Способ получения оптически активных или рацемических производных 13,14-дидегидропростагландинов Советский патент 1987 года по МПК C07C405/00 A61K31/5575 

11321

Изобретение относится к способу получения новых производных проста- гландиноВр именно оптически активньпс или рацемических производных 13,14- -дидегидропростагландинов общей фор- 5 мулы I

н. он

(CHiVi

,«-ч

(CH2)

он

нб

где Z - ди(С -Cj-алкил) аминогруппа пиперидино- или морфолино- группа, или С,-С -алкокси- группа;

п - целое число от 1 до 3-, m - 0, 1, 2 или 3 J R, - С5-С7-ЦИклоалкил, обладающих лютеолитической активностью.

Цель изобретения - получение новы производных простагландинов, обладающих лютеолитической активностью. Способ иллюстрируется следующим образом.

Сокращения ТНР, DMSO, ТНРиЕ10Н относятся к тетрагидропиранилу, ди- метилсульфоксиду,тетрагидрофурану и этиловому спирту соответственно,

Все температуры выражены в градусах Цельсия, а величины оптического вращения отнесены к измерениям, про- веденным при 20 С и при концентрации равной 1 вес.,7, соединений в характерном растворителе,

П р и м е р 1, Раствор 1,162 г

трет-бутилата натрия в 10 мл безводного диметилсульфоксида подвергают перемешиванию в атмосфере сухого азота и затем производят добавление 4,3 г трифенилфосфониум пентановой кислоты бромида 2-пиперидиноэтйлово- го сложного эфира. При этом температуру реакционной смеси поддерживают ниже 30 С с помощью водяной бани.

Далее производят добавление раствора 0,830 г Звб, 5об, диокси-2-/3- 2-бром- -3(5)-окси-5-циклогексил-пент-транс- -1-енил -1-о6-циклопентан ацетальде- гид-У-лактол-бис-тетрагидропираниЛо- вого простого эфира в 10 мл безводного диметилсульфоксида. Эту реакцию продолжают 30 мин до завершения, а затем полученную смесь резко охлаж

O

5

0

5

0

5

0

5

0

3722

дают путем добавления воды и экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Растворитель удаляют и полученный полупродукт очищают на силикагеле с использованием смеси, состоящей из гексана и этилацетата в соотношении 6/4, в качестве элюента. В результате получают 0,810 г чистого 5c-9ot, 1 let, 15(S)-триокси-18,19,20-тринор-17-цик- логексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-пиперидино сложного этилового эфира 11,15-бис-тетрагидропиранил простого эфира, C)D +61,7 ( этиловый спирт).

5c-9oi, 11о(:,15(5)-триокси-18,19,20- -тринор-17-циклогексил-прост-5-ен- -13-иновой кислоты 2-пиперидиноэти- лового сложного эфира 11,15-бис-тет- рагидропираниловый простой эфир (0,810 г) подвергают растворению в смеси, состоящей из ацетона (10 мл) и 1н. щавелевой кислоты (10 мл), и полученную таким образом смесь подвергают перемешиванию в течение 6 ч при 40 С, Этот реакционный раствор разбавляют 10 мл воды. Ацетон затем отгоняют дистилляцией, а оставшуюся смесь экстрагируют простым этиловым эфиром. Полученньш продукт очищают на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из этилацетата и циклогексана в соотно- . шении 50/50, в результате получают 0,535 г чистого 5c-9oi, 1 U, 15(8)-три- окси-18,19,20-тринор-17-циклогексил- -прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-пи- перидиноэтилового сложного эфира, (u,)j3 +22,7 ( этиловый спирт).

Пример 2. В атмосфере азота 1,49 г НаН (80%. в минеральном масле) суспензии в безводном диметилсульфок- сиде (40 мл) подвергают нагреванию при 60 С в течение 3 ч до тех пор, пока не прекратится выделение водорода, затем полученный раствор охлаждают до 10-15°С и далее производят добавление при интенсивном перемешивании раствора тpифeнил-(N,N-димeтил- амино)-2-этоксикарбонилбутилфосфоний бромида (13,63 г) в 20 мл безводного диметилсульфоксида.

Зоб, 4)i-диокси-2 - 2-бром(8)окси- -5-циклогексил-пент-транс-1-енил - -Ы-циклопентанацетальдегид-у-лактола в количестве 1,05 г добавляют к полученному раствору густого красного цвета. Полученную в результате смесь разбавляют смесью, состоящей из льда

3и воды в соотношении 1/1, и затем экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Растворитель удаляют и полученный полупродукт - сырец подвергают очистке на силикагеле с использова- нием в качестве элюента смеси, состоящей из этилацетата и гексана в соотношении 80/20. В результате получают 0,9 г чистого 5c-9(iC, 1 loi, 15(S)- -триокси-18,19,20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-N,N-димeтилaминoэтилoвoгo сложного эфира, (ot)a +28,5.

