Способ получения оптически активных или рацемических сложных эфирных производных 13,14-дидегидропростагландинов Советский патент 1987 года по МПК C07C405/00 A61K31/5575 

11

Изобретение относится к способу получения новых производных класса простагландинов, именно оптически активных или рацемических сложных эфирных производных 13,14-дидегидропрост- агландинов общей формулы

Н Ш

СОО(СН2)пно-

н

С С-С-СНг(СН2Ъ-В

он

где п - целое число от 1 до 4;

Z - алкил)амино, морфо- ЛИНО-, пиперидино- или алкоксигруппа; m О, 1 или 2у

R - насыщенный циклоалкил, обладающий ценными фармацев- тическими свойствами: лютео- литической активностью. Цель изобретения - получение новых производных класса простагландинов, обладаю1цих преимуществ 1ми в фармакологическом отношении перед известными структурными аналогами подобного действия.

Изобретение иллюстрируется с помощью следующих примеров.

Сокращения ТНР, DMSO, THF и Et ОН относятся к тетрагидропиранилу, диме- тилсульфоксиду, тетрагидрофурану и этиловому спирту соответственно.

Все температуры выражены в градусах Цельсия, а величины оптического вращения отнесены к измерениям, проведенным при 20 С- и при. концентрации равной 1 вес.% соединения в характерном растворителе. I

Пример 1. Раствор 5с-9 альфа, 11 альфа, 15 (к)-триокси-16 (8)-фторо-20-метил-прост-5-ен-13- -иновой кислоты сложного метилового эфира (0,5 г) в 10 мл метилового спирта подвергают охлаждению в ледяной бане, и затем в этом растворе производится барботирование сухого Ш, до тех пор, пока не наступает на- сьщение. Реакционную емкость закрывают и выдерживают при комнатной температуре в течение 24 ч, затем NH отгоняют, NJ и спирт удаляют. Полученный таким образом полупродукт очищают на селикагеле с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из гексана и этилацетата, и в резуль013092

тате получают 0,45 г чистого 5с-9 альфа, 11 альфа, 15(Е)-триокси-1б(Б)- -фторо-20-метил-прост-5-ен-13-иновой кислоты амида; d,, +15,5; d 5 +60,7 (с 1 EtOH).

Используя аналогичную методику, получают следующие соединения:

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(з)-три- окси-1б(Е)-фторо-20-этил-прост-5-ен- fO -13-иновой кислоты амид; (d). +29,6;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(К, S)- -триокси-1б(8)-фторо-20-этил-прост- -5-ен-13-иноБой кислоты амид; (d) 5 +20,8;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(в)-три- окси-16(з)-фторо-20-метил-прост-5- -ен-13-иновой кислоты амид, tdlj, - +22,7; 20

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R, S)-триокси-16(5)-фторо-20-метил-прост- -5-ен-13-иновой кислоты амид, d +21,2;°

25 5с-9 альфа, 11 альфа, 15(8)-три- окси-16(в)-фторо-20-метил-прост-5- -ен-13-иновой кислоты амид, Щ +32,1;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(Е)-три30 оксн-16(S)-фторо-16-метш1-17,18,19, 20-тетранор-прост-5-ен-13-иновой кислоты амид, d +27;

5с-9 альфа, 11 альфа 15(в)-триок- си-16(S)-фторо-16,20-диметил-прост- -5-ен-13-иновой кислоты амид, (d)

28,2;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(К, S)- -триокси-16(з)-фтор-16-метил-17,18, 19,20-тетранор-прост-5-ен-13-иновой

Q кислоты амид, d +30,6;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R, S)- -триокси-16(5)-фторо-16,20, диметил- -прост-5-ен-13-иновой кислоты амид, Мр 31,3;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(н)-триок- си-16(S)-фторо-16-метил-20-этил-прост- -5-ен-13-иновой кислоты амид, Cdl +36;

9с-9 альфа, 11 альфа, 15(Н, S)- -триокси-1б(з)-фтор-18,19,20-тринор- -17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты пиперазинил-К-метилен-амид.

Пример 2. CuCl (0,017 г) добавляют к раствору, содержащему 1,373 г дициклогексилкарбодиимида в 0,661 г 2-этокси-этанола, охлажденного до О С. Полученную смесь подвергают перемешиванию в течение 1 ч при О С, а затем нагревают до комнатной

45

50

55

313013094

температуры и выдерживают при этой кси-этиловый сложный эфир й температуре в течение 24 ч. Эту смесь +32,6; затем разбавляют гексаном (5 мл), 5с-9 альфа, 11 альфа, 15(К)-триокси-16(S)-фторо-19,20-динор-18-цик- 5 логексил-прост-5-ен-13-иновой кислофильтруют на силикагеле и промывают гексаном. Растворитель удаляют с получением в результате 1,00 г чистого дициклогек Сил-2-этокси-этилизомочеви- ны. Этот продукт подвергают растворению в IО мл тетрагидрофурана (дистиллированного на CaClj) и затем добав- ляют к раствору, содержащему 1 г 5с- -9 альфа, 1 альфа, 15(8)-триокси- -18,19,20-тринор-I7-циклогексил-прост -5-ен-13-иновой кислоты в 10 мл безводного тетрагидрофурана,

Полученную таким образом смесь подвергают нагреванию до 60 С и выдерживают при этой температуре в течение 6 ч. Растворитель удаляют под вакуумом, а полученный полупродукт очищают на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из этилацетата и пиклоге ксана в

5с-9 альфа, 11 альфа 15(к)-три- окси-16{5)-фторо-18,19,20-тринор- -17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этоксиэтиловый сложны

соотношении 70/30, В результате собирают чистый 5с-9-альфа-1 1 альфа эфир, d +14,2;

15(5)-триокси-18,19,20-гринор-17-цик- 5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R, S)- логексил-прост-5-ен-13-иновой кисло-триокси-16(s)-фторо-18,19,20-тринор- 17-циклогексил-прост-5-ен-13- -иновой кислоты 2-этокси-этиловый

ты 2-этокси-этиловый сложный эфир, в количестве 0,850 г, d +29,7;

-триокси-16(s)-фторо-18,19,20-тринор- 17-циклогексил-прост-5-ен-13- -иновой кислоты 2-этокси-этиловый

Мгь5 +97,4 (с 1 этиловый спирт). 0сложный эфир, , 17,2;

Используя аналогичную методику, 5с-9 альфа, 11 альфа, 15(Е)-триполучают следующие соединения:окси- 6(з)-фторо-18,19,20-тринор5с-9 альфа, 11 альфа, 15(5)-триок--17-циклопентил-прост-5-ен-13-иновой

си-20-Hop-l9-циклогексил-прост-5-ен-кислоты 2-этокси-этиловый сложный .

