Способ получения оптически активных производных фторпростагландинов или их рацематов Советский патент 1980 года по МПК C07C405/00 A61K31/5575 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ФТОРПРОСТАГЛАНДИНОВ ИЛИ их РАЦЕМАТОВ

У - оксигруппа или эатитная группа, связанная с кольцом через эфирный атом киcлopoдг.,

один из R| и R - окси - или указанная защитная группа, другой - ат водорода, при условии, что по крайней мере один из пцн Rj представляет собой указанную защитную группу, подвергают деэтериЛикации путем мягкого кислотного гидролиза в присутствии моно- или поликарбоново кислоты, предпочтительно щавелевой, в среде растворителя, такого как ацетон, при температуре от комнатно до температуры деЛлегмации растворителя. В качестве защитных групп используют предпочтительно тетрагидропиранилокси- и диоксанилокси группы.

ДеэтериФикация соединения общей формулы П, где Rj вместе образуют оксогруппу, может привести в зависимости от использованных услбвий реакции или к соединению обще формулы Г, в которой символ - обозначает простую связь, а Rj гидроксигруппа, или к соединению общей формулы 1, в которой символ - s- обозначает двойную связь, а Rj - атом водорода, а R и Rt , взятые вместе, образуют оксогруппу.

Первое соединение получают в качестве единственного продукта при работе при температуре от 25 до 35-38°С, тогда как при работе при более высоких температурах например при температуре дефлегмации растворителя, в качестве единственного продукта получают последнее соединение.

Полученные целевые соединения или выделяют в свободном виде, или в виде солей, или в случае необходимости этериЛнцируют для получения 9 -или 9JS-ацилоксипроизводных соединений формулы I, или o ыляют. Целевые продукты выделяют и очишают известными методами.

Пример 1. Суспен&ию 1,220 г NaH (80.%-ная дисперсия в минеральном масле) в 30 мл сухого ДМСО в атмосфере азота и в отсутствии влаги нагревают при 58-65°с до тех пор, пока не прекратится выдление водорода.. После охлаждения до 4-8С прибавляют 8,92 г трифеНИЛ-(4-карбоксибутил)-фосфоний бромида и перемешивают смесь до тех пор, пока все не растворится с образованием темно-красного раствора илида, поддерживают температуру около 10-12 С с помощью внешнего охлаждения. Затем прибавляют раствор 1,2 г 2- (ЗЯ , 5 1-диокси- (3 ««.-ТГП-простой эфир) C(3S)-3-окси-(3-ТГП-простой эфир)-4(R,S)-фтор-5-циклогексилтранс-1-пентенил-leL -циклопентил} -этаналь- -лактола в Ь мл Р езводного диметилсульЛок сида (ДМСО). Смесь перемешивают 4 ч, потом разбавляют 30 мл воды и несколько раз экстрагируют (16 раз по 5 мл каждый) этиловым эфиром для удаления образовавшегося трифенилфосфоксида. Объединенные эфирные экстракты повторно экстрагируют 0,5 н. NaOH (5 раз по 5 мл) и затем отбрасывают. Объединенные П1елочные водные экстракты подкисляют до рН 4,5 2 н.серной кислотой и экстрагируют смесью этиловый эЛир-пентан, 1;1. Эти органические экстракты объединяют, промывают до нейтрально реакции и выпаривают досуха после сушки над сульЛатом натрия, получают 1,3 г 7-(Зо1, 5оС-диокси-(3-ТГП-простой элир)(3S)-3-окси-(3-ТГП-простой эЛир)-4(S,R)-фтор-5-циклогексил-транс-1-пентенил -14-циклопёнтил} -Ь-цис-гептеновой кислоты/18,19,20-тринор-17-циклогексил-16 (R,S)-ftTop ПГРгл -И,15-бис-ТГП-простой эфир/ , Б (ацетон) .

