N-Ди-(н-пропил)ацетиллактамы, обладающие нейротропным и антигипоксическим действием и ослабляющие проявление алкогольной абстиненции Советский патент 1990 года по МПК C07D207/27 A61K31/341 A61P7/00 A61P25/00 A61P25/32 C07D211/76 C07D223/10 

11300887

Предлагаются новые химические соединения, а именно (н-пропил)аце- тИллактамы общей формулы

I(zJn

ЧЛ

N

I

О

V 0 С-СН СНзСНгСНз)

где , 2 или 3,

которые йр оявляют нейротропное и анти- гипоксическое действие и ослабляют проявление алкогольной абстиненции.

Целью изобретения является поиск в ряду лактамов иовьтх соединений, обладающих широким спектром нейротроп- ного действия, выраженным антигипок- сическим эффектом и ослабляющих проявление алкогольной абстиненции.

Прим 1. N-Ди-(н-пропил)аце- тш1пирролидон-2 (1 а).

Раствор 8,5 г (0,1 моль) пирроли- Дона-2 и 16,3 г хлорангидрида ди(н- пропил) уксусной кислоты в 100 мл толуола кипятят с обратным холодиль- .НИКОМ в течение 8ч. После охлаждения раствор отделяют от темно-коричневого масла декантацией. Толуольный раствор промывают 10%-ным водным раствором поташа, два раза водой и высушивают сульфатом натрия. Осушитель отфильтровывают, толуол отгоняют, остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т.кип. 150-152 С/ 0 мм рт.ст. Выход N-ди- (н-nponRn) ацетшширролидона- -2 14 г (67%), 1,4705.

Найдено, %: С 68,32; 67,95;Н 9,94; 10,17; N 6,55; 6,44.

C,,,NO,

ВОДНОГЧ1 раствора поташа и подои ( мл). Бензольный раствор пь|су- шнвают сульфатом магния, осушитель отфильтровывают, бензол отгоняют.

5 Маслообразный остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т.кип. - 2°С/2 мм рт.ст. Выход Н-ди-(н- пропил)ацетилпирролидона-2 34 г (80,5%), п 1,4701. ,

to Пример З.К-Ди- (н-пропил)аце- тилпирролидон-2 (1 а).

К суспензии 17 г (0,2 моль) пир- ролидона-2, 42 г тонкоизмельченного углекислого калия в 100 мл толуола

при перемешивании прибавляют по каплям 32,5 г (0,2 моль) хлорангидрида ди-(н-пропил)уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают на кипящей водяной бане в течение 4 ч. После

20 охлаждения добавляют 400 мл воды, толуольный раствор отделяют и высушивают хлористым кальцием. Осушитель отфильтровывают, толуол отгоняют, остаток перегоняют в вакууме, собиI рая фракцию с т.кип. 111-112 0/

30

/2 мм рт.ст. Выход 42 г (99,5%j, п 1,4701.

И р. и м е р 4. N-Ди-(н-пропил)аце- тилпирролидон-2 (1 а).

К раствору этилата натрия, полученному растворением 2,5 г (0,1 моль) натрия в 50 мл абсолютного спирта, прибавляют 200 мл толуола и 8,5 г (0,1 моль) пирролидона-2. Смесь спир- 35 та и толуола отгоняют до тех пор, пока температура дистиллята не достигнет 109-1 . К охлажденному остатку при перемешивании прибавляют по каплям 18 г (0,11 моль) хлоранВьтислено , %:С 68,21;Н 10,02;N b, гидрида ди-(н-пропил)уксусной кисло- П р и м е р 2, М-Ди-(н-пропйп) ™ вьвдерживают при комнатной темпе„ ,. чратуре и перемещивании 1 ч и нагреацетилпирролидон-2 (1 а). ,„

„ л /г, о вают до температуры кипения. После

К раствору 17 г (0,2 моль) пирро-г л„ „„„ . охлаждения отфильтровывают осадок

лидона-2 в 200 кп сухого бензола при- ,.

10 г. /г. о - хлористого натрия и фильтрат пере- бавляют раствор 32,5 г (0,2 моль)г -г

рабатывают по методу, описанному в примере 1. Выход целевого продукта 17,3 г (82%).

рабатывают по методу, описанному в примере 1. Выход целевого продукта 17,3 г (82%).

