Способ получения кристаллического моногидрата цефадроксила Советский патент 1993 года по МПК C07D501/22 A61K31/545 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения кристаллического моногидрата цефадроксила, который является антибиотиком и находит применение в медицине в качестве антибактериального агента.

Цель изобретения - повышение чистоты целевого продукта.

Эта цель достигается тем, что в способе получения кристаллического моногидрата цефадроксила ацилированием силильного производного 7-аминодезацетоксицефа- лоспорановой кислоты гидрохлоридом хлористого D(-)- а -п-гидроксифенилглицина, добавлением воды и органического растворителя при регулировании рН раствора, осаждением, фильтрованием и последующим суспендированием образующегося сольвата цефадроксила с органическим растворителем в водном изопропиловом спирте при температуре от 45 до 55°С с выделением целевого продукта фильтрованием, в качестве органического растворителя берут диметилацетамид, N-метилпирролидон или монометилформамид и рН раствора регулируют в интервале 5,5-6,0, а водный изопро- пиловый спирт берут с содержанием воды от 6 вес. % до 18 вес. % и суспендирование в нем сольвата цефадроксила с органическим растворителем ведут в течение 1-2 ч.

Пример 1. Цефадроксил диметилацетамид сольват.

45 г 7-ADCA (7-аминодезацетоксицефа- л Јспорановой кислоты) добавляют к 700 мл метиленхлорида при комнатной температуре. Вносят 35,5 г триэтиламина на 15 м при перемешивании, при температуре ниже 25°С, После этого добавляют каплями 43,2 г триметилхлорсилана за время 30 мин.

00

о

о

CJ

Смесь перемешивают при 30°С, затем охлаждают до минус 10°С.

Прибавляют 31 г диметиланилина и 63 г гидрохлорида хлористого 0(-)-п-гидрокси- фенилглицина гемидиоксин сольвата и смесь перемешивают при минус 5°С/0°С около 90 мин. Прибавляют воду и реакционную смесь перемешивают 30 мин. Водную фазу разбавляют 350 мл диметилформами- да и рН доводят до 6,0 посредством медленного добавления диэтиламина при 25°С. Смесь перемешивают при 20°С 120 мин.

Цефадроксил диметилацетамид сольват собирают фильтрованием, промывают смесью диметилацетамида с водой 2:1, затем ацетоном, что после высушивания при 40°С дает 81,3 г, указанного в заголовке соединения.

K.F. 0,51%

Анализ, проведенный высокоэффективной жидкостной хроматографией (HPLC): 69,3% на сухое основание. Протонный магнитный резонанс (PMR), б: 6,9-7,35 /мульти- плет, С6Н4-/; 5,59 /дублет, С(7)-Н/; 5,15 /синглет, СН-СО/; 4,98 /дублет, СН-/; 3,02- 3,92 /мультиплет S-H2/; 1,8 /синглет, СНз/, характеристические для половины цефад- роксила и следующие пики, обусловленные растворителем: 2,82-3,01 /синглет, синглет: М(СНз)2/ и 2,04 (дублет, СООСНз).

С-ядерный магнитный резонанс (ЯМР), 6: 21,07 ЗСНз-С /; 30,93 /QH2-S/; 58,78 /CH-NH2/; 59,51 /CH-S/; 61,16 /NH- СН-СО/; 124,60 /С-СНз/; 126,11 СООН/; 166,21 /СО, Ј-лэктам/; 172,37 /СООН/; 172,58 /CO-NH/; 129,05, 132,7 118,99,160,45 /атомы ароматического углерода/ характеристические для половины цефадроксила и следующие пики, обусловленные растворителем: 23,15 /СО-СНз/; 37- 93 /М-СНз/; 40,85 /М-СНз/; 176,74 /СО/.

Пример 2. Цефадроксил диметилацетамид сольват.