-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый 35эфир, .- +14,8; сложный эфир, Ир +21,2;5с-9 альфа, 11 альфа, 15(К, S)5с-9 альфа, 11 альфа, 15(8)-три- окси-20-нор-19-циклопентил-прост-5- -ен-13-иновой кислоты 2-этокси-этшювый сложный эфир,а +27; 0эфир, dj 4-24;

5с-9 альфа, И альфа, 15(к)-триок- 5с-9 альфа, 11 альфа, 15(5)-три- си-I6(S)-фторо-20-нор-19-циклогексш1- -прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этоксиэтиловый сложный эфир, +28,2

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(К, S)- И +38,6; -триокси-1б(8)-фторо-20гнор-19-цикло- 5с-9 альфа, II альфа, 15(5)-тригексил-прост-5-ен-13-иновой кислотыокси-17,18,19,20-тетранор-16-цикло2-этоксиэтиловый сложньш эфир, iпентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты

dl +29,6;2-этокси-этнпсвый сложный эфир,

+41,2;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(8)-три- 5с-9 альфа, 1 альфа, 15(к)-триокси-1 9, 20-динор- 1 8-циклогексил-окси-16(3)-фторо-17,18,19,20-тетра- -прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-эток- °Р 6-циклогексил-прост-5-ен-13-ино- си-этиловый сложный эфир d ее®° кислоты 2-этокси-этиповый слож- +31,7; -55ный эфир, М +16;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(8)-три- 5с-9 альфа, 11 альфа, 15(К, S)окси-19,20-динор-18-циклопентил--триокси-16(S)-фторо-17,18,19,20-прост-5-вн-13-иновой кислоты 2-это--тетранор-16-циклогексил-прост-5-ен-триокси-16(S)-фторо-18,19,20-тринор -17-циклопентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный

окси-17,18,19,20-тетранор-16-цикло- гексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этокси-этиленовый сложный эфир.

кси-этиловый сложный эфир й +32,6; 5с-9 альфа, 11 альфа, 15(К)-три

окси-16(S)-фторо-19,20-динор-18-цик- логексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2 этокси-этиловый сложный эфир М, 18;

5с-9 альфа, П альфа, 15(R, Sj- -триокси-16(S)-фторо-19,20-динор-16- -циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этоксиэтиловый сложный эфир, , +22;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(8)-три- окси-18,19,20-тринор-17-ииклогептил- -5-ен-13-иновой кислоты 2-этокси- -этиловый сложный эфир Ид +19,2;

5с-9 альфа, 11 альфа 15(я)-три- окси-18,19,20-тринор-17-пиклопентил- -прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-это- кси-этиловый сложный эфир djjj 22,2J

5с-9 альфа, 11 альфа 15(к)-три- окси-16{5)-фторо-18,19,20-тринор- -17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этоксиэтиловый сложный

эфир, d +14,2;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R, S)-

-триокси-16(s)-фторо-18,19,20-тринор- 17-циклогексил-прост-5-ен-13- -иновой кислоты 2-этокси-этиловый

эфир, .- +14,8; 5с-9 альфа, 11 альфа, 15(К, S)-триокси-16(S)-фторо-18,19,20-тринор -17-циклопентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(5)-три-

И +38,6; 5с-9 альфа, II альфа, 15(5)-триокси-17,18,19,20-тетранор-16-цикло- гексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этокси-этиленовый сложный эфир.

-ГЗ-ИНОВОЙ кислоты 2-ЭТОКСИ-ЭТШ1ОВЫЙ

сложный эфир, +22,7;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(в)-три- окси-16(5)-фторо-1б-метил-18,19,20- -тринор-17-циклогексил-прост-5-ен- -13-иновой кислоты 2-этокси-этиловьш сложный эфир. Ид +34,6;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(Н, S)- -триокси-16(S)-фторо-16-метил-18,19,

5с-9 альфа, ,11 альфа, 15(з)-триок- си-18,19,20-тринор-17-циклопентил- -прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-(N,N- -диметиламино)-этиловый сложньш эфир;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(Е)-три- окси-16(5)--фторо-18,19,20-тринор-17- -циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-(К,Н-диметиламино)-этиловый

20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен- О сложный эфир;

-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый 5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R, S)сложный эфир, dip +39,2;-триокси-16(з)-фторо-18,I9,20-тринор- 7-циклогексил-прост-5-ен-13-иновойкислоты 2-(М-диметиламино)-этиловьш 5 сложный эфир;

5с-9 альфа, 1 альфа, 15(Е)-Три- окси- 1 6( з)-фторо-1 8,19,20-тринор-1 7- -циглопентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-(Н,М-диметиламино)-этиловый

-ен-13-иновой кислоты 2-(Ш,И-диметил-20 сложный эфир;

амино)-этиловый сложный эфир;5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R, S)5с-9 альфа, П альфа, 15(в)-три- окси-16(Е)-фторо-16-метил-18,19,20- -тринор-17-циклогексил-прост-5-ен- -13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир, Ип +46;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(5)-три- окси-20-нор-19-циклогексил-прост-55с-9 альфа, 11 альфа, 1б(8)-три- окси-20-Hop-l9-циклопентил-прост-5- -ен-13-иновой кислоты 2-(К,Н-диметш1- амино)-этиловый сложный эфир;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(н)-три- окси-16(5)-фторо-20-нор-19-циклогек- сил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2- -(N,N-димeтилaминo)-этиловый сложный эфир;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R, S) -триок си-16(S)-фторо-20-нор-19-цик25

-триокси-16(s)-фторо- 8,19,20-тринор- -17-циклопентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-{К,М-диметиламино)этиловый сложньш эфир;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(5)-триокси-17,18,19,20-тетранор-16-циклогексил-прОст-5-ен-13-иновой кислоты

2-(N,К-диметиламино)-этиловый слож ный эфир;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(8)-три- окси-17,18,19,20-тетранор-16-циклолентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-(N,N-диметиламино)-этиловый слож- 35 ный эфир;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(Е)-три- ОКСИ- 6(s)-фторо-17,18,19,20-тетра- нор-16-циклогексил-прост-5-ен-13- -иновой кислоты 2-(К,К-диметш1амино)логексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-.(N, N-диме тиламино)-этиловый сложный эфир;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(8)-три- окси-19,20-ДИНОР-18-циклогексил-прост- -5-ен-13-иновой кислоты 2-(к,К-диме- тиламино)-этиловый сложный эфир;

5с-9 альфа, П альфа, 15(3)-три- -этиловый сложный эфир; окси-19,20-динор-18-циклопентил-5с-9 альфа, 11 альфа, 15(Н, S)-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-(N,N- -диметиламино)-этиловый сложньш эфир;

5с-9 альфа, 11 альфа 15(н)-триокси-16(8)-фторо-19,2а-динор-18-ишсло- амино)-этиловый сложный эфир; гексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 5с-9 альфа, 11 альфа, 15(К)-три- 2-(М,К-диметш1амино)-этиловый сложный окси-16(3)-фторо-1б-метил-18,1 9,20- эфир -тринор-17-цйклогексил-прост-5-ен5с-9 альфа, 11 альфа, 15(К, S)- -13-иновой кислоты 2-(N,N-диметилами- -триокси-16(з)-фторо-19,20 динор-18- -50 но)-зтиловь й сложньш эфир; -циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-(N,N-диметиламино)-этиловый сложный эфир;

-триокси-16(3)-фторо-17,18,19,20- -тетранор-16-циклогексил-прост-5-ен- -13-иновой кислоты 2-{N,N-диметил5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R, S)- -триокси-16(s)-фторо-16-метил-18,19, 20-тринор-17-ииклогексил-прост-5-ен- 5с-9 альфа, 11 альфа, 15(5)-три- 55 13-иновой кислоты 2-(N,N-диметил О Л 1л - амино )-этиловь1й сложный эфир;