хлорангидрида ди-(н-пропил)уксусной кислоты в 50 ил бензола. К смеси при перемешивании и охлаждении холодной водой прибавляют по каплям раствор Q 20,2 г (0,2 моль) триэтипамина в 50 мл бензола в течение 15 мин. Реакционную массу выдерживают при перемешивании и при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем при кипении rj в 30 мл толуола нагревают при кипе- бензола н течение 2ч. После охлажде- нии с обратным холодильником 12 ч. ния добавляют ИЮ мл воды, органический cjicii О1ДОЛЯЮТ, промывают водой ( M, i), затем 50 мп 5%-ного

Пример 5. N-Ди-(н-пропил)аце тилпиперидон-2 (1 б).

Смесь 9,9 г (0,1 моль) пиперидо- на-2 и 16,3 г (0,1 моль) хлорангидрида ди-(н-пропил)уксусной кислоты

После охлаждения раствор отделяют от темно-коричневого густого масла, толуол отгоняют и остаток перегоняю

ВОДНОГЧ1 раствора поташа и подои ( мл). Бензольный раствор пь|су- шнвают сульфатом магния, осушитель отфильтровывают, бензол отгоняют.

Маслообразный остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т.кип. - 2°С/2 мм рт.ст. Выход Н-ди-(н- пропил)ацетилпирролидона-2 34 г (80,5%), п 1,4701. ,

Пример З.К-Ди- (н-пропил)аце- тилпирролидон-2 (1 а).

К суспензии 17 г (0,2 моль) пир- ролидона-2, 42 г тонкоизмельченного углекислого калия в 100 мл толуола

при перемешивании прибавляют по каплям 32,5 г (0,2 моль) хлорангидрида ди-(н-пропил)уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают на кипящей водяной бане в течение 4 ч. После

охлаждения добавляют 400 мл воды, толуольный раствор отделяют и высушивают хлористым кальцием. Осушитель отфильтровывают, толуол отгоняют, остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т.кип. 111-112 0/

30

/2 мм рт.ст. Выход 42 г (99,5%j, п 1,4701.

И р. и м е р 4. N-Ди-(н-пропил)аце- тилпирролидон-2 (1 а).

К раствору этилата натрия, полученному растворением 2,5 г (0,1 моль) натрия в 50 мл абсолютного спирта, прибавляют 200 мл толуола и 8,5 г (0,1 моль) пирролидона-2. Смесь спир- 35 та и толуола отгоняют до тех пор, пока температура дистиллята не достигнет 109-1 . К охлажденному остатку при перемешивании прибавляют по каплям 18 г (0,11 моль) хлоранf° гидрида ди-(н-пропил)уксусной кисло- ™ вьвдерживают при комнатной темпехлористого натрия и фильтрат пере- г -г

рабатывают по методу, описанному в примере 1. Выход целевого продукта 17,3 г (82%).

в 30 мл толуола нагревают при кипе- нии с обратным холодильником 12 ч.

в 30 мл толуола нагревают при кипе- нии с обратным холодильником 12 ч.

Пример 5. N-Ди-(н-пропил)аце- тилпиперидон-2 (1 б).

Смесь 9,9 г (0,1 моль) пиперидо- на-2 и 16,3 г (0,1 моль) хлорангидрида ди-(н-пропил)уксусной кислоты

в 30 мл толуола нагревают при кипе- нии с обратным холодильником 12 ч.

После охлаждения раствор отделяют от темно-коричневого густого масла, толуол отгоняют и остаток перегоняют

в вакууме, собирая фракции с т.кип, 119-120°С/2 мм рт.ст. Выход М-ди-(и- -пропил)ацетилпиперИдона-2 17,2 г (76,4%), п ° 1,Л765.

Найдено, %: С 69,1/4; 69,22; Н 10,30; 10,А7; N 6, 6,43.

Cij „NO.

Вычислено, %: С 69,29; П 10,29;

N 6,22о

П р и м е р 6. Ы-Ди-(н-пропил аце--/0 ли: потенцирование подпороговой дозы типпиперидон-2 (1б).. этанола; нролонгирование наркотической дозы. Сопоставление данных о влиянии на эффекты барбитуратов и этано - ла давало возможность судить -о не- (5 специфическом влиянии пренарата на систему окисления ксенобиотиков в печени или об изменении чувствительности мозга к этанолу. В качестве теста, позволяющего моделировать