Используя описанную методику, были

получены следующие соединения: I

5с-9о :,, 1 loi,, 15(S)-тpиoкcи-20-нop- -19-циклогексш1-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-морфолиноэтиловьй сложный эфир, (oi.)i5 +20,1;

5c-9oi, 11об, 15(S)-тpиoкcи-20-нop- - 19-циклопент1ш-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-морфолиноэтиловый сложный эфир, ((KL.)D +26,4;

5с-9о6,11о6,15 (S) -триокси-1 9, 20-ди- нор-18-циклогексил-прост-15-ен-13- -иновой кислоты 2-морфолиноэтиловый сложный эфир, (oi)o +30,7

5с-9йб,1Ы, 15 (S)-триокси-1 9, 20-ди- нор-18-циклопентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-морфолиноэтиловый сложный эфир MO + 33,2;

5c-9oi, 110, 15 ( S) -триокси-18,19,20- -тринор-17-циклогексил-прост-5-ен- -13-иновой кислоты 2-морфолиноэтиловый сложный эфир, (od)j3 +17,6;

5c-9ci, 1 loi, 15(8)-триокси-18,19, 20- -тринор-17-циклопентил-прост-5-ен- -13-иновой кислоты 2-морфолиноэтиловый сложный эфир, (об)л +19,6;

5с-9об, 11о6, 15(3)-триокси-17, 18, 19,20-тетранор-Т6-циклогексил-прост- -5-ен-13-иновой кислоты 2-морфолиноэтиловый сложный эфир, (о(.)д +37,9

5c-9od, 1 U, 15 (S)-триокси-17,1 8,1 9, 20-тетранор-16-циклопентил-прост-5- -ен-13-иновой кислоты 2-морфолиноэтиловый сложный эфир, (oi)p + 42,2;

5c-9oi, 1 1ci, 15(S)-тpиoкcи-20-нop- -19-циклогексш1-прост-5-ен-1 3-иновой кислоты 2-этоксиэтиловый сложный эфир, U)o +21,2,

5с-9о6, 1 loi, 15(3)-триокси-20-нор- -19-циклопентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этоксиэтиловый сложный эфир, (oi)n + 27;

6с-9о, 11вб, 15(3)-триокси-19, 20-ди- нop-18-циклoгeкcил-пpocт-5-eн-13-инo

0

5

0

0

5

3724

вой кислоты 2-этоксиэтиловьш сложный эфир, Ып +31,7;

5c-9oi, 1 1ft;, 15 (S)-триокси-19, 20-ди- нор-18-циклопентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этоксиэтиловый сложный эфир, (|)б)о + 32,6;

5c-9oi, 1 loi, 15 (S) -триокси-18,19,20- -тринор-17-циклогексил-прост-5-ен- -13-иновой кислоты 2-этоксиэтиловый сложный эфир, (oi) о +29,7; (),6s +97,4 (С-1 Et+OH);

6с-9с :,, 1 loi, 15(3)-триокси-18,19,20- -тринор-1 7-и,иклопентил-прост-5-ен-13-ИНОВОЙ кислоты 2-ЭТОКСИЭТШ1ОВЫЙ

сложный эфир (ot),2,

5c-9oi, 1 loi, 15 (S) -триокси-1 7,18,19, 20-тетранор-1О-циклогексил-прост-5- -ен-13-иновой кислоты 2-этоксиэтиловый сложный эфир, () +38,6;

5c-9ai, lloi, 15(8)-триокси-17,18,19, 20-тетранор-16-циклопентил-прост-5- -ен-13-иновой кислоты 2-этоксиэтиловый сложный эфир, (oi,)o +41,2-,

5c-9oi, lloi, 15 (S)-триокси-18,19,20- -тринор-17-циклогептил-прост-5-ен- -13-иновой кислоты 2-этоксиэтиловый сложный эфир (об).,, +19,2.

Предложенное соединение может быть приготовлено в виде таблеток или растворов для инъекций.

Таблетки, каждая из которых имела вес, равный 80 мг, и содержала 1 мг активного соединения, приготавливали следующим образом.