30,3 г калиевой метил Дана соли D(-)-n- гидроксифенилглицина вносят в 170 мл ацетона и смесь охлаждают до минус 40°С,

11,15 г этилхлоркарбоната и 0,25 мл N- метилморфолина добавляют при минус 40°С. Температуру выдерживают при минус 35°С в течение 120 мин, после чего смесь охлаждают до минус 55°С.

21,5 г 7-ADCA вносят при +5°С в 50 мл воды и прибавляют 90 мл диметилсульфок- сида и 11,3 г триэтиламина. Полученный раствор охлаждают до 0°С и добавляют к раствору 7-ADCA суспензию смешанного ангидрида (при минус 55°С).

Смесь перемешивают при минус 25°С в течение 60 мин; температуру повышают до 0°С и медленно добавляют 37%-ную хлористоводородную кислоту в течение 60 мин до постоянного рН 1,8. Прибавляют 175 мл ме- тиленхлорида и смесь перемешивают 15 мин. Верхний слой разбавляют 170 мл диметилацетамида и 70 мл ацетона, рН устанав- ливают до 6,5 при 0°С посредством триэтиламина. Смесь перемешивают при 0°С2 часа. Сольват промывают диметилаце- тамйдом с водой 2:1, затем ацетоном, что

после высушивания при 40°С дает 40,5 указанного в заголовке соединения K.F.:0,63%

Анализ, проведенный высокоэффективной жидкостной хроматографией (HPLC):

69,15% на сухое основание.

Пример 3. Цефадроксил монометил- формамид сольват.

30 г 7-ADCA вносят в 450 мл метиленх- лорида, добавляют 28,8 г триметилхлорсилана и смесь перемешивают 10 мин. Затем добавляют каплями 23,7 г триэтиламина за 30-минутный период, причем температуре дают достичь 30°С. Смесь перемешивают 2 ч при 30°С, затем охлаждают до минус 10°С.

Добавляют 21 г бис-триметилсилилмо- чевины и 45 г гидрохлорида хлористого D(-)- n-гидроксифени л глицина полуд иоксан сольвата и смеси дают реагировать при минус 5°С 90 мин, После дополнительного 30

минутного перемешивания при 0°С прибавляют 115 мл воды.

Реакционную смесь перемешивают 30 мин, водный слой охлаждают до 5°С и разбавляют 240 мл монометилформамида.

Медленно добавляют триэтиламин за 60 мин и рН устанавливают до 5,7 при 20°С. После 2 час перемешивания суспензию фильтруют, остаток на фильтре промывают смесью монометилформамида с водой 2:1 и

после этого ацетоном, что после высушивания при40°Сдает49 г указанного в заголовке соединения. K.F.:0,9% Анализ, проведенный высокоэффективной жидкостью хроматографией (HPLC): 79,8% на сухое основание.

Протонный магнитный резонанс (PMR): наряду с характеристическими циклами для

половины цефадроксила, показанными в Примере 1, следующие пики обусловлены растворителем: 7,98 б /синглет, НСО/; 2,7 д цис-/синглет, СНз/.

С-ядерный магнитный резонанс

(ЯМВ), помимо характеристических пиков для половины цефидроксила, показанные в примере 1, дает следующие пики, обусловленные растворителем: 27,07 д /СНз/; 167,6 5/Н-СО/.

Пример 4. Цефадроксил 1-метил-2- пирролидон сольват.

30 г 7-ADCA подвергают реакции соответственно процедуре, изложенной в примере 1, с применением 1-метил-2-пирролидона взамен диметилацетамида,

Выход: 52 г

K.F: 0,85%

Анализ, проведенный высокоэффективной жидкостью хроматографией (HPLC): 68,7% на сухое основание.

Протонный магнитный резонанс (PMR): помимо пиков, характеристических для половины цефадроксила, показанных в примере 1, следующие пики обусловлены растворителем: 3,45 д /триплет, СНз (5)/; 2,36 д /триплет, СН2(3)/; 1,98 И /квартет, СН2 (4)/; 2,84 д /синглет, N-(CH3)/.