5с-9 альфа, П альфа, 15(Н)-триокси-18,19,20-тринор-17-циклогексил- -прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-(N,N- -диметиламино)-этиловый сложньш эфир;

окси-16(R)-фторо- 6-метил-18,19,20- -тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-135с-9 альфа, ,11 альфа, 15(з)-триок- си-18,19,20-тринор-17-циклопентил- -прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-(N,N- -диметиламино)-этиловый сложньш эфир;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(Е)-три- окси-16(5)--фторо-18,19,20-тринор-17- -циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-(К,Н-диметиламино)-этиловый

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R, S)

-триокси-16(s)-фторо- 8,19,20-тринор- -17-циклопентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-{К,М-диметиламино)этиловый сложньш эфир;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(5)-триокси-17,18,19,20-тетранор-16-циклогексил-прОст-5-ен-13-иновой кислоты

2-(N,К-диметиламино)-этиловый сложный эфир;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(8)-три- окси-17,18,19,20-тетранор-16-циклолентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-(N,N-диметиламино)-этиловый слож- 35 ный эфир;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(Е)-три- ОКСИ- 6(s)-фторо-17,18,19,20-тетра- нор-16-циклогексил-прост-5-ен-13- -иновой кислоты 2-(К,К-диметш1амино)-этиловый сложный эфир; 5с-9 альфа, 11 альфа, 15(Н, S)-триокси-16(3)-фторо-17,18,19,20- -тетранор-16-циклогексил-прост-5-ен- -13-иновой кислоты 2-{N,N-диметилокси-16(R)-фторо- 6-метил-18,19,20- -тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13- иновой кислоты 2-(N,К-диметиламино -этиловый сложный эфир;

5с-9 альфа, 11 альфа, 5(8)-триок- си-18,19,20-тринор-17-циклогексил-5- -ен-13-иновой кислоты 2-(пиперидино)- -этилового сложного эфира, , +22,7 (с 1 этиловый спирт);

5с-9-оксо-11 альфа, 15(Б)-диокси- -16(R)-фторо-16-метил-18-19,20-три- нор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-(N,N-димeтилaминo)-этиловый эфир, -51,3;

5с-9 альфа, П альфа, 15(8)-три- окси-20-Hop-l9-циклогексил)прост-5- -ен-13-иновой кислоты 2-морфолино- -этиловый сложный эфир, 20,1

5с-9 альфа, П альфа, 15(8)-три- окси-20-нор-19-циклопентил-прост-5- -ен-1 3-иновой кислоты 2-мо1 фолино- -этиловый сложный эфир, +26,4

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(к)-три- ОКСИ- б(з)-фторо-20-нор-19-циклогек- сил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2- -морфолино-этиловый сложный эфир, Мп +29,5;

.5с-9 альфа, 11 альфа, 15(К, S)- -триокси-16(S)-фторо-20-нор-19-цик- логексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-морфолино-этиловый сложный эфир dl +26,2;

5с-9 альфа, П альфа, 15(8)-три- окси-19,20-динор-18-циклогекснл-прост -5-ен-13-иновой кислоты 2-морфолино- -этиловый сложный эфир, dlp +30,7;

5с-9 альфа, П альфа, 15(5)-три- окси-19,20-динор-18-циклопентил- -прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-морфолино-этиловый сложный эфир, Ldjp +33,2;

5с-9 альфа, П альфа, 15(н)-три- окси-16(S)-фторо-19,20-динор-18-цик- логексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-морфолино-этиловый сложный эфир , +18,7;

5с-9 альфа, П альфа, 15(R, S)- -триокси-16(з)-фторо-19,20-динор-1 8- -циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-морфолино-этиловый сложный эфир, Шд +20;

5с-9 альфа, П альфа, 15(3)-три- окси-18,19,20-тринор-17-циклогексил- -прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-морфолино-этиловый сложный эфир, Щр 17.6;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(8)-триок- си-18,I9,20-тринор-17-циклопентил- -прост-5-ен- 3-иновой кислоты 2-мор

5

0

5

0

5

0

5

0

5

фолино-этиловый сложный эфир, djp +19,6;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15{к)-триок- (S)-фторо-18,19,20-тринор-17- -циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-морфолино-этиловый сложный эфир,, d +13,1;

5с-9 альфа, 11 альфа, 5(Р, S)- -триокси-16(S)-фторо-18,19,20-тринор- -17-циклогексил-5-ен-13-иновой кислоты 2-МОРФОЛИНО-ЭТШ1ОВЫЙ сложный эфир, +26,3 (с 1, EtOH).

5с-9 альфа, П альфа, 15(Е)-три- окси-16(S)-фторо-18,19,20-тринор-17- -циклопентил-прост-5-ен-18-иновой кислоты 2-морфолино-этиловый сложный эфир, din +13,9;

5с-9 альфа, И альфа, 15(R, S)- -триокси-16(S)-фторо-18,19,20-тринор- -17-циклопентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-морфолино-этиловый сложный эфир, +21,7;

5с-9 альфа, П альфа, 15(8)-три- окси-17,18,19,20-тетранор-16-цикло- гексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-морфолийо-этиловый сложный эфир, +37,9;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(5)-три- окси-17,18,19,20-тетранор-16-циклопен- тил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2- - морфолино-этиловый сложный эфир, Ид +42,2;

5с-9 альфа, П альфа, 15(К)-три- окси-1б(8)-фторо-17,18,19,20-тетра- нор-16-циклогексш1-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-морфолино-этиловый сложный эфир, d JJ 14,1;

5с-9 альфа, П альфа, 15(Н, S)- -триокси-16(R)-фторо-17,18,19,20- -тетранор-16-циклогексил-прост-5-ен- -13-иновой кислоты 2-морфолино-этиловый сложный эфир, d3p +20,5;

5с-9 альфа, П альфа, 15(Н)-триокси-1 6( Б)-фторо-1 6-метил-1 8 ,19,20- -тринор-17-циклогексил-прост-5-ен- -13-иновой кислоты 2-морфолино-этиловый сложный эфир, d3j3 +33,1;

5с-9 альфа, П альфа, 15(н, S)- -триокси-16(з)-фторо-16, метил- -18,19,20-тринор-13-циклогексил- -прост-5-ен- 3-иновой кислоты 2-морфолино-этиловый сложный эфир. И- +37,6;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(н)-три- окси-16(Б)-фторо-16-метил-18,19,20- -тринор-Г7-циклогексил-прост-5-ен- -13-иновой кислоты 2-мсрфолино-эти- ловый сложный эфир, Ид +44,4;

5с-9 оксо-11 альфа, 1 5(S)-дигидp oк- cи-l 8,1 9,20-тринор-17-циклогексил- -прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-(N,N -диметиламино)этил-амид, ы-Зр -2,7 (с 1, EtOH);

5с-9-оксо-11 альфа, 15(5)-диокси- -20-нор-19-циклогексил-прост-5-ен- -13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир, oil р -31,2;