Состав композиции (на 100000 таблеток) , г:

5с-9о6, 1 loi, 15(3)-триокси- -20-Hop-l9-циклогексил- -прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этоксиэтиловый сложный эфир100

Лактоза5000

Маисовый крахмал 2720 Тальк (порошок)150

Стеарат магния30

5с-9й, 1k, 15(3)-триокси-20-нор- -19-циклогекскп-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этоксиэтиловый сложный эфир, лактоза и половина от общего количества маисового крахмала подвергались перемешиванию и полученная смесь просеивалась через сито с диаметром отверстий, равным 0,5 мм. Маисовый крахмал (18 г) суспендировался в теплой воде (180 мл). Полученная в результате паста использовалась для грануляции порошка. Гранулы сушились и просеивались на сите, имеющем раз

5

меры отверстий, равные 1,4 мм, и затем производилось добавление оставшейся части крахмала, талька и стеа- рата магния. Полученная смесь тщательно перемешивалась и затем пере- рабатывалась в таблетки диаметром 5 мм с помощью таблетирующего устройства.

Предназначенный для -инъекции раствор был получен путем растворения 1-5 мг 5с-9ы, 11oi, 15(5)-триокси-20- -нор-19-циклогексил-прост-5-ен-13- -иновой кислоты 2-этоксиэтилового сложного эфира в стерильном пропи- ленгликоле (1-5 мл).

Капсула, 1 мг: 5с-9о6, 11oi, 15 (8)-триокси-20-нор-19-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой

кислоты 2-этоксиэтиловый

сложный эфир

Лактоза

Маисовый крахмал

Стеарат магния

1,0

89,6

9,0

0,2

Итого:100,0

Указанный раствор помещали в твердые желатиновые капсулы, состоящие из двух частей.

Предложенные соединения обладают более длительным активным п.ериодом, когда они вводятся орально, а также парентерально, например внутривенной или внутрймьппечной инъекцией, вагинально или путем ингаляции.

Это различие обусловлено тем, что предложенные соединения являются как более устойчивыми к дезактивации в результате метаболизма, так и более эффективно адсорбируются эпителиальной тканью по сравнению с соответ- ствующими кислотными аналогами.

Увеличенная абсорбция, вызванная уменьшенной полярностью и увеличенной гидрофильностью полученного соединения, объясняется тем, что оно подвергается быстрому начальному распределению в ткани, затем медленно выделяется обратно в кровь, где подвергается гидролизу в свободные кислоты, т.е. обеспечивается более высокий уровень активных простаноидов в крови. При этом отмечается очень высокая скорость плазматического Гидролиза сложного эфира и амидных производных с получением в результате соответствующих производных кислоты, причем токсичность предложенных сое

1

5

0

5

0

5

0

с Q ,

3726

динений незначительная, а поэтому их можно безопасно применять как в терапии, так и в ветеринарной медицине.

Кроме того, указанные соединения можно использовать при тех же показаниях, при которых необходимы натуральные простагландины. Например, 9-оксипроизводные оказывают окситок- сичное действие, т.е. их можно использовать вместо окситоцина для стимулирования родов или удаления мертвого утробного плода (как людей, так и животных).

Описываемые соединения н азначают либо для внутривенного вливания (при дозировке, отвечающей приблизительно 0,01-0,05 мкг/кг/мин) до конца родов, или орально (при единичной или многократной дозировках от 0,05 до 5 Мг на одну дозу. 9об-0ксипроизводные также обладают лютеолитической активностью и являются более сильнодействующими, в частности при назначении парентерально, по сравнению с известными соединениями аналогичной структуры. Например, лютеолитическую активность характерной группы предложенного соединения, а именно 5с-9«:-, 1 lof,- 15 (5)-триокси-18,19,20-тринор- -17-циклогексил прост-5-ен-13-иноино- вая кислота 2-этокси- сложный этиловый эфир (соединение А); 5с-9о6, 11ci- 15(8)-триокси-18,19,20-тринор-17-цик- логексил-прост-5-ен-,13-иноиновая кислота 2-пиперидино-сложный эфир (соединение В); 1 loi- 15 (З)-триокси- -18, 19, 20-тринор-17-циклогексил- -прост-5-ен-13-иноиновая кислота 2-морфолино сложный этиловый эфир (соединение С) и 5c-9ci, 11pi-15 (З)-три- окси-18,19,20-тринор-17-циклогексил- -прост-5-ен-13-иноиновая кислота 2-(Н,К-диметиламино)-сложный этиловый эфир (соединение D), сравнили с лютеолитической активностью известных со единений, а именно 5c-9oi, 11ot-15(S)- триокси-18,19,20-тринор-17-циклогек- сил-прост-5-ен-13-иноиновая кислота (соединение Е) и сложный метиловьй эфир 5с-9об, 1 1 (у:.-15(5)-триокси-18,19, 20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен- -13-иноиновой кислоты (соединение F).