К раствору 19,8 г (0,2 моль) пи- перидона-2 в 200 мл толуола прибавляют раствор 32,5 г (0,2 моль) хлор- ангидрида ди-(н-пропил)уксусной кислоты в 50 ш толуола. К полученной смеси при перемешивании и охлаждении холодной водой прибавляют по каплям раствор 20,2 г (0,2 моль) три- этиламина в 50 мл толуола. Реакцион- 20 нарушения моторного контроля при лл- ную массу выдерживают при перемешива- когольной абстиненции, использовали НИИ при комнатной температуре 0,5 ч, введение ацетальдегида, а затем при нагревании на кипящей Для оценки антигипоксического эф- водяной бане в течение 2 ч. После фекта пpeдл; гae П)rx соединений выпол- переработки реакционной массы так же,25 цены эксперименты моделях как в опыте 5, и перегонки в вакууме гипоксических состояшш: гипобари- получают 37 г (82,2%) К-ди-(н-пропил)-- ческая (барокамера); нормобарическая ацетилпиперидона-2 с т.кип. 119- (гермокамера) фпрмгл гипоксии. На пер- 120 С/2 мм рт.ст., п 1,4764. вой модели исследовали влияние пре- П р и м ( р 7. N-ди-(н-пропил)аце-30 паратов на процент выживания живот- тилгексагидроазепинон-2 (1в).ных, подвергшихся подъему в барокамере на высоту. 10 тыс. метров, на модели гермоклмеры определяли максимальные сроки жизни животнь1х. 16,3 г (0,1 моль) хлорангидрида ди- g условиях гермокамеры определяли -(н-пропил)уксусной кислоты в 25 мл также влияние изyчae ьrx препаратов толуола кипятят с обратным холодиль- на основной биохимический показатель НИКОМ в течение 12 ч. После охлаждс- гипоксии - уровень лактата, пирувата НИН раствор отделяют от темио-корич- и их соотношение в мозговой ткани невого масла декантацией. Толуольный 40 (опыты на мышах).

раствор промывают 5%-ным водным раст- в опытах на крысах (весом 180-- вором поташа, а затем водой. Толуол г) определяли влияние предла- отгоняют, остаток перегоняют в ваку- . гаемьгх соединений на содержание в уме, собирая фракцию с т,кип, 133- мозговой ткани гамма-аминомасляной мм рт.ст. Выход 17 г (70%), 45 кислоты (ГАМК), глютамата, аспар- 1,4770.. татй.

Найдено, %: С 70,29; 70,63;

Рястпор 11,3 г (0,1 моль) гекса- гидрс)ар епинона-2 (капралактама) ,

Н 10,82; 10,89; N 5,92; 5,91.

Вычислено, %: С 70,25; Н 10,53 N 5,85

По всем перечисленным тестам на- . ряду с предлагае№11ми соединениями jg исследовали также пирацетам и валы проат кальция.

Результаты фармакологического изу- Нейротроппую активность предлагав- чения предлагаем1 1х со(динений приве- мых соединений изучали в острых опы- дены в табл. 1-7. тах на белых мьпиах весом 18-22 г и 55 оценивали ее по следующим показателям: токсичность и общее действие; спонтанна я двиг ательная активность; двигательная активность, стимулируеФормула изобретения

N-Ди-(н-пропил)аиетиллактамы общей формулы

008874

пая фенамином и.пи аномпрфином; кг1Гф- динацил дни;1,рний но тосту Hpaiuai Jiuoro- -- ся стержня; ;)(3к})ск.т нри максимальном электрошоке; влиянне на эффект тио- г нентала натрия в суПнаркотической дозе; влияние на эффект наркотической дозы тионентала натрия.

Дня оценки действия излучаеьмх веществ на )фект этанола иссле.довакой дозы. Сопоставление данных о влиянии на эффекты барбитуратов и этано - ла давало возможность судить -о не- специфическом влиянии пренарата на систему окисления ксенобиотиков в печени или об изменении чувствительности мозга к этанолу. В качестве теста, позволяющего моделировать

нарушения моторного контроля при лл- когольной абстиненции, использовали введение ацетальдегида, Для оценки антигипоксического эф- фекта пpeдл; гae П)rx соединений выпол- цены эксперименты моделях гипоксических состояшш: гипобари- ческая (барокамера); нормобарическая (гермокамера) фпрмгл гипоксии. На пер- вой модели исследовали влияние пре- паратов на процент выживания живот- ных, подвергшихся подъему в бароРезультаты фармакологического изу- чения предлагаем1 1х со(динений приве- дены в табл. 1-7.