5с-9-оксо-11-альфа, 15(8)-диок- си-20-Hop-l9-циклопентил-прост-5-ен- -13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир, D -32,1;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(в)-диокси- -16(з)-фторо-20-нор-19-ииклогексил- -прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-эток си-этиловьш сложный эфир,Ир -29,6

5С-9-ОКСО-1 1 альфа, 15(Р., 3)-ди- окси-1б(3)-фторо-20-нор-19-циклогек- сил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2- -этокси-этиловый сложный эфир,о4.1д -33,5;

5с-9-оксо-П альфа, 15(8)-диокси- -19,20-динор-18-циклoгeкcил-пpocт-5- -eн-l 3-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир, ь(-1 р -32,1;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(8)-диокси- -19,20-динор-18-циклопентил-прост-5- -ен-13-иновой кислоты 2-этокси-этило вьй сложный эфир, otlp -37,8;

5С-9-ОКСО-11 альфа, 15(к)-диокси- -16(8)-фторо-19,20-динор-18-цикло- гексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир, Hj, -34,9;

5С-9-ОКСО-11 альфа, 15(R, 3)-ди- окси-16(S)-фторо-19,20-динор-18-цик- логексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этокси-этш1ОВьш сложный эфир, WD -33,8;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(8)-диокси- -18,19,20-тринор-17-циклогексш1- -прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-это- кси - этиловый сложный эфир,с,, -38,7;

5с-9-оксо-1I альфа, 15(8)-диокси- -18,19,20-тринор-17-циклопентил- -прост-5-ен- 3-иновой кислоты 2-эток си-этиловый сложный эфир,Мр -40,

5С-9-ОКСО-П альфа, 15(Н)-диокси- -16(3)-фторо-18 19,20-тринор-17-цик- логексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир, Wj, -18.2;

5с-9-оксо-11 альфа, 15{Е, 8)-ди- окси-16(8)-фторо-18,19,20-тринор- -17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой

кислоты 2-этоксиэтиловый сложный эфир, -27,7;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(Е)-диок- (8)-фторо-18,19,20-тринор-17- -циклопентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этоксиэтилоБый сложный эфир, o(.j, -31 ,6;

5с-9-оксо-1 1 альфа, 15(Р,, 8)-диок- си-16(8)-фторо-18,19,20-тринор-17- -циклопентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этоксиэтиловый сложный эфир Wn -29,7;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(8)-диoкcи- -l 7 , 1 8 , 1 9 , 20-тетранор-16-ииклогексил- -прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир, -3J3 -41,2

5с-9-оксо-11 альфа, 15(8)-диокси- ,19,20-тетранор-16-циклопентил- -прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир, -48,6;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(Е)-диокси- -16(8 ).-фторо-17 ,18,19,20-тетранор- -16-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир, М-р -21 ,7;

5С-9-ОКСО-П альфа, 15(БРО-Диок- си-16(8)-фторо-17,18,19,20-тетранор- -16-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфиp,WJ, -20,2;

5С-9-ОКСО-11 альфа, 15(Р)-диокси- -16(8)-фторо-I6-метил-18,19,20-три- нор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир,) 48,5;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(К8)-диок- си-16(Е)-фторо-16-метил-18,19,20-три- нор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-ЭТОКСИ-ЭТШ1ОВЫЙ сложный эфир,о4,ЗЕ 5,5;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(К)-диокси- -16(R)-фторо-16-метил-18,19,20-тринор- 1 7-циклогексил-прост-5-ен-13- -иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир, - 56,3;

5С-9-ОКСО-П альфа, 15(8)-дигид- ро-20-нор-19-циклогексил-прост-5-ен- -13-иновой кислоты 2-пиперидино-эти- ловый сложный эфир,об)д -30,7;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(8)-диокси- -20-нор-19-циклопентил-прост-5-ен- -13-иновой кислоты 2-пиперидино-эти- ловый сложный эфир, -29,8;

5с-9-окео-11 альфа, 15(Б)-диокси- -1б(8)-фторо-20-нор-19-циклогексил- -прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-пиперидино-этиловый сложный эфир,

WD -30 J;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(К8)-диок- си-16(8)-фторо-20-нор-19 -циклогек- сил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2- -пиперидино-этиловый сложный эфир, W -31,5;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(s)-диoкcи- - 1 9 , 20-динор-1 8-1,иклогексил-прост-5- -ен-13-иновой кислоты 2-пиперидино- -этиловый сложный эфир, -30,2;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(8)-диок- си-19,20-динор-18-циклопентил-прост- ,-5-ен-13-иновой кислоты 2-пипериди- но-этиловый сложный зфир,о.р -32,5;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(Е)-диокси- -16(з)-фторо-19,20-динор-18-циклогек сил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2- -пиперидино-этиловый сложный эфир, MD -31,7;

5с-9-оксо-П альфа, 15(КЗ)-диокси -16(5)-фторо-19,20-динор-18-циклогек сил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2- -пиперидино-этиловый сложный эфир, Мр -32,5;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(s)-диoкcи- -l 8, 1 9,20-тринор-17-циклогексил- -прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-пи- перидино-этиловый сложный эфир, WE -32,9;

5с-9-оксо-1Г альфа, 15(з)-диокси- -18,19,20-тринор-17-циклопентил- -прост-5-ен- 3-иновой кислоты 2-пи- перидино-этиловый сложный эфир, Wo -35,2;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(Е)-диокси- -1б(8)-фторо-18,19,20-тринор-17-цик- логексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-пиперидино-этиловый сложный эфир, oclp -20,1 ;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(R,S)-диoк- cи-l 6{3)-фторо-1 8, 1 9 ,20-тринор-1 7- -циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-пиперидино-этиловый слож- ньй эфир, «.ц -22,5;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(Е)-диокси- -16(S)-фторо-18,19,20-тринор-17-цик- лопентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-пиперидино-этиловый сложный эфир, otlj, -30,2;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(Б, 5)-диок си-16(5)-фторо-18,19,20-тринор-17-циклопентил-прост-5-ен-13-иновой ки- -ен-13-иновой кислоты 2-морфолино- слоты 2-пиперидино-этиловый сложный-этиловый сложный эфир,Го -1) -35,8;

эфир, -27,5;Зс-В-ок со-11-альфа, 15(К)-диокси5с-9-оксо-11 альфа, 15(Б)-диокси--16(S)-фтopo-19,20-динop-18-циклoгeк-l 7, 1 8, 1 9,20-тетранор-1 6-циклогексил- сил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2

10

301309 12

-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-пиперидино-этиловый сложный эфир, MD ,7;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(Б)-диокси- 5 -17,18,19,20-тетранор-16-циклопентш1- -гфост-5-ен-13-иновой кислоты 2-пипе- ридино-зтиловый сложный эфир,ог..ц -45,5;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(Н)-диокси- -16(S)-фторо-17,18,19,20-тетранол- -16-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-пиперидино-этиловый сложный эфир,ы.31, -20;

5с-9-оксо-11 альфа, 15{В, 8)-ди- J5 окси-16(S)-фторо-17,18,19,20-тетра- нор-16-циклогекснл-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-пиперидино-этиловый

сложный эфир, М D -

5С-9-ОКСО-П альфа, 15(Е)-диокси- 20 -16(S)-фторо-16-метш1-18,19,20-тринор- -17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2 пиперидино-этиловый сложный эфир, Mj, -42,9;

