Способ получения N-[2-(4-фторфенил)-1-метил]-этил-N-метил-N-пропиниламина в виде рецемата или L-изомера, или их солей Советский патент 1990 года по МПК C07C211/27 A61K31/137 A61P25/24 

Изобретение относится к способу получения новых соединений (4-фторфе- нил)-1-метил -этил-Ы-метил-Ы-пропинил- амина в виде рацемата или L-изомера, или их соЯей. .. .

Указанные соединения обладают антидепрессивным действием, являясь при этом ингибитором поглощения биогенных аминов и, в силу указанных свойств, могут найти применение в медицине.

Цель изобретения - выявление: в ряду N-фенилизопрэпялалкиламинов новых соединений, обладающих более высокой анти- депрессантной активностью в сочетании с избирательным ингибирующим МАОВ эф- фект действием.

Примеров 45 мл толуола растворяют 8,28 г (0,0495 моль) (±)-N-мeтил- 2-(4-фтop- фенил)-1-метил -этиламина. К раствору добавляют 0,078 г бензилтриэтиламмоний хлорида, а затем по каплям при перемешивании в течение 5 мин параллельно добавляют 6,48 г (0,0545 моль) бромистого пропаргила и раствор 2,17 г (0,0543 моль) гидроокиси натрия в 7,5 мл воды. Температуру реакционной смеси повышают от 23 до 26°С. Реакционную смесь перемешивают при 26 - 28°С в течение 20 ч, после чего смесь разделяют на две фазы, толуольный слой высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток перегоняют при 80 - 82°С (0,1 мм рт.ст.). Получают 5.05 г (±)-М-метил-М-пропинил- 2-(4-фторфеOs

о ю

|:ь. Ь.

СО

нил)-1-метил этиламина, 1,5050, Хлоргидрат плавится при 132 - 138°С (из этанола и эфира).

Вычислено, %: С 65,59; Н 7, 9; N 5,79; С1 14,66; F7,85,

CisHnNClF,

Найдено, %; С 65,00; Н 6,97; N 5,95; С1 14,90; F 8,01.

П р и м е р 2. В 35 мл ацетона растворяют 3,38 г (0,022 моль) (±)-М-метил- 2-(4- фторфенил)-1-метил -этиламина, после чего добавляют 19 г (0,14 моль) карбоната калия, а затем по каплям при перемешивании в течение 10 мин прибавляют 2,95 г (0,025 моль) перегнанного бромистого пропарги- ла. Температура смеси повышается от 22 до 25°С. Реакционную смесь нагревают при 55°С в течение 3 ч 30 мин при перемешивании. Реакционную смесь оставляют на ночь, фильтруют, промывают трижды, каждый раз с помощью 25 мл ацетона, и ацетоновый фи льтрат выпаривают. Остаток перегоняют при 2 мм рт.ст. Таким образом получают 2,28 г (±)-N-мeтил-N-пpoпинил- 2-(4-фтop- фенил)-1-метил -этиламина с выходом 51,7%, т.кип: 120 - 122°С (2 мм рт.ст.) по ° 1,5050.

Пример 3. В 310 мл ацетона растворяют 30,97 г (0,197 моль).(±)-М-метил- 2-(4- фторфенил)-1-метил -этиламина, после чего добавляют 174, 5 г (1,26 моль) карбоната калия, а затем по каплям при перемешивании в течение 20 мин прибавляют 68%-ный толуольный раствор бромистого пропарги- ла (39,7 г, 0,227 моль). Температуру смеси повышают от 26 до 40°С. Реакционную смесь перемешивают при 55°С в течение 6 ч 30 мин, фильтруют, промывают ацетоном и ацетоновый фильтрат выпаривают. Остаток перегоняют при 0,6 мм рт.ст. Таким образом, получают 16,25 г (±)-Ы-метил-Ы- пропинил- 2-(4-фторфенил) -1-метил -этиламина с выходом 41,2% и т.кип. 90 - 92°С.