Для оценки лютеолитического эффекта данного соединения самок хомяков девственниц (Чарлз Ривер, Италия) весом 90-120 г спаривали каждую ночь со взро слыми самцами. Влагалищные

н,9«

V А Л СОО№г)п- J 1 1.

с с-с-сн7:(садт-К1

но

71321372

мазки утром следующего дня проверяли на наличие сперматозоидов и беременные (оплодотворенные) самки хомяков были обследованы в первый день беременности. На утро 5-го дня беременно- 5 сти животные были обработаны различными производными простагландинов (растворами в пропиленгликоле) подкожным введением (0,1 мл) 100 г (жи- - ди(С,-С -алкил)аминогруппа, вого веса). На 10-й день беременности ,

ггмгто-пмггтдиг - мтти (ЛП1тил-

после лапаротомии под легкой эфирной анестезией проверили содержимое ут- робы и, если в ней не было жизнеспособного утробного плода, беременность считали прекращенной.

Дпя определения дозы прекращения беременности у 50% животных () использовали различные дозировки каждого соединения.

Результаты испытания сведены в таблицу.

HZ

5

пиперидино- или морфолино- группа, или С,-С -алкокси- группа;

п - целое число от 1 до 3; m - 0,1, 2 или 3; R, - С -С -циклоалкил, отличающийся тем, что соединение формулы

он

го 1

V/ LK

1 Jt/

з

3

3

12

Данные по токсичности потсазы- в ают, что увеличение доз соединений I, введенных орально мьшам, не вызьшгшо побочных явлений. Мыши получали пищу за 9 ч до введения лекарств, затем они возвращались на место и нормально питались.

LDjQ оценивалась на 7-й день после введения препаратов.

Ф о рмула изобре-тения

Способ получения оптически актив- ,ных или рацемических произво; }ных 13,14-дидегидропростагландинов общей формулы

ВНИИПИ Заказ 2670/58 Тираж 371

Подписное

Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, А

н,9«

V А Л СОО№г)п- J 1 1.

с с-с-сн7:(садт-К1

но

- ди(С,-С -алкил)аминогруппа, ,

ггмгто-пмггтдиг - мтти (ЛП1тил-

HZ

пиперидино- или морфолино- группа, или С,-С -алкокси- группа;

п - целое число от 1 до 3; m - 0,1, 2 или 3; R, - С -С -циклоалкил, отличающийся тем, что соединение формулы

он

1

V/ LK

1 Jt/

Н CH C-C-CHriCHa)ro-Rl

R

30

35

ы-

я

- й

40

45

50

где L - галоген;

Е - оксигруппа или тетрагидропи- ранилоксигруппа; один из R и R , - окси- или тетрагидро- пиранилоксигруппа, а другой- водород;

т,п и R, имеют указанные значения,

подвергают взаимодействию с реагентом Виттига, содержащим (СН)-СОО(СН)- -Z группу,

где Z и п имеют указанные значения, с получением оптически активного или рацемического соединения формулы

Н..он

(CH 2.)n-1

н4Ч

Ё CEC-C-(CH z)m- Ri Нг

где R,, R,, Rg, Z, Е имеют указанные

значения,

с последующим удалением защитных групп в 11 и 15 положениях в случае, если они присутствуют.

Подписное

Изобретение касается синтетических производных простагландинов, в частности оптически активных рацемических производных, 1,14-диде- гидропростагландинов общей формулы 1 ц .ОН. ч... CHa-CtVHC-CHfCHa-CHr C(0)0{CHaVt-2 . yio-C - CHj4CHE)m-Ri где Z - ди(С,-С -алкил) NH - группа, пиперидино- или морфолиногруппа, С,-С4-апкоксигруппа; п - 1, 2, 3j m - О, 1, 2, 3J R, - Су-С -циклоал- кип, которые как обладающие лютеоли- тической активностью могут быть использованы в медицине. Для выявления фармакологической активности .у соединений указанного класса получены новые соединения I. Процесс ведут из соответствующего у -лактола формулы, с СН СЬ-группой в 13,14 положениях. при L-галоген и возможно защищенной оксигруппой в 11 положении в виде метрагидропиранильной группы, и реа гента Виттига, содержащего -(Ctt)- -COO(CH2)f,-Z-группу, где Z и п ука- - заны выше, с последующим при необхо димости удалением имеющихся защитньЬс групп в 11,15 положениях. Соедине- ния I обладают более высокой лютеоли- тической активностью, чем известные структурные аналоги. Эффективная доза .() составляет 4-6 против 9- 12 мкг/кг. 1 табл. СО см