5С-9-ОКСО-11 альфа, 15{В, 3)-диок- си-16(S)-фторо-16-ме тил-18,19,20-три- нор-17-циклсгексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-пиперидино-этиловый сложный эфир,о(,1р -55,6;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(5)-диокси- -20-нор-19-цшслогексил-прост-5-ен- -13-иновой кислоты 2-морфолино-этило- вый сложный эфир, -30,7;

5с-9-оксо-П альфа, 15(В)-диокси- -20-нор-19-циклопентил-прост-5-ен- -13-иновой кислоты 2-морфолино-этило- вый С.ПОЖНЫЙ эфир,Ч.Зп - -31;

5С-9-ОКСО-11 альфа, 15(Е)-диокси- -16(S)-фторо-20-нор-19-циклогексил- -прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-мор- фолино-этиловый сложный эфир.Мд -28,9;

30

35

40

5С-9-ОКСО-11 альфа, 15(В, 8)-ди- окси-16(S)-фторо-20-нор-19-циклогек- сил-ПЕОСт-5-ен-13-иновой кислоты 2- -морфолино-этиловый сложный эфир, М -32,9;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(5)-диокси- -19,20-ДИНОР-18-циклогексил-прост-5- -ен-13-иновой кислоты 2-морФолино- -э тил оный сложный эфир,Го -1о -31,9;

5С-9-ОКСО-11-альфа, 15(Б)-диокси- -19,20-динор-18-циклопентил-прост-5131301309I

-морфолино-этиловый сложный эфир, 5с-9-оксо-11 альфа, 15(К)-диокси- ID -33,7;-1 б(5)-фторо-16-метил-18,1 9,20-три5с-9-оксо-11-альфа, 15(R, Б)-ДИ- нор-17-циклогексил-прост-5-ен-1 3-ино- окси-1б(8)-фторо-1 9 ,20-динор-1 8-цик- вой кислоты 2-морфолино-этиловый . логексил-прост-5-ен-13-иновой кисло- 5 сложный эфир,с(.р -А9,2;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(К, 8)-ди- окси-16(5)-фторо-16-метил-18,19,20- -тринор-17-циклогексил-прост-5-ен- -1 3-иновой кислоты 2-мор лино-этиты 2-морфолино-этиловый сложный эфир, 1 -30,6;

5с-9-оксо-11 альфа 15(з)-диокси- -18,1 9,20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-мор- tO ловый сложный эфир,о(.,р -46;

фолино-этиловый сложный эфир,ы1д 5с-9-оксо-11 альфа, 15(Е)-диокси-36,2;-16(5)-фторо-16-метил-18,19,20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-морфолино-этиловый

5с-9-оксо-11 альфа, 15(5)-диокси- -18,19,20-тринор-17-циклопентил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-мор- 15 сложный эфир,об -49,8;

фолино-этиловый сложный эфир,о1. 5с-9-оксо-11 альфа, 15(8)-диокси-20-нор-19-циклогексил-прост5-ен--13-иновой кислоты 2-(и,М-диметиламино)-этиловый сложный эфир,о.1.

-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-морфолино-этиловый сложный

эфир, ы, -26,6; I

5с-9-окср-11 альфа, 15{В)-диокси -39,1;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(Е)-диокси- -16(5)-фторо-18,19,20-ТРИНОР-17-цик- логексил-прост-5-ен-13-иновой кисло- 20 -32,4;

ты 2-морфолино-этиловьгй сложный эфир, 5с-9-оксо-11 альфа, 15(3)-диокси- ) -21,1;-20-нор-1 9-циклопентил-прост-5-ен5с-9-оксо-11-альфа, 15(К, 3)-ди- -13-иновой кислоты 2-(К,К-диметил- окси-1 6(8)-фторо-18,1 9,20-триНор-1 7- амино)-этиловый сложный эфир,(А.р

25 -33,3;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(к)-диокси- -16(S)-фторо-20-нор-19-циклогексил- -прост-5- ен-1 3-иновой кислоты 2-(N,N- -диметиламино)-этиловый сложный эфир,

-16(5)-фторо-18,19,20-тринор-17-цик- ЗО oi-l д -31,6; лопентил-прост-5-ен-13-иновой кисло- 5с-9-оксо-11 альфа, 15(к, 3)-диок- ты 2-морфолино-этиловый сложный эфир, си-1б(5)-фторо-20-нор-19-циклогексил- ( - -30,2;. -прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-(N,N5с-9-оксо-11 альфа, l5(R, 5)-диок- -диметиламино)-этиловый сложный эфир, си-16( 3)-фторо-18,1 9,20-тринор-17- 35 М -32,1;

5С-9-ОКСО-11 альфа, 15(5)-диокси- -19,20-динор-18-циклогексил-прост-5- . -ен-13-иновой кислоты 2-(Ы,И-диметил- амино)-этиловый сложный эфир,Ир -31;

5С-9-ОКСО-П альфа, 15(3)-диокси- -19,20-динор-18-циклопентил-прост-5- -ен-13-иновой кислоты 2-(N,N-диметиламино) -этиловый сложный эфир , bi- .J3

-36,5;

5С-9-ОКСО-11 альфа, 15(Е)-диокси-циклопентил-прост-5-ен-13-иновойкислоты 2-морфолино-этиловый сложный эфир, -25,9;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(8)-диокси- -17,18,19,20-тетранор-16-циклогексил- 40 -прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-морфолино-этиловый сложный эфир,о(,д -40,2;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(3)-диокси- -17,18,19,20-тетранор-16-циклопентил- 45 -прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-морфолино-этиловый сложный эфир, Ир -45;

-16(S)-фторо-19,20-динор-18-циклогек- сил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2- -(И,И-диметиламино)-этиловый сложный

5с-9-оксо-11 альфа, 15(Е)-диокси-16(S)-фторо-19,20-динор-18-циклогек- сил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2- -(И,И-диметиламино)-этиловый сложный

50 эфир,1„ -30,7;

-16(8)-фторо-17,18,19,20-тетранор- -16-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой 5с-9-оксо-11 альфа, 15(К, 3)-ди- кислоты 2-морфолино-этиловый сложный окси-1б(Б)-фторо-19,20-динор-18-цик- эфирЛо(. -20,1;логексил-прост-5-ен-13-иновой кисло5С-9-ОКСО-1I альфа, 15(R, 5)-диок- сг ты 2-(К,К-диметиламино)-этиловый си-1б(8)-фторо-17,18,19,20-тетранор- -16-циклогексил-прост-5-ен-15-иновой кислоты 2-морфолино-этиловый сложный ЭФИР.МП -20,7;,

7

СЛОЖНЫЙ эфир,«/.р -31,9;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(5)-диокси- -18,19,20-тринор-17-циклогексил- -прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-(N,N-20-нор-19-циклогексил-прост-13-иновой кислоты 2-(и,М-диме

но)-этиловый сложный эфир,о.1.