П р и м е р 4. В 60 мл ацетона растворяют 7,4 г (0,0443 моль) (-)-Ы-метил- 2-(4-фтор- фенил)-1-метил -этиламина (а о --3,44° этанол), после чего прибавляют 28,9 г (0,21 моль) карбоната калия, d затем по каплям при перемешивании добавляют 60%-ный раствор 7,56 г (0,045 моль) бромистого про- паргила в толуоле. Реакционную смесь перемешивают при 35 - 40°С в течение 3 - 4ч, фильтруют, промывают ацетоном и ацетоновый фильтрат выпаривают. Остаток перегоняют при 2 мм. рт.ст. Таким образом получают 3,3 г (-)-М-метил-Ы-пропинил- 2-(4- фторфенилУ1-метил}-этиламина с т.кип. 120- 122°С, по 1,5052. Хлоргидрат плавится

при 169 - 171°С «Ь ° -6,2° (этанол, с 2,4); аЬ ° -10.98° (вода, с 2.9).

П р и м е р 5. Водный раствор 10 г (0,028 моль) дигидрата (-)-тартрата (-)-N-Me-.

(4-фторфенил)-1 -метил -этиламина (т.пл. 88-91°С) подщелачивают 40%-ным водным раствором гидроокиси натрия (рН 12 - 13). Раствор экстрагируют хлористым метиленом и хлористометиленовый экстракт высушивают над сульфатом натрия.

К указанному хлористометиленовому раствору прибавляют 22,5 г (0,916 моль) карбоната калия, после чего по каплям добавляют 60%-ный раствор 5,96 г пропаргила

бромистого в толуоле. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, фильтруют и фильтрат экстрагируют сначала четырежды 25 мл 20%-ной уксусной кислоты каждый раз, а после этого

четырежды 25 мл 10%-ной соляной кислоты каждый раз. Экстракты водной соляной кислоты подщелачивают 40%-ным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют хлористым метиленом. Хлористометиленовый

раствор высушивают и а раствор вводят газообразный хлористый водород. При добавлении петролейного эфира получают 2,38 г хлоргидрата (-)-М-метил-М-пропинил- 2-(4- фторфенил1-1-метил -этиламина. Т.пл. 168 170°С о:Ь ° -10,89°(вода,с 2,5). Выход; 47,1%.

Примерб. ИзЮг (0,028 моль) дигид- рата (-)-тартрата (-)-М-метил- 2-(4-фторфе- нил)-1-метил -этиламина освобождают

основание по примеру 5, после чего хлористометиленовый раствор выпаривают. Остаток растворяют в 60 мл ацетона, добавляют 22,5 г (0,16 моль) карбоната калия и по каплям прибавляют 60%-ный раствор 5,96 г бромистого пропаргила в толуоле. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, фильтруют и выпаривают. Остаток растворяют в толуоле и экстрагируют 10%-ной соляной кислотой. Водно-кислотный экстракт подщелачивают 40%-ным раствором гидроокиси натрия до рН 12 - 13 и экстрагируют толуолом. Толуольный.рас твор высушивают и подкисляют 31 %-ным этанольным раство-.

ром хлористого водорода до рН 3. Выпадающий в осадок кристаллический продукт фильтруют, промывают холодным ацетоном и высушивают. Таким образом получают 2,05 г продукта, который идентичен с соединением, полученным по примеру 5. Выход 40.6%.

П р и м е р 7. К 10 г (0,028 моль).основа- ния 43 дигидрата (-}-тартрата (-)-Ы-метил-{2- (4-фторфенил)-1-мбтил -этил амина

прибавляют раствор 7,5 г гидроокиси натрия в 25 мл воды и 17 мл толуола. Смесь перемешивают в течение 30 мин. Фазы разделяют и водный слой экстрагируют трижды толуолом, каждый раз по б мл.

Полученный таким образом толуольный раствор прибавляют к раствору 1,37 г,гидроокиси натрия, 0,04 г бензилтриэтиламмо- ний хлорида и 5 мл воды. К смеси по каплям добавляют 4,1 г бромистого пропаргила и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Фазы разделяют, толуольный слой экстрагируют дважды, каждый раз по 7 мл 5%-ной уксусной кислоты и дважды, каждый раз по 10 мл соляной кислоты. Водно-кислотный экстракт подщелачивают добавлением 40%-ного раствора гидроокиси натрия и после этого экстрагируют толуолом. После вы,сушивания толуольный раствор подкисляют дорН 3 31 %-ным этанольным раствором хлористого водорода. Кристаллический продукт фильтруют, промывают холодным ацетоном и высушивают, taким образом получают 2,72 г продукта, который идентичен с соединением, полученным по примеру 5.