С-ядерный магнитный резонанс (ЯМР): помимо пиков, характеристических для половины цефадроксила, показанных в примере 1, следующие пики обусловлены растворителем: 19,716 /СН2(4)/; 32,27 д /N, СНз/; 33,45 д /СН2(3)/; 52,97 (5/СН2(5)/; 100,84 б /С0(2)/.

Пример 5. Кристаллический цефад- роксил моногидрат.

40 г цефадроксила диметилацетамид сольвата, полученного по примеру 1, взмучивают в 200 мл водного изопропилового спирта, содержащего 13 мас.% на массу воды при 50°С в течение 90 мин. Смесь охлаждают до +5°С и собирают цефадроксил моногидроксил моногидрат, что дает 28,5 г аутентичного пробного образца, показывающего ту же самую рентгеновскую дифф- ракционную решетку.

K.F.: 4,7%

Анализ, проведенный высокоэффективной жидкостной хрбматографией: 98,4% на сухое основание.

Пример 6. Кристаллический цефадроксил моногидрат.

30 г цефадроксила 1-метил-2-пиророли- дон сольвата, приготовленного по примеру 4, взмучивают в 150 мл водного изопропилового спирта, содержащего 10 мл , при 50°С - 52°С в течение 120 мин.

Смесь охлаждают до +5°С, затем фильтруют.

Кристаллический цефадроксил моногидрат собирают, что дает 20,9 г. K.F.:4,9%

Анализ, проведенный высокоэффектив- ной жидкостной хроматографией (HPLC): 98,1 % на сухое основание.

Пример 7. Кристаллический цефадроксил моногидрат.

50 г цефадроксила монометилформа- мид сольвата (50 г), полученного по примеру 3 и имеющего показатель K.F. 1,4% взмучивают в 250 мл водного изопропилового спирта, содержащего 40 мл воды при 48°С в течение 150 мин. Смесь охлаждают до +2°С и собирают кристаллический цефадроксил моногидрат.

Выход: 40,8 г K,F.:5,2%

Анализ, проведенный высокоэффектив- ной жидкостной хроматографией (HPLC): 99,2% на сухое основание.

Действуя, как отмечено выше, однако с применением цефадроксилдиметилформа- мид сольвата взамен монометилформамид сольвата получают то же самое окончательное соединение.

Формула изобретения Способ получения кристаллического моногидрата цефадроксила ацилированием силильного производного 7-аминодезацеток- сицефалоспорановой кислоты гидрохлоридом хлористого D(-)- , -п-гидроксифенилглицина, добавлением воды и органического растворителя при регулировании рН раствора, осажде- нием, фильтрованием и последующим суспендированием образующегося сольвата цефадроксила с органическим растворителем в водном изопропиловом спирте при температуре от 45-55°С с выделением целе- вого продукта фильтрованием, отличающи и с я тем, что, с целью повышения чистоты целевого продукта, в качестве органического растворителя берут диметилацетамид, М-ме- тилпирролидон-2 или монометилформамид и рН раствора регулируют в интервале 5,5-6,0, а водный изопропиловый спирт берут с содержанием воды 6-18 мас.% и суспендирова- ние в нем сольвата цефадроксила с органическим растворителем ведут в течение 1-2 ч.

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения кристаллического моногидрата цефадроксила, который может быть не использован в медицине в качестве антибиотика. Цель - повышение чистоты целевого продукта. Процесс ведут ацилированием си- лильного производного 7-аминодезацетокси- цефалоспорановой кислоты гидрохлоридом хлористого D(-)-a -п-гидроксифенилглицина, добавлением воды и органического растворителя - диметилацетамида, М-метилпирроли- дона-2- или монометилформамида при регулировании рН раствора в интервале 5,5- 6,0. Затем сольват цефадроксила осаждают, фильтруют и суспендируют с органическим растворителем в водном изопропаноле с содержанием воды 6-18 мас.% при 45-55°С в течение 1-2 ч с последующим выделением целевого продукта фильтрованием. Способ позволяет повысить чистоту целевого продукта до 68,7-99,2% на сухое основание.