-32,4;

-16(S)-фторо-19,20-динор-18-циклогек- сил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2- -(И,И-диметиламино)-этиловый сложный

эфир,1„ -30,7;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(К, 3)-ди- окси-1б(Б)-фторо-19,20-динор-18-цик- логексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-(К,К-диметиламино)-этиловый

7

СЛОЖНЫЙ эфир,«/.р -31,9;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(5)-диокси- -18,19,20-тринор-17-циклогексил- -прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-(N,N +3,5 (с 1

15130130916

-диметиламино)-этиловый сложный эфир,5с-9-оксп-15(8)-окси-16(н)-Лторо oilp -42,5; ,-20-этил-проста-5,1 О-диен-13-иновой

5с-9-оксо-П альфа, 15(8)-диокси-кислоты амида Ы1

-18,19,20-тринор-17-циклопентил-этиловый спирт);

-прост-5-еи-13-иновой кислоты 2-(N,N- 5 -диметиламино)-этиловый сложньш эфир, We -48,9;

5с-9-оксо-П альфа, 15(Р)-диокси- -16(S)-фторо-18,19,20-тринор-17-цик10

логексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-(И,К-диметиламино)-этиловый сложный эфир, 1о1-3р 27,2j

5С-9-ОКСО-11 альфа, 15(К, 8)-ди- окси-16(S)-фторо-18,19,20-тринор5с-9-оксо-15(5)-окси-20-нор-19- -циклогексил-проста-5-10-диен-13- -иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир, 2,8;

5с-0-оксо-15(К)-окси-20-нор-19- -циклопентил-проста-5,10-диен-13- -иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложньп эфир, oil J3 +11 , fj;

5с-9-оксо-15(Р)-окси-16(8)-фторо- -20-нор-19-циклогексил7Проста-5,10-17-ииклогексил-прост-5-ен-13-иновой 15 -диен-13-иновой кислоты 2-этокси- .кислоты 2-(И,К-диметиламино)-этило- -этиловый сложный эфир,о(,1.р +6,7; вый сложный эфир, -29,2;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(Е)-диокси5с-9-оксо-15{К, 8)-окси-16(8)- -фторо-20-нор-19-циклогексил-проста- -5,10-диен-13-иновой кислоты 2-этоклопентил-прост-5-ен-13-иновой кисло- 20 си-этиловый сложный эфир,) 5,8; ты 2-(W,К-диметиламино)-этиловый5с-9-оксо-15(S)-окси-19,2П-динор-18-циклогексил-проста-5,1О-диен-13- -иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир «ilc +2,2;

-17-циклопентил-прост-5-ен-1 3-иновой 5с-9-оксо-16(8)-окси-19,20-динор- кислоты 2-(К,М-диметиламино)-этило--18-циклопентил-проста-5,10-диен-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир to -l D +3,2;

5с-9-оксо-1 5{ В)-окси-1б(8)-фторо- 30 -19,20-динор-18-циклогексил-проста- -5,1 О-диен-13-иновой кислоты 2-эток-- си-этиловый сложный эфир,бб11, 16,2j

5с-9-оксо- 11 альфа, 15(8)-диокси-5с-9-оксо-15(В, 8)-окси-16(н)-17,18,19,20-тетранор-16-циклопентил- -фторо-20-нор-19-циклогексш1-проста- -прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-35 -5,10-диен-13-иновсй кислоты 2-эток-(И,ЭТ-диметиламино)-этиловый слож-си-этиловый сложный эфир, ,6,

ный эфиp,йilд -50,2;5с-9-оксо-1 5(8)-окси-18,1 9,20-три5с-9-оксо-11 альфа, 15(Е)-диокси- нор-17-циклoгeкcил-пpocтa-5,10-диeн- -l б(8)-фторо-17 , 1 8, 19,20-тетранор--13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый -16-цшслогексил-прост-5-ен-13-иновой 40 сложный эфир, 2,4; кислоты 2-(М,М-диметш1амино)-этиловый5с-9-оксо-15(8)-окси-18,19,20-три-16(8)-фторо-18,19,20-тринор-17-циксложный эфир,л1р -30,7;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(R, В)-ди- окси-1б(8)-фторо-18,19,20-тринорвый сложный эфир, oil.р -25,2;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(8)-диокси- -17,18,19-20-тетранор- 6-циклогек- сил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2- -(N,1Т-днметиламино)-этиловый сложный эфир,ы,1д -40,8;

сложный эфир,ог.д -19,6;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(Е, 8)-диок- си-16(8)-фторо-17,18,19,20-тетранор- -16-циклогексш1-прост-5-ен-13-иновой 45 кислоты 2-(П,Н-диметиламино)-этиловый сложный эфир, oi.jj -22,2;

5с-9-оксо-11 альфа, 15(Е)-диокси- -1б(8)-фторо-16-метил-18,19,20-три- нор-17-циклогексил-прост-5-ен-13-ино- вой кислоты 2-(К,1(1-диметиламино)- -этиловый сложный эфир,(1б1р 39,7;

5С-9-ОКСО-11 альфа, 15(R, 8)-дн- окси-16(8)-фторо-16-метил-18,19,20- 55 -тринор-17-циклогексил-прост-5-ен- -13-иновой кислоты 2-(N,N-димeтил- амино)-этиловый сложный эфир,()Г1я -40,9;

нор-циклопентил-проста-5,1О-диен-13- -иновой кислоты 2-этоксй-этиловый сложный эфир,ы1д +2,9;

5с-9-оксо-15(R)-окси-16(8)-фторс- -18,19,20-тринор-17-циклогексш1-прос- та-5,1О-диен-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир,Mj, +2,9;

5c-9-OKCo-15(R, 5)-окси-16(8)-фто- ро-18,19,20-тринор-17-циклогексил- -проста-5,10-диен-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир,

WB +9.9;

5с-9-окси-15(К)-окси-16(5)-фторо- -18,19,20-тринор-17-циклопентил-прос- та-5,IО-диен-13-иновой кислоты 2-эт- оксиэтиловый сложный эфир,оГ|д +12,1;

+3,5 (с 1

-диен-13-иново

этиловый спирт);

5с-9-оксо-15(5)-окси-20-нор-19- -циклогексил-проста-5-10-диен-13- -иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир, 2,8;

5с-0-оксо-15(К)-окси-20-нор-19- -циклопентил-проста-5,10-диен-13- -иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложньп эфир, oil J3 +11 , fj;

5с-9-оксо-15(Р)-окси-16(8)-фторо -20-нор-19-циклогексил7Проста-5,10нор-циклопентил-проста-5,1О-диен-13- -иновой кислоты 2-этоксй-этиловый сложный эфир,ы1д +2,9;

5с-9-оксо-15(R)-окси-16(8)-фторс- -18,19,20-тринор-17-циклогексш1-прос- та-5,1О-диен-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир,Mj, +2,9;

5c-9-OKCo-15(R, 5)-окси-16(8)-фто- ро-18,19,20-тринор-17-циклогексил- -проста-5,10-диен-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир,

WB +9.9;

5с-9-окси-15(К)-окси-16(5)-фторо- -18,19,20-тринор-17-циклопентил-прос- та-5,IО-диен-13-иновой кислоты 2-эт- оксиэтиловый сложный эфир,оГ|д +12,1

171301309

5c-9-OKCo-15(R, 5)-окси-16(3)-фто- po-18,19,20-тринор-17-циклопентил- -проста-5,1О-диен-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир.

18

Wj,+7,7;

Полупродукт подвергают очистке на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из этил- ацетата и циклогексана в соотношении 50:50, что позволило получить 0,295 г чистого 5с-9-альфа, II альфа, 15(3)- -триокси-18,19,20-тринор-17-циклогек- сил-прост-5-ен-)3-иновой кислоты 2- -(пиперидине)-этилового сложного эфи5С-9-ОКСО-15(8)-окси-17,18,19,20- -тетранор-16-циклогексил-проста-5,10- -диен-13-иновой кислоты 2-этокс 1- этиловый сложный эфир об л +6,2;

5с-9-оксо-15(5)-окси-17,18,19,20- О ра 9-ацетата, ci +86,2 ( этило- -тетранор-16-циклопентил-проста-5,10- вый спирт). Используя аналогичную -диен-13-иновой кислоты 2-этокси- этиловый сложный эфир,(У,3jj 5,8;

5С-9-ОКСО-15(К)-окси-16(8)-фторо- -17,18,19,20-тетранор-1 6-циклогексил- -5 -проста-5,10-диен-13-иновой кислоты 2-этокси-этиловый сложный эфир, Wj, +2,9;

5c-9-OKCo-15(R, 8)-окси-16(5)-фто- ро-17,I8,19,20-тетранор-16-циклогек- 20 конечных 9 ацетат производных в сво- сил-проста-5,1О-диен-13-иновой кис- бодной форме: лоты 2-ЭТОКСИЭТШ1ОВЫЙ сложный эфир, MB +5,1.

методику, производные 9-ацетата-2- -этокси-этиловый эфир-11,15-бис-ТГФ- -эфира, 2-пиперидино-этиловый эфир 11,I5-бис-ТГФ эфира, 2-морфолино этиловый эфир, 1I,15-бис-ТГФ-эфира и 2 (К,Ы-диметиламино)этиловый эфир 11, 5-бис-ТГФ-эфира, получают следующие кислоты с 11 альфа и 15 окси группами

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(5)-триок- си-20-нор-19-циклогексил-прост-5-ен5с-9 альфа, 11 а си-20-нор-19-циклог

Примерз. 5с-9 альфа, 11 аль- 1з-иновая кислота; , 15(5)-триокси-18,19,20-тринор- 5с-9 альфа, 11 а

30

фа

-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-(пиперидино)-этилового сложного эфира 11,15-бис-тетрагидро- пиранил-простой эфир (0,720 г) подвергают растворению в 10 мл безводного четыреххлористого углерода и 0,5 мл пиридина, а затем добавляют 0,1 мл ацетилхлорида по каплям к этому раствору.

35

Полученньш таким образом раствор подвергают перемешиванию в течение примерно 2 ч при комнатной температуре и затем нейтрализуют 10%-ным раствором NaH,j,P04 и далее экстраги- 40 руют простым этиловым эфиром.

си-20-нор-19-циклоп -13-иновой кислоты;

5с-9 альфа, 11 а окси-16-(8)-фторо-2 сил-прост-5-ен-13-и

5с-9 альфа, 11 а -триокси-16(8)-фтор гексил-прост-5-ен-1

5с-9 альфа, 11 а си-19,20-динор-18-ц -5-ен-13-иновая кис

5с-9 альфа, 1 а си-19,20-динор-18-ц -5-ен-13-иновая кис

5с-9 альфа, 11 а си-16(8)-фторо-19,2 гексил-прост-5-ен-1

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(К)-триок- си-16(8)-фторо-19,20-динор-18-цикло- гексил-прост-5-ен-13-иновая кислота;

5с-9 альфа, 11 альфа,- 15(R, 8)Далее производят отделение растворителя с получением в результате полупродукта: 5с-9 альфа, 11 альфа, 5 Триокси- 6(8)-фтopo-19,20-динop-18- l 5 (8 ) -триокси-18,19,20-тринор-17-цик- -циклогексил-прост-5-ен-13-иновая логексил-прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-(пиперидино)-этилового простого эфира 11,15-бис-тетрагидропир- анил-простого эфира 9 ацетата, кото- рьй растворяют в смеси, состоящей из 10 МП ацетона и 10 мл однонормаль- ной щавелевой кислоты, и полученную смесь подвергают перемешиванию в течение 6 ч при .55 окси-16(8)-фторо-18,19,20-тринор-17Далее реакционный раствор разбав- -циклогексил-прост-5-ен-13-иновая ляют 10 мл воды. Ацетон отделяют дне- кислота;

тштляцией и оставшуюся смесь экстра- 5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R, S)- гируют простым этиловым эфиром. -триокси-16(8)-фторо-18,19,20-триноркислота;

5с-9 альфа, П альфа, 15(8)-триок- си-18,19,20-тринор-17-циклогексил- 5Q -прост-5-ен-13-иновая кислота;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(5)-триок- си-18,19,20-тринор-17-циклопентил- -прост-5-ен-иновая кислота;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R)-TpH18

Полупродукт подвергают очистке на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из этил- ацетата и циклогексана в соотношении 50:50, что позволило получить 0,295 г чистого 5с-9-альфа, II альфа, 15(3)- -триокси-18,19,20-тринор-17-циклогек- сил-прост-5-ен-)3-иновой кислоты 2- -(пиперидине)-этилового сложного эфира 9-ацетата, ci +86,2 ( этило- вый спирт). Используя аналогичную

ра 9-ацетата, ci +86,2 ( этило- вый спирт). Используя аналогичную

конечных 9 ацетат производных в сво- бодной форме:

методику, производные 9-ацетата-2- -этокси-этиловый эфир-11,15-бис-ТГФ- -эфира, 2-пиперидино-этиловый эфир 11,I5-бис-ТГФ эфира, 2-морфолино этиловый эфир, 1I,15-бис-ТГФ-эфира и 2 (К,Ы-диметиламино)этиловый эфир 11, 5-бис-ТГФ-эфира, получают следующие кислоты с 11 альфа и 15 окси группами

конечных 9 ацетат производных в сво- бодной форме:

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(5)-триок- си-20-нор-19-циклогексил-прост-5-ен 1з-иновая кислота; 5с-9 альфа, 11 а

1з-иновая кислота; 5с-9 альфа, 11 а

альфа, 15(8)-триок- си-20-нор-19-циклопентш1-прост-5-ен- -13-иновой кислоты;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(К)-три- окси-16-(8)-фторо-20-нор-19-циклогек- сил-прост-5-ен-13-иновая кислота;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R, 8)- -триокси-16(8)-фторо-20-нор-19-цикло- гексил-прост-5-ен-13-иновая кислота,

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(8)-триок- си-19,20-динор-18-циклогексил-прост- -5-ен-13-иновая кислота;

5с-9 альфа, 1 альфа, 15(К)-триок- си-19,20-динор-18-циклогексил-прост- -5-ен-13-иновая кислота;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(К)-триок- си-16(8)-фторо-19,20-динор-18-цикло- гексил-прост-5-ен-13-иновая кислота;

5с-9 альфа, 11 альфа,- 15(R, 8) Триокси- 6(8)-фтopo-19,20-динop-18- -циклогексил-прост-5-ен-13-иновая окси-16(8)-фторо-18,19,20-тринор-17 Триокси- 6(8)-фтopo-19,20-динop-18- -циклогексил-прост-5-ен-13-иновая окси-16(8)-фторо-18,19,20-тринор-17кислота;

