затем прибавляют медленно раст вор 8,2 г у-лактона Зol-бeнзoил-2| -кapбoкcaльдeгид ;-5cl-oкcи-lot-циклo|Пeнтaнyкcycнoй кислоты в 65 мл тетрагидрофурана и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 5°С, Получают 7,35 г соединения формулы (Щ), т.пл. 133-134,5°С. , б) Затем получают у-л актон ЗсС-бензоилокси-5сС-окси-2 Ь- {Зо --окси-4-чп-фторфенокси)-1-транс-бутенил г-1 -циклопентануксусной кислоты фор мулы (р). К смеси боргидрида цинка полученной из 13,1 г безводНогЬ хлб ристого цинка и 2,86 г боргидрида натрия в 78 мл 1р2-диметохсизтана при 25С, прибавляют 8,56 i7 вышеуказанного кетона формулы (Ж ) в 120 мл 1,2-диметоксиэтана. СмесЬ пе ремешивают при {-16)-(-28)с в тече ние 21 Чр после чего обрабатывают 85 мл воды. Получают 3,,1 г ЗсХ-эпимера формулы (ХЦ), т.пл. 133-134 С. Аналогично получают 3 Ь-зпимер. в)Согласно способу, описанному в п. в примере 3, бензоилоксигруппу заменяют оксигрулпой и получают 1,77 г -лактона 3ot, 5сС-диокси-2{5- Зо6-окси-4- (п-фторфенокси) -1-транс-бутенил -1с(.-циклопентану « :усной кислоты, т.пл. 110°С.) г)Получают бис(тетрагидропираниловый зфир) 2р -ЗоС- (тетрагидропиран-2ил)-окси -4-(п-фторфенокси)-транс-1-бутенил-5сС-окси-ЗсС- (тетрагидропиран-2-ил) -окси -1сС-циклопентанацетальдегид- лактола формулы ш согласно способу, описанному в п. г примера 3, и путем восстановления гидридом диизобутилалюминия согласно способу . 1,68 г вышеуказанного соединения формулы (XW) дает 2,95 г лактола формулы {Ш) в виде масла, имеющего поглощение в инфракрасной области спектра при 3460 см д)В условиях 1 из 1,6 г вышеуказанного лактола формулы ( 1М ) получают оксиэтилавое соединение формулы (IV). Выход 1,8 г. ЯМР-спектр ( cf, м.д.) : 6,88 и 5,65. е)Согласно примеру 2 получают соответствующий сложный.метиловый эфир 5-окса-16-(п-фторфанил)-17,18, 19,20--тетранор-РГР, 11,15-бис (тетрагидропираниловый эфир) фор1иулы ( V ) . Выход 0,59 г. ЯМР-спектр ((f, м.д.): 7,1-6,6, 5,85т5,35 и 3,65. ж)Согласно примеру 3 сдсохный метиловый эфир 5-oiKca-16-(п-фторфенокси)-17,18,19,20-тетранор-РГР й. Выход 0,256 г в виде масла, ЯМР-спектр- ( (Г, м.д.) ; 6,87; 5,61; 3,61 и 4,7-3,0. Формула изобретения 1. Способ получейия оптически активных соединений ряда простагландиHQB общей формулы L ,СЫ2бН20йН2 ЗН2ЙН2ЙООК2б -J-k .или их рацематов, или их зеркальных изомеров,. где Z атом кислорода или ., где .)представляет собой валентную связь или алкилен с 1-9 атомами углерода, незамещенный или замещенный 1 или 2 атомами фтора с 1-6 атомами углерода между-СН„- и кольцом; Т - фтор; S - О или 1;

или R OR., где R,

водород или метил, причем Rg и одинаковые или различные;

Rje алкил с 1-3 атомами углерода, отличающийся тем, что оптически активное соединение Ъбщей формулы

,0

п

VN-H н Оз

,.ca.ui-8«HjR oили его рацемат, или его зеркальный изомер, где Q з 6 -где защитная группа; Z, Т и имеют вышеуказанные значения, восстанавливают в оптически активное соединение общей формулы ОН .1 .CHjCH OE J-L .C C-(или в его ацемат, .ный изомер, где Q,

ют вышеуказанные значения, образовавшийся продукт вводят в реакцию с 1А)-гапогензамещенным эфиром общей формулы . . .

(IV)

HaeCCHj CCoRje где НаЕ - хлор, бром или йод;

R

2д - имеет вЕзглеуказаниое значение; .

полученный продукт подвергают кислому гидролизу в оптически активное соединение общей формулы НО А. «ci dH ociHjCHjCHjdooKje (T) S () j c-c-CHg-z в его рацемат, или в его зерксшьизомер, где Q, , Z, Т, S и R имеют вышеуказанные значения, с последующим снятием защитных групп путем гидролиза и выделением целевого продукта. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. D.Freid, M.M.Mehra, .Rao, C.H.Lin, Synthesis ob (±) T-Oxapros.taglandine. Tetrahedron Letters, 1970, 2695..