Формула изобретения

N-Ди-(н-пропил)аиетиллактамы общей формулы

сЕ

N О О С- СН(СН2СН2СНз)2

Таблице Г

Сровттышим мЯрвтропма мтшность пярацвгама, ««лкщюата салыци еовдянениЯ 1а 1в

Приясдвп средин данные по даигательяой активности группы яэ 10 мышей; регистрация в течение 19 НИН на ияогояаиальяом регистраторе ОПТОВАРИМБКС. Показатели контрольиой группы (ньшт, который водяля 0, хлорясшй иатр|й), приняты за lOOZ. В этом и последугаоих экспериментах йэучаеныс веяестаа водили внутрибрмюншо la 30 ним до регистрации, яачииая с доэ, составляпших 1/20 от токсическоП м внв - до четкого депренируюяего (кроме пирацетама, который ие проявляет обяедепрекнрупвкго действия даже в высоких дозах).

Критерий коррдииации движяянй - веспосовность животных удерживаться яа враааюаемся стержне в течение 60 с..

Оценка по предогвра«ени фазы тоиической iKCTeasiqt.

Укаяаяа дпитвльност бокового пояожсяяя в мияутах, приведены даяные с дозой ааявлясмых вгпеств составляюкнх 1/10 от токсяпеской. .

й числителе количество животных, у KoitiiKiix тйопвнтал, яатрия вызывает боковое положение, v знанеяа- теле - число животтлс. в группа. Вещества прнмешиш в иачалъиых дояах, состявляижт 1/10 от токсической, а при отсутствии потлнпированяя в дозах, составляпопс I/S от токсической.

где , 2 или 3,

обладающие нейротропным и аитигипок- сическим действием и ослабляющие проявление алкогольной абстиненции.

лняине предлагаемых соединений на проявление нейротропноЯ активности этанола (для сравнения с натрия тнопенталом) и ацетальдегида

Приведены данные с дозами, в которых предлагаемые соединения вызывают приблизительно двукратное увеличение Длительности Сокового положения, вызванного этанолом в наркотнческоЯ дозе.

в числителе - количество животных, у которых после введения зтаиола в подпороговой дозе наблюдается угнетение ре лехса переворачивания, в знаменателе - обчве количество ЖНВОТ1ПЛС в группе. Приведены данные с дозами, в которых предлагаеьыв соединения по- вышают количество животных с боковым положением с 0/6 до 3/6.

. табл. I.

Средияя иите :сивность судорог (по группе нз вести мышей) при оценке по З-бальиой системе, в скобках - ослабление степени судорог в I к контролю.

Т я б л и ц 3 ;

Сравнительная активность предлагаемых соеднненнй на моделяж нормобарической (гернокамера) и гилобарической (барокамера) гипоксии

20tl,l мии -

660 кг/кг

ЗЗХ

До 500 мг/кг 320 мг/хг ПО нг/кг 105 мг/кг 105 иг/кг нет э4|фекта

Приведены дозы, в которых каждое изучаемое вевество увеличивает длительность жизни в термокамере (С, исходное 8 o6.t) на 50Z ло сравнению с контролем (с 2011,1 мин до ,8 мии).

приведены дозы, в Koropkix даииое вещество увеличивает вдвое (до 66Z по сравнению с контролем, равюн 33Z) процент животных, выживших после подъем на высоту 10000 и (скорость подъема 1000 м/мия, зкспозииия 15 мии, спуск 3000 н/мии).

Таблица 2

140 мг/кг 84 кг/кг 100 мг/кг 110мг/кг

9130088710

Таблица А

Упеличение под ялиянием предпогаемих соединений длительности жизни млпей в термокамере и предотвращение накопления гипоксического избытка лактата

в мозговой ткани

Доза (в/бр., за 30 мин)

Длитель- 201,2 ность жиз- мни ни я гер- мокамере

300 мг/кг 154 мг/кг 200 мг/кг 210 мг/кг 220 мг/кг

27±3,1 33±А,1 ,7 3914,2

Пирацетам вводили в ниминалькой эффективиой дозе, остальные соединения в дозах, эквимолярмых по содержанию вальпроевой кислоты.

Указанные цифры,соответствуют содержанию лактата и пирувата при забое животных череэ 20 мин, т.е. .при экспозиции в условиях гипоксии, равной длительносФи ЖИЗНИ в контроле.

Таблица 5

Сопоставление эффектов вальпроата натрия и N-вапьпролоильньгк производных лактамов на содержание ГАМК в мозге крыс

Доза (мг/кг, в/бр) .

Концентрация

ГАМК

197

250

267

284

1,,10

МКМОЛЬ/Т

св. ткани

% к контролю loots

2,251(0,24 2,43±0,29 2,,1 2 2,4010,18 114±12 123±12 129±6 122±9

Определение ГАМК и других аминокислот проводили методом электрофореза на бумаге. Результаты представлены как среднее арифметическое ±стандартная ошибка среднего,

р 0,05..