5с-9 альфа, П альфа, 15(8)-триок- си-18,19,20-тринор-17-циклогексил- -прост-5-ен-13-иновая кислота;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(5)-триок- си-18,19,20-тринор-17-циклопентил- -прост-5-ен-иновая кислота;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R)-TpH

-17-циклогексил-прост-5-ен-13-иновая кислота;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(К)-три- окси-16(S)-фторо-18,19,20-тринор- -циклопентил-прост-5-ен-13-иновая кислота;

5с-9 альфа, П альфа, 15(R, S)- -триркси-16(5)-фторо-18,19,20-три- нор-17-циклопентил-прост-5-ен-13- -иновая кислота;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(5)-три- окси-17,18,19,20-тетранор-16-цикло- гексил-прост-5-ен-13-иновая кислота;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(8)-три- окси-17,18,19,20-тетранор-16-цикло- пентил-прост-5-ен- 3-иновая кислота;

5с-9 альфа, П альфа, 15(К)-триок си-16(5)-фторо-17,18,19,20-тетранор- -16-циклогексил-прост-5-ен-13-иновая кислота;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R, S)- -триокси-16(S)-фторо-17,18,19,20- -тетранор-16-циклогексил-прост-5-ен- -13-иновая кислота;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(К)-три- окси-16(5)-фторо-1б-метил-18,19,20- -тринор-17-циклогексил-прост-5-ен- -13-иновая кислота;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R, S)- -триокси-16(5)-фторо-16-метил-18,19, 20-тринор-17-циклогексил-прост-5-ен- -13-иновая кислота;

5с-9 альфа, 11 альфа, 15(К)-три- окси-16(R)-фторо-16-метил-18,19,20- -тринор-17-циклогексил-прост-5-ен- -13-иновая кислота.

ПримерА. К раствору 5с-9 альфа, 11 альфа, 15(R, 5)-триокси- -16(5)-фторо-18,19,20-тринор-17-цик- логексан-прост-5-ен-13-иновой кисло- ты пиперазинил-К-метилен-амида (0,2 г в 95%-ном этиловом спирте (5 мл) производят добавление стехиометрическог количества однонормальной хлористоводородной кислоты. Растворитель вы- паривают до получения сухого продукт представляющего собой 5 с-9 альфа, 1Г альфа, 15(R, 8)-триокси-16(8)- -фторо-18,19,20-тринор-17-циклогек- сил-прост-5-ен-13-иновой кислоты пи- пepaзинил-N-мeтшleи-aмидгидpoxлopидa в виде белых кристаллов, +23,7 ( этиловый спирт).

Предлагаемые соединения либо вводятся путем внутривенного вливания при дозировке 0,01-0,05 мг (кг живого веса)/мин до окончания операции, либо через рот путем ввода единичной дозы

или нескольких доз, причем в количестве от 0,05 мг до примерно 5 мг в одной дозе. Далее соединения и в особенности это относится к 9 альфа-ок- си производным также о(5ладают лютео- литической активностью (спазмолитической активностью) и являются более сильнодействующими, в особенности при парентеральном вводе по сравнению с хорошо известными соединениями, указанными вьше. Лютеолитическую активность четырех соединений по изобретению (A-D) сравнивали с известным соединением аналогичной структуры (

A)5с-9о6, 1 I oi-, 15(8)-триокси- -18,19,20-тринор-17-циклогексил- -прост-5-ен-13-иновой кислоты-2-этокси-этиловый сложный эфир;

B)5c-9oi,, 1 1 об , 15(5)-тригидрок- си-18,19,20-тринор-17-циклогексил- -прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-пи- перидин-этиловый эфир;

C)5с-9о,, 1Ы, 15(5)-тригидрок- си-18,19,20-тринор-1 7-циклогексил-прюст-5-ен-13-иновой кислоты 2-мор- фолино-этиловый эфир;

D)5с-9 oi, Поб, 15(5)-тригидрок- си-18,19,20-тринор-17-циклогексил- -прост-5-ен-13-иновой кислоты 2-(N, N-диметиламиноэтиловый эфир;

E)5с-9 альфа, 11 альфа, 15(5)- -триокси-18,19,20-тринор-17-цикло- гексилпрост-5-ен-13-иновой кислоты

метилового сложного эфира (патент США № 4 035 415).

Результаты приведены в следующей таблице.

Лютеолитическая активность ED жив. веса

о

г/кг

А В С D

Е

5 6 6 5 9

Из приведенной вьппе таблицы ясно видны преимущества соединений изоб- ретения.

Таким образом предлагаемые соединения могут быть использованы для контроля рождаемости и характеризуются значительно сниженной способное21

тью к стимулированию гладких мышц, побочные эффекты, характерные для природных простагландинов, которые вызывают рвоту и понос, в данном случае отсутствуют.

Токсичность соединений данного изобретения была определена на мьппах при оральном введении.

Результаты свидетельствуют о том, что у соединений A-D LD 3 г/кг живого веса.

Формула изобретения

Способ получения оптически активных или рацемических сложных эфирных производных 13,14-дидегидропростаг- ландииов общей формулы 1

Н он

ч

COO(CH2)n- Z

,)ft в он

0130922

где п целое число от 1 до 4;

Z - ди(С,-С4-алкил)амино, морфо- ЛИНО-, пиперидино- или С, -алкоксигруппа; 5m - О,1 или 2;

R - насьпценный С -С -циклоалкил, заключающийся в том, что оптически активное или рацемати- ческое соединение формулы

О Н. ОН

соон

)5

CHC-C-CH2-(CH)m-R ОН

где m и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы

НО - (CH,j)-Z,

где п и Z имеют указанные значения, в присутствии конденсирующего агента в инертном растворителе при температуре от комнатной до температуры дефлегмации.

Изобретение касается простаглан- динов, в частности сложных эфиров производных 13,14-дидегидропростаг- ландинов обшей формулы I Н ОН СИ - с - С I л СИ НО ... СИ СИ/ СН СН СН. С(О) -0(СН)п - R, сне- СН(ОН) - (CH,j)m-R2 С/) где Е - ди(С,-С)-алкиламино-, мор- фолино-, пиперидино- или С -Сд-алкок- сигруппа; п 1-4; m О, 1, 2; R - насыщенный С -С -алкил, которые как обладающие спазмолитически - действием могут быть использованы в медицине. Для выявления фармакологической активности у соединений указанного класса получены новые I. Процесс ведут реакцией этерификации соответст- вук)го,ей кислоты со спиртйм, включающим м в присутствии конденсирующего i агента, например НС1, в среде инертного растворителя при температуре от комнатной до кипения. В качестве растворителя используют тетрагидрофу- ран, этанол. Эффективная доза по ли- теолитической активности Т ЕД 5- 6 г/кг живого веса против 9 для известного метилового эфира 5c-9tt-l 1сс, 15(5)-триокси-18,19,20-тринор-17-цик- логексилпрост-5-ен-13-ионовой кислоты. 1 табл. 00 о со Q ;о см

Составитель И, Федосеева Редактор А. Долинич Техред В.Кадар Корректор М. Демчик

. Заказ 1163/58 Тираж 372Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4