СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМПИЦИЛЛИНА ИЛИ ЦЕФАЛЕКСИНА Советский патент 1995 года по МПК C07D499/12 C07D501/06 

Изобретение относится к получению полусинтетических беталактамных антибиотиков, конкретно к способу получения ампициллина или цефалексина.

Целью изобретения является повышение качества целевого продукта и упрощение технологии процесса.

Поставленная цель достигается тем, что в качестве акцептора хлористого водорода применяют несимметричные, N,N-диалкиланилины.

П р и м е р 1. К суспензии, содержащей 8,9 г 6-аминопенициллановой кислоты в 90 мл хлористого метилена, при 0-5^оС прибавляют 13,0 мл триметилхлорсилана и 14,4 триэтиламина. Реакционную массу перемешивают 1 ч при комнатной температуре и 1 ч при 40^оС, после чего охлаждают до 0-5^оС и прибавляют 0,4 мл концентрированной серной кислоты в 14,6 мл N-метил-N-октиланилина (МОА) и 10,3 г гидрохлорида хлорангидрида D-фенилглицина. Реакционную массу перемешивают 1-3 ч, после чего прибавляют 60-80 мл воды. Водную фазу отделяют, экстрагируют хлористым метиленом, доводят значение рН до 4,8-5,5 раствором щелочи и отфильтровывают осадок ампициллина. Получают 15,0 г ампициллина тригидрата с содержанием основного вещества 99,1% Выход ампициллина составляет 9,23% МОА отсутствует (по данным ГЖХ).

П р и м е р 2. Поступают, как в примере 1, используя вместо МОА 15,5 мл N-метил-N-нониланилина (МНА). Получают 15,1 ампициллина тригидрата с содержанием основного вещества 99,0% Выход ампициллина составляет 92,9% МНА отсутствует (по данным ГЖХ).

П р и м е р 3. Поступают аналогично примеру 1, используя вместо МОА 16,4 мл N-метил-N-децианилина (МДА). Получают 15,2 н ампициллина тригидрата с содержанием основного вещества 99,3% Выход ампициллина составляет 93,7% МДА отсутствует (по данным ГЖХ).

П р и м е р 4. Поступают аналогично примеру 1, используя вместо МОА 18,2 мл N-метил-N-додециланилина (МДДА). Получают 15,4 г ампициллина тригидрата с содержанием основного вещества 99,2% Выход ампициллина составляет 95,3% МДДА отсутствует (по данным ГЖХ).

П р и м е р 5. К суспензии, содержащей 9,0 г 7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты в 140 мл хлористого метилена, при 0-5^оС прибавляют 13,0 мл триметилхлорсилана и 14,4 мл триэтиламина. Реакционную массу перемешивают 1 ч при комнатной температуре и 1 ч при 40^оС, после чего охлаждают до 0-5^оС и прибавляют 0,4 мл концентрированной серной кислоты, 14,6 мл МОА и 10,3 г гидрохлорида D-фенилглицина. Реакционную массу перемешивают 3 ч, после чего прибавляют 80 мл воды. Водную фазу отделяют, экстрагируют хлористым метиленом, добавляют 200 мл изопропанола и доводят значение рН до 4,5-4,8 раствором аммиака или щелочи. Отфильтровывают осадок цефалексина моногидрата и после сушки получают 12,2 г кристаллического порошка с содержанием основного вещества 99,0% Выход цефалексина составляет 82,7% МОА отсутствует (по данным ГЖХ).

П р и м е р 6. Поступают аналогично примеру 5, используя вместо МОА 16,4 мл МДА. Получают 12,4 г цефалексина с содержанием основного вещества 99,1% Выход цефалексина составляет 84,2% МДА отсутствует (по данным ГЖХ).

П р и м е р 7. Поступают аналогично примеру 5, используя вместо МОА 18,2 г МДДА. Получают 12,5 г цефалексина моногидрата с содержанием основного вещества 99,3% Выход цефалексина составляет 85,0% от теоретического. МДДА отсутствует (по данным ГЖХ).

Предлагаемый способ по сравнению с известным позволяет упростить процесс за счет исключения операций по удалению примесей из конечного продукта и повысить качество целевого продукта за счет исключения из синтеза токсичного диметиланилина.

Изобретение касается конденсированных гетероциклических соединений, в частности ампициллина (АМП) или цефалексина (ЦФ), которые как антибиотики используют в медицине. Повышение качества и упрощение процесса достигаются использованием другого органического основания. Получение АМП или ЦФ проводят из 7-аминодезацетоксицефалоспорановой или аминопенициллановой кислоты и триметилхлорсилана в присутствии триэтиламина при 40°С с последующим подкислением H₂SO₄ и добавлением N-метил-N-октиланилина (МОА) как основания и гидрохлорида хлорангидрида N-фенилглицина. Затем в реакционную смесь добавляют воду и отделяют водную фазу, которую экстрагируют CH₂Cl₂, создают pH 4,8-5,5 раствором щелочи и отделяют осадок. Выход АМП 92,3% при содержании 99,1% и отсутствии МОА. Выход ЦФ 82,7% при содержании 99% Получение целевых АМП и ЦФ с высоким содержанием основного вещества позволяет за счет использования указанного основания вместо диметиланилина исключить операции очистки и тем самым упростить процесс и снизить его токсичность. 1 з. п. ф-лы.

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМПИЦИЛЛИНА ИЛИ ЦЕФАЛЕКСИНА общей формулы

где X- -C=(CH₃)₂ или -C(CH₃)CH₂-,
путем взаимодействия соединения общей формулы

где X имеет указанные значения,
с силилирующим агентом в хлористом метилене с последующем взаимодействием полученного силильного производного с гидрохлоридом хлорангидрида D-фенилглицина в присутствии органического основания и выделением целевого продукта добавлением к реакционной смеси воды с последующим осаждением целевого продукта в изоэлектрической точке, отличающийся тем, что, с целью повышения качества целевого продукта и упрощения технологии процесса, в качестве органического основания используют несимметричный N, N-диалкиланилин общей формулы

где R C₈-C₁₂-алкил. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве силилирующего агента используют триметилхлорсилан.