По той же методике, исходя иЗ; индивидуальных 168-Лтор- и 16 R-фтор-изомеров, а также одного из следующих альдегидов: 2-{Зо(, Sot-диокси-(ЗЫ-ТГП-простЪй эЛир)-2/- ( 3S) -3-окси- (3-ТГП-простой ) -4(R,S)-фтор-5-циклопентил-транс-1-пентенил -Id-циклопентил}-этаналь-Т-лактола, 2-{З «,5А-диокси-(3 -ТГП-простой эЛир) (ЗS)-3-oкcи-(3-TГП-пpocтoЯ эфир)-4,4 -дифтор-5-циклопентил-транс-i-пентенил -Ы- циклопентил -этаналь-Т-лактола, (, 5оС-диокси-(3 -ТГП-простой эЛир)-2 - (38)-3-окси-(3-ТГП-простой эЛир)-4,4 -диЛтор-5-циклогексил-транс-1-пентенил -1о1.-циклопентил}-этаналь- лактола, получают следующие соединения: 18,19,20-тpинop-l7-циклoгeкcил- 6R-фтор-ПГР л -11,15-бис-ТГП-простой эфир, Mj) « 9 (ацетон) ; 18,19,20-тринор-17-циклогексил-16S- J)Top-nrFfc, -11,15-бис-ТГП-простой эАир, (ы.х + 8° (ацетон) 18,19,20-тринор-17 циклопентиЛ- -lб(R,S)-фтop-ПГPJл -11,15-бис-ТГП-простой эфир, Jjj 7,5 (а-деточ) ;

18,19,20-тринор-17-циклопентил-16,16-ДИФТОР-ПГГ2А -11,15-бис-ТГП-простой эфир, Wj) +12 (ацетон) 18,19,20-трннор-17-циклогексил-16, 16-дифтор-ПГР2А -И, 15-бис-ТГП-nrFjA -111

10,(ацег Ми +

-простой эфир -прос: тон) .

Приме.р 2. К раствору ипида, приготовленному, как описано в примере 1, из 612 мг NaH (80%-ная дисперсия в минерсшьном масле) и 4,52 г трнфенил-( 4-карРоксцг,утил)-фосфоний(ромила в 25 мл безводного ЛМСО приставляют раствор 934 мг 2- 3el, 5 -лиокси-( 3-ТГП-простой -эфир) (2-бром-(33)-3-окси-{3-ТГП-простой эфир)-4(R,S)-фтор-транс-1-номенил -1Я-циклопентил}-этаналь-Т-лактола в 8 мл ДМСО. Выдерживают в течение 10 ч комнатную температуру, затем разбавляют 30 мл воды и экстрагируют эфиром для удаления трифенилфосЛоксида. Объединенные эфирные фазы повторно экстрагируют 0,5 н.NaOH и затем отбрасывают. Объединенные водные телрчнне Лазы подкисляют до рН 4,5 и экстрагируют смесью этиловый эФир-пентан, ):1. Объединяют органические экстракты, промывают до нейтральной реакции насыщенным водным раствором сульфата аммония, cyujaT над сульфато натрия и выпаривают досуха. Получают 860 мг 13,14-дегидро-16(R,S)-Лтор-20-метил-11,15-бис-ТГП-простой эфир-ПГГ2о( .

+ 4° (ацетон) . Пример 3. К раствору 0,5 г 18,19,20-тринор-17-циклогексил-1б(R,S) -Лтор-ПГРз -11, 15-.6ИС-ТГП-простого эфира в 8 мл ацетона прибаляют 10 мл 0,25 н.водного раствора щавелевой кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. В вакууме выпаривают избыток ацетона, водную фаэу экстрагируют этиловым эфром. ОбЬединяют органические экстракты, промывают до нейтральной реакции насьпценным водным раствором сульфата аммония, сушат и выпаривает досуха. Остаток хроматограЛируют на промытом кислотой силикагеле и элюируют смесью хлористого метилена с этилацетатом, 8:2, получают 320 мг чистого 18,19,20-тринор-17-циклогексил-16 (5,К)-(1)Тор-ПГР2.

dL,j 15,1°(), с1),8

(C, Диоксаниловые простые эФиры деацеталируют по той же методике.