П р и м е р 8. Из 10 г (0,028 моль) дигидрата (-)-тартрата (-)-М-метил- 2-(4- фторфенил)-1-метил -этиламина освобождают свободное основание. К высушенному толуольному. раствору прибавляют 24;7 г (0,17 моль) карбоната калия, после чего по каплям добавляют 60%-ный раствор 8,66 г (0,08 моль) бромистого пропаргила в толуоле. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре и фильтруют. Толуольный фильтрат экстрагируют дважды каждый раз по 7 мл 5%-ной уксусной кислоты и дважды каждый раз по 1Q мл 10%-ной соляной кислоты. Водно-кислотный экстракт обрабатывают согласно примеру 7. Таким образом получают 2,6 г продукта, который идентичен с соединением, полученным согласно примеру 5.

Пример 9. К раствору 6,0 г (0,036 моль) (±)-Ы-метил- 2-(4-фторфенил)И-метил - эти- ламйна и 60 м-л ацетона добавляют 33,6 г (0,24 моль) карбоната калия, после чего по каплям при 25 - 30°С и перемешивании прибавляют 7,45 г(0,037 моль)2,3-дибромп- ропена в течение 20-25 мин. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч, фильтруют и упаривают. Остаток перегоняется под вакуумом при 4 - 5 мм рт.ст. Таким образом получается 6,52 (+)-N- метил-Ы-(2-бромпропенил:3)(4-фторфе- нил)-1-метил -этиламииа с выходом 63 3% Т.кип. 142 - 143°С, по 1,5234.

В 35 мл этанола растворяют 2,5 г указанного продукта, после чего добавляют 5 мл 50%-ного раствора гидроокиси калия. Реакционную смесь кипятят с обратным хо5 лодильником в течение 16 ч и выпаривают. Остаток обрабатывают водой и экстрагируют бензолом. После высушивания бензольный раствор подкисляют этанольным .раствором хлористого водорода. Выпадаю10 щий в осадок продукт реакции фильтруют и высушивают. Таким образом получают 2,2 г хлоргидрата (±)-N-мeт ил-N-пpoпинил- 2-(4- фторфенил)-1-метил -этиламина, т.пл. 131 - 133°С.

15 Примерю. 1,53 г (0,00916 моль) (±)-Ы-метил- 2-(4-фторфенил)-1-метил - эти- ламина и 1,46 г (0,00973 моль) D-винной кислоты растворяют в 15 мл этанола. . Полученную смесь охлаждают до -10°С и

20 кристаллируют в течение 6-8 ч. Кристаллический продукт фильтруют и промывают холодным этанолом. В результате получают 1,15 г соли, т.пл. 88-94°С.

Полученную соль (0,5 г) суспендируют в

25 3,2 мл воды и добавляют 1,3 мл 10%-ного раствора гидрооксида натрия после чего полученную смесь экстрагируют эфиром. Объединенную органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают. В ре- 30 зультате получают (-)-М-метил-Ы-Г2-(4-фтор- фенил)-1-метил -этиламин, ° -0,632° (этанол).

Пример 11. Повторяют методику примера 5, используя в качестве исходного 35 0,05 моль (-)-N-мeтил- 2-(4-aминoфeнил)-1- метил -этиламина.

В. качестве основного вещества получают 5,2 г (-) -метил- 2-(4-фторфенил)-1-ме- тил -этиламина. Т.кип. 88 - 90°С 10 мм Нд.ст 0 -3,48 (этанол), который реагировал с бромистым пропаргилом, причем обработ- ку проводят согласно методике примера 9. В результате получают 3,1 г (-)-Ы-метил-М- пропинил- 2- (4-фторфенил)-1-метил -этила- 5 мина: Т.кип. 120 - 122°С(2 мм Нд. ° 1,5052. Гидрохлорид имеет температуру плавления 169 - 171°С, ° -6,2° (этанол, с 2,4), 2° -10,98° (вода, & 2,9). Синтезированные в результате предла- 0 гаемого способа соединения испытывают на фармакологическую активность.

Используются следующие обозначения: 1А хлоргидрат (±)-Ы-метил-М- 2-пропинил}- 55 2-(4-фторфенил 1-метил -этиламина;

1В хлоргидрат (-)-N-мeтил-N-(2-Пpoпи- нил)-2-(4-фторфенил)-1-метил -этиламина,pCIP хлоргидрат (±)-Ы-метил-Ы-{(2-про- пинил) -2-(4-хлорфенил}-1-метил -этиламина;

pBrP хлоргидрат (±)-М-метил-М-(2- пропинил) -2-(4-бромфенил) -1-метил}-этила- мина.