р iO,01 достоверное отличие от контроля (двусторонний И-крнтерий Манла Уитни),

250

267

284

Таблиц

Относительнпя пктпвиость Н-вальпроло)1лпирролияона-2 (1а) ir иа.пьпроата

кальции

0,83

1,90

4,23

2,78

0,4

0,86

Расчеты молярных доз проводили делением эффективных доз соответствующих веществ (см. табл. 1 и 3) иа молекулярный вес, выражениый в милиграммах. В случае валь- проата кальция подсчёт эффективных молярных доз проводили делением иа I/2 моле- , кулярного веса. Необходимость такого подсчета следует из того, что в вальпроате кальция содержится два остатка вальпроевой кислоты (активный фрагмент молекулы), и также из литературных данных о том, что равные весовые количества вальпроата натрия (допакии, н.м. 166,2) и вальпроата кальция (коивульсин, н.м. 326,1/2 м.н. 163) обладают одинаковой физиологической активностью.

Приведены дозы, в которых каждое излучаемое вещество увеличивает длительность жизни в гермокамере (О . исходите 8 об.{) иа 50Z по сравнению с контролем (до 30±1,8 мин).

Приведены дозы, в которых данное вещество увеличивает вдвое (по сравнению с контролем) процент животных, выживших после Их подъема на высоту 10000 м (скорость,: подьейа 1000 м/мин, экспозиция 15 мин, спуск 3000 м/мии).

I

Таблица 7

Эффекты иредлагае1«лс соединений при их пероральном введении в молярной дозе 2,84 ммолй по основным видам активности

Двигательная активность, стимулируемая фенамином (5 мг/кг подкожно)

Двигательная активность, стимулируемая апомор- фином (4 мг/кг подкожно)

8,87

0,52

6,83

3,55

6,14

1,96

2,69

5,28

158%

170%

160%

120%

146%

132%

Максимальный электрошок

277 мг/кг АОО мг/кг 470 мг/кг

1007,

50% 60%

86%

50%

30%

4500 мг/кг Данная молярная доза соответствует для N-вальпролоилпирролидона 600 мг/кг, для Н-валыфолоилпиперидона 640 мг/кг; рля N-вальпроилгексагидроазепинона 680 мг/кг.

Приведены средние данные по горизонтальной двигательной активности группы из 10 мьшей, помещенных в регистратор ОПТОВАРИМЕКС. Контрольная группа - мыши, которым за 1 ч до начала регистрации вводили 0,2 мл растительного маслаj принята за 100%. Изучаемые вещества вводили в концентрации 2,84 моль в 10 мл раствора за I ч до начала регистрации, фенамин и апоморфин - через 45.мин после заявляемых соединений.

|«|(«.

Приведены дозы, в которых каждое из заявляемых соединений уменьшает число смертельных исходов при максимальном электрошоке на 50%. Подъем в барокамере со скоростью 1000 м/мин до высоты 10000 м, экспозиция на этой высоте 15 мин, спуск 3 мин.

Составитель В. Теренкн Редактор 0. Кузнецова Техред А.Кр авчук Корректор М. Самбсфская

Заказ 15381ираж-334 . Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретеИий и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Пр(и;то;1ственно-попигряфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проск гнля, 4

65%

30%

35%

Изобретение касается производных лактамов, в частности Н-ди-(н-пропил)ацетшшактамов общей формулы Г: СН5-СН,-(СН ) -C(0)-N-C(0)- -CH(CHg-CHg-CH) , где la) ; 1б) 1в) , проявляющие нейро троп- ное и антигипоксическое действие и. ослабляюпдае проявление алкогольной абстиненции и могут быть использованы в медицине. Для выявления соединений с широким спектром действия указанных свойств среди производных лактамав получены новые соединения 1а - 1в. Синтез ведут соответственно из пирролидона- 2, пиперидона-2 или гексагидроазепинона-2 и хлорангидрида ди-(н-пропил)-уксусной кислоты в среде ароматического углеводорода - толуола. Выход, %; т,кип. С/2 ммрт.ст.; п|° : 1а) 99,5; 111-112; 1,4701; 16) 82,2; 119-120; 1,4764; 1в) 70,0; 133-134; 1,4770. Анализ испытаний соединений 1а - 1в показьшает, что они проявляют нейтропное действие на зффекты барбитуратов этанола, а также антигипоксическую активность лучше пирацетама и вольпроата каль- luw.Токсичность соединений 1а - 1в составляет 3,44 ммоль/кгживого веса. 7 табл. с $ (Л 00 00 00