Пример 4. Прибавляют раствор в безводном ДМСО 1,75 г третбутилата калия, свежевозогнанного, к раствору 3,46 г триЛенил-(4-карбоксибутил)-Фосфонийбромида в 25 мл ДМСО, поддерживая температуру около 15 С, в атмосфере инертного газа при постоянном перемешивании. К темно-красному раствору образовавшегося илида прибавляют раствор 770 мг 2-{Зо, 5 1-диокси-(Зв диоксипростой эфир)-2 - 2-бром-(3S)-окси-{3-ДИОКС-простой эфир)-4,4-диФтор-5-пентил-транс-1-пентенил1-1| -циклопентил}-этаналь-3 -лактола в 10 мл смеси ДМСО:ТГФ, 1:1.

Перемешивают 10 ч, разбавляют 30 мл воды и водную Фазу экстрагируют этиловым эфиром для удаления триФенилЛосфоксида. Эфирные экстракт повторно экстрагируют 0,5 H.NaOH

затем отбрасывают. Объединяют водные щелочные фазы, подкисляют до рН 4,5 2 н.серной кислотой и экстрагируют смесью пентан-этиловый эфир, 1:1. Эти органические экстракты промывают до нейтральной реакции насыщенным водным раствором сульфата аммония и выпаривают досуха, получая 700 мг 18,19,20-тринор-17-фенил-16,1б-дифтор13,14-дегидро-ПГР2 -11,15 бис-ДИОКС-простой эфир (ДИОКС-диоксанильный), D -0, (ацетон) .

По методикам примеров 2 или 3, исходя из следующих альдегидов: 2-{3J-, 5 -диокси-2 -{2-бром-(33)-З-окси-4 (S, R) -Фтор-транс-1-октенил - lot -циклопентил)-этаналь-гр-лактола 2- (З, 5с.-диокси-2 - 2-бром- (3S) -3окси-4Н-фтор-43-метил-транс-1-октенил -М-циклопентил -этаналь-ЗГ-лактола и его 4Н-метил-45-фтор-изомера, 2- (З ct, 5о1-диокси-2/- 2-бром- ( 3S) -З-окси-4, 4-диЛтор-транс-1-октен,ил - 1о4-циклопентил -этаналь-ЗР-лактола J 2-{3ci, 5o(.-диoкcи-2JЗ- 2-бpoм-(ЗS)-З-окси-4(S,R)-Фтор-транс-1-ноненил)- М-циклопентил) -этаналь-у-лактола, 2-(Зо(., 5 -диокси-2 - 2-бром-(3S)-3-окси-43-Лтор-4К-метил-транс-1-ноненил -1о -циклопентил -этансшь-Тр-лактола и его 4 -метил-4Я -фтор-изомера.

2- Зо1, 5С1.-ДИОКСИ- - 2-бром-(3,&)-З-окси-4,4-дифтор-транс-1-ноненил - -lci-циклопентенил -этаналь-зп-лактола 2-(3d, 5 -диокси-2 - 2-бром-(3S)-3-окси-4(S,R)-фтор-транс-1-деценил -1а--циклопентил -этаналь-гГ лактола, 2-{з, 5с.-диокси-2 -Г2-бром-(35)-3-окси-45-Лтор-5-циклопентил-транс-1-пентенил -Ы-циклопентил|-этаналь--З -лактола,

, 5о1-диокси-2 - 2-бром-(3S)-3-окси-4,4-диФтор-5-циклопентил-транс-1-пентинил -lo.-циклопентил -этаналь-гР-лактола,

2- 3d, 5.-диокси-2 - 2-бром-(3S) -3-окси-4(S,R)-фтор-5-циклогексил-транс-rl-пентенил -11 циклопентил -. -этаналь- р-лактола и его индивидуальных 45-фтор- и 4R-Лтop-иэoмepoв 2- (Зо, 5оС-диокси-2 - 2-бром- (3S) -З-окси-4,4 -диФтор-5-циклогексил-транс-1-пентенил -loi-циклопентил -этаналь-у-лактола, , 5оС-диокси-2 - 2тбром-(35)-3-окси-4(S,R)-Лтор-5-фенил-транс-1-пентенил -l i-циклoпeнтилj -этаналь-а -лактола,