1. Моноамин-оксидазу (МАО) ингиби- торная активность.

1.1 Ин витро испытания,

1.1.1.Измеренные в гомогеиизате головного мозга и печени крыс, освобожденном от клеточного ядра.

Субстраты: МАО-В: С-РЕА: 0,2 мМ: специфическая активность 0,5/гС1/мл; МАО- А: С-5НТ: 5,0 мМ: специфическая активность 0,25//С1/мл,

Вывод: 1А является более активным и более селективным ингибитором МАО типа В, чем pCIP и п-ВгР при испытании in vitro на гомогенате крысиного мозга и печени.

1.1.2,i/l3MepeHHye на митохондрии головного мозга крысы.

Метод. Из головного мозга крыс-самцов вида СРУ весом 200 - 250 г митохондрии получены следующим образом: после обезглавливания гомогенизат ткани п олучен в 0,25 М сахарозе. Он центрифугирован в течение 15 мин при 9000 об. и осадок был внесен в 0,25 М сахарозу.

Субстраты: МАО-А: 6x10 М 5НТ; МАО- В:2х10 М PEA.

Результаты: значения 1С50(М) соединения 1 А: МАО-А: 5x10 ; МАО-В: 3x10 .

Вывод: 1А проявляет себя как очень активный и селективный ингибитор МАО типа В при испытании fn vitro на митохондриях крысиного мозга.

1.2. Ин виво испытания, оцененные в гомогенизате головного мозга и печени крыс, освобожденном от клеточного ядра.

Метод: крысы обработаны подкожно различными дозами веществ и спустя 4 ч после введения вещества органы извлечены и МАО-активность определена так, как это раскрыто в 1.1.1.

Результаты приведены в табл.2. .

Обработки, которая длилась в течение 21 дней {каждодневная доза. 0,25 мг/кг, подкожно, соединения 1 А) МАО-В ин- гибиррвание составляло 92 - 94%, вы раженное в процентах от контроля, а МАО-А ингибирование 0%.

Вывод. 1А и 1В являются селективными МАО-В ингибиторами, ин виво они проявляют большую активность, чем р ВгР.

Ингибиторная активность поглощения тирамина на легочных артериях кроликов. Для опытов использованы кролики обоих полов и весом 2-4 кг. Кролики были умерщвлены ударом в шею и сердце немедленно изъято и помещено в продуваемый кислородом раствор Кребса. Состав раствора Кребса,ммоль-литр:ЫаС1 111, KCI 4,7, CaCl2 2,52, MgS04 1,64, NaHC03 25, КН2Р04 1,2, глюкоза 11. Кровеносный сосуд очищен от соединительной ткани и спираль шириной 1,5 мм

вырезалась из ткани, i1oлyчeнный таким образом сегмент кровеносного сосуда помещен в 5 мл баню с органом, содержащей раствор Кребса, через который пропускают газовую смесь, состоящую из 95% Оа - 5%

С02, и который термостатировался при 37°С. Механическая активность зарегистрирована на полуйзометрическом компенсог- рафе, используя 1 г заранее установленного груза.

Поглощение тирамина ингибировано на указанном препарате соединением 1В в зависимости от дозы 1С50 4,5x10 М, При этом соединения pCIP и рВгР не проявляют ингибирующего действия.

Вывод. 1А ингибирует поглощение тирамина в терминалы нррадренергического нерва в палочке легочной артерии кролика, тогда как pCIP и рВгР не оказывают этого действия.

Результаты ингибирования поглощения

биогенных аминов приведены в-табл.3..

V.3

NA: Н-норадреналин; 5НТ: Н-5-оксит- риптамин; ДА: Н-допамин.

Вывод. 1А является активным ингибитором поглощения биогенных аминов. Определение МАО-В активности In vivo у кошки путем измерения эффекта внутривенно введенного фенилэтиламина (ФЭН), Метод.

ФЭА выделяет норадреналин из терминалов нервов мигающей мембрань в количестве, зависящем от дозы. Поскольку ФЭА является специфическим субстратом для МАО-В в печени, селективные ингибиторы

этого фермента усиливают действия ФЭА, как показывает сдвиг влево кривой ответа на дозу после введения МАО-В ингибитора.

Результаты. 1А в дозе 0,1 или 0,25 мг/кг значительно усиливает эффект ФЭА в этом опыте и сдвигает влево кривые ответа на дозу.

Вывод, 1А является очень активным селективным ингибитором МАО-В ин виво у кошки.

Повышение дозы ФЭА индуцирующего стереотипное поведение.

Результаты приведены в табл.4. ,

Активность, вызываемая ФЭА при дозе 40 мг/кг, усиливается соединением 1А при дозах 0,5 - 0,25 мг/кг подкожно в зависимости от дозы.

Испытания центральной нервной системы. Испытание модифицированного вздрагивания. Соединение 1А не ингибирует ре флекса уклонения у крыс при дозе 15 мг/кг. Метаболическая норма. Соединение 1А при дозе 5 мг/кг не повышает метаболизма (обмена веществ) у крыс.

Испытание активности на потребление пищи.

Испытания проведены после 96 ч голодания крыс (п 10 - 13),

Когда соединение 1А вводится подкожно при дозе 5 мг/кг, то главным образом, одночасовое потребление пищи значительно понижено, а когда были использованы более высокие дозы (10-15 мг/кг, подкожно), пятичасовое потребление пищи было значительно понижено.

Действие на каталепсию.

Кататония, индуцируемая тетрабенази- ном при дозе 3 мг/кг, ингибируется в зависимости от дозы обоих соединений 1А и 1 В.

Е050-1А-2,6мг/кг;Е050-1В 2,9 мг/кг.

0

5

0

В табл.5 указаны значения ЛDSO для испытанных соединений.

Из табл.5 видно, что соединения, полученные в условиях описываемого спосо- ба менее токсичны чем pCIP.

Благодаря высокому специфическому спектру фармакологической активности соединения могут быть использованы в качестве антидепрессанта путем противодействия связанному с возрастом ослаблению функции чернополосатого донаминэргиче- ского нейрона, улучшить качество жизни старых людей.

Формула изобретения

Способ получения (4-фторфенил)-1мeтил -этил-N-мeтил-N-пpoпйнилaминaформулы

CHj-CH-N-CH-iCsCH

Го) снз снз

Изобретение касается замещенных аминов, в частности получения N-[2-(4-фторфенил )-1-метил]этил-N-метил-N-пропиниламина, обладающего антидепрессивным действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание нового, более активного вещества указанного класса. Синтез ведут конденсацией соединений 4-F-C₆H₄-CH₂-CH(CH₃)-NH-CH₃ и B - R, где B-галоид, R=CH₂-C @ CH-

CH₂-CBR=CH₂. В случае, когда R=CH₂CBR=CH₂, полученный продукт подвергают дегидрогалоидированию и целевой продукт выделяют в виде рацемата, L-изомера, свободном виде или в виде нужной соли. Новые соединения менее токсичны, более активны и более селективны в части ингибирования субстрата МАО - В при испытании IN VITRO на гомогенате крысиного мозга и печени. 4 табл.

Испытание сексуальной активности крыс-самцов.

На инертных крыс-самцов соединение 1А оказывает сильное, длительно продолжающее ст (улирующее действие. Возбужда- ющая похоть активность от одной единичной дозы (0,1 и 0,25 мг/кг соответственно) значительно увеличивает количество эякуляций (внезапных извержений семенной жидкости) за 24 ч и 2 - 3 и 4 недель соответственно, после введения соединения 1А, относительно контроля,

Токсичность.

Испытания проведены на самцах и самках крыс-альбиносов вида СГУ весом 100 - 120 г. Соединения введены внутривенно и животные были под наблюдением в течение 48 ч.

25 в виде рацемата или L-изомера или их солей путем конденсации 2-фенил изопропилпро- изводного общей формулы

(JH-A 30 СНз

k

где А - NHCH3, с соединением B-R, где В - галоид:

R - СН2С СН или СНаСВг СН2 в случае, если R - СН2СВг СН2, полученный продукт подвергают дегидро- галлоидированию и целевой продукт выделяют в виде рацемата, L-изомера, в свободном виде или в солевой форме.

Т а б л и ц а 1

Та б л и ц а 2

ТаблицаЗ

Таблица4

Таблицаб