, 5оС-диокси-2/- 2-бром-(35)-З-окси-4, 4-ди(1)Тор-5-фенил-транс-1-пентенил -1А.-циклопенти7 этаналь-ЗГ-лактола,

2-{3oi, 5- -диокси-2/- 2-бром-(3S)-З-окси- (S, R) -Фтор-4- (4 -(тор) -фенил-транс-1-пентенил - 1в(.-циклопеитилj-этаналь-у-лактола, (2-f Зо, 5сС-диокси-2;)- 2-бром- (3$ ) -3-окси-4(S,R)-Атор-4(3-хлор)-Фенил -транс-1-пентенил -let-циклопентил -этакаль-у-лактола , 5 -диокси-2 - 2-бром-(35)-З-окси-4(S,R)-Фтор-4-{3-триАторм тил) -фенил-транс-1-пентенилЗ лопентил -этаналь-У-лагктрла, получают. следую1;1ие)Сх еяинения или виде 11,15-бис-ТГП-простых эфиров ИJrlи в виде 11,15-5ис ДИОКСгпросты эфиров: 13г14-дегЯ1ро-16(R,S)-фто -nrFgot , как ТГП-эфир, WD + 13,14-дегидро-168-метил-16К-фтори его 1б5-фтор-16К метильный изом )f+ 1,8 и 3,2, ДИОКС-просто эфир; 13,14-дегидфо-1б, 1б-дифтор-ПГРг, - 18, как ТГП-э ир; 13,14-дегидро-1б,16-дифтор-20-меТИЛ ПГРдя , - 12 как ТГП-эфир; 13,14-дегидро-165-фтор-16К-20-диметил-ПГГ2в1. и его 1бЯ-фтор-163-метильный изомер, о -14,13 в основном как ТГП-эфир; 13,14-дегидро-1б(3,Н)-фтор-20-метил-ПГ з ,, .+ 2 как ДИОКС-эфир; 13,14-дегидро-16(8,Н)-фтор-20-эти -пгРг, etJij г - 4 как ДИОКС-эфир; 13,14-дегида о-16,1б-дифтор-20-эти nrPi. f lj) - 12 как ТГП-эфир; 18,19,20-тринс -17-циклопентил-16 (-фтор-13,14-дегидро-ПГГ2 « {«ijn - 6°как ТГП-эфир; 18,19, 20-тринор-17-циклопентил-16 -дифтор-13,14-дегидро-ПГ1 2а1, () как ТГП-эфир; 18,19, 20-тринор-17-циклогекси 1-).6 (S,R)-фтор-13,14-дегидро-ПГР2, , . - 4 как ТГП-эфир; и индивидуальные 16в-фтор и 16Й-фтор-изомеры, ., А - 7-6° как ТГП-эфир; 18,19,20-тринор-17-цикл6гексил-16 -дифтЪр-13, 14-дегидро-ПГР2 5 - 12° как даОКС-эфир; .18,19,20-тринор-17-фенил-16(S, R)-фтор-13,14-дегидро-ПГР2, cAJn - как ДИОКС-эфир; 18,19,20-тринор-17 фенил-16(8,Н)-фтор-13,14-дегидро-ПГР2А ( - 14 как ДИОКС-эфир; 18,19,20-тринор-17-фенил-16,16-ди фтор-13,14-дегидро-ПГР2, otjj) : -f ДИОКС-эфир; 18,19,20-тринор-16(8,Н)-фтор-17-(4 -фтор)-фенил-13,14-дегидро-ПГГ2) toLjj) - 2 ° как ДИОКС-эфир; 18,19,20-тринор-16{3,Н)-фтор-17- (3-хлор -фенил-13,14-дегидро-« -nrfz i ) - 4 как ДИОКС-эфир; 18,19,20-тринор-16(3,Е)-фтор-1б-(3-фторфторметил)-фенил-13,14-д .ЕО-ПГРад.; 8 , - 6 как ДИОКС-эфир, которые затем деацет ируют по методике, описанной в примере 3, для получения следующих свободных оксикислот:13,14-дегидро-16 (R, S) -фтор-ПГР2 М -HjjO 352 М -3H40 i3l6 м/е; 13,14-дегидро-168-метил-1бК-фтор-ПГР с. и его 1б5-фтор-16Л-кютильный изомер, М 384 м/е; 13,15-дегидро-1б,16-дифтор-ПГР2, М 388 м/е; 13,14-дегидро-16,16-дифтор-20-метилnrPjd,М 402 м/е; 13,14-дегидро-168-фтор-16Р, 20-димвтил-nrrj и его 16Р-фтор-168-метильный изомер М - 398 м/е; 13, 14-дегидрО-16 (S,R) -фтор-20-метил-ПГРд , м а 384 м/е; 13,14-дегидро-1б(R,S)гфтор-20-этил-ПГРг , м/е; 13,14-дегидро-1б,16-ДИФТОР-20-ЭТИЛ-nrPji , м/е; 18,19,20-тринор-17-циклопентил-168-фтор-13, 14-Дёгидро-ПГР2л ,М 396 M/ej 18, 19,20-тринор-17-циклопентил-16,16-:; -дифтор-13, 14-дегидро-ПГР jj ,М 414м/е; ,20-тринор-17-циклогексил-16 {S,R) -фтор-13,14-Л1егид5)о-ПГГ2л и индивидуальные 1б5-Лтор- и 16R-фтop-изомеры, м/е; 18,19,20-трииор-17-циклогексил-16,16-дифтор-13,14-дегидро-ПГР2 , м/е; 18,19,20 Тринор-17-фенил-16(R,8)-фтор-13,14-дегидро-ПГРг . J м/е; 18,19,20-тринор-17-фенил-16,1 6-диЛтор-13,1.4-дегидро-ПГРп, , П 422 м/е; 18,19,20-три«ор-16(S,R)-фтор-17-(4 -фтор) -фенил-13,1-4-дегидро-nrF2 i , м/е; 18,19,20-тринор-16{8,R)-фтор-17-(З-хлор)-фенил-13, 14-дегихвэо-nrPjAf , 438 м/е; 18,19,20-тринор-16(8,R)-фтор-16-(3-трифторметил)-Фенил-13,14-дегидро-ПГГг., M/fe; Пример 5, Раствор 0,37 г 18,19,20-тринор-17-циклогексил-16 {R,S)-фтор-nrFj -11,15-бис-ТГП-простого эфира в 10 мл ацетона охлаждают до -15°С и прибавляют 0,9 мл реактива Джонса. Смесь выдерживают при (-10) - (-12)С в течение 30 мин, затем разбавляют 70 мп бензола, повторно промывают насыщенным водным раствором сульфата аммония до нейтральной реакции (10 раз по 5 мп), Затем сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Сырой продукт реакции растворяют в 60 глп ацетона и объединяют с 80 мл водного 0,1 н.раствора оксалата натрия. Смесь выдерживают при 40°С в течение 10 ч. Ацетон выпаривают в даакууме и экстрагируют водную фазу Заиром. Объединенные органические экстракты промывают до нейтральной реакции, сушат и выпаривают досуха Остаток хроматографируют на промытом кислотой силикагеле и элюируют смесью метиленхлорида с этилацетатом, получают 0,2 г 18, l9,20-т,pинop-17-циклoгeкcил-l6 (S,R)-фтор -ПГЕ-г , АЗь - 47,8, C«3j65 -291 (EtOH) . По приведенной выше методике, исходя из соединений, полученных, как описано в примерах 1,2 и 3, в виде 11,15-бис-ацеталей, после окисления реактивом Джонса и последующим деацеталнрованием получаю следующие производные 18,19,20-тринор-17-циклопентил-16 (К,8)-фтор-ПГЕ2, М 396 М 2HjO 360 м/е; 18,19,20-тринор-17-циклопентил-16 -дифтор-ПГЕ, М -2Н2О, 378 м/е; 18,19,20-тринор-17-цнклогексил-16{R,S)-ПГЕ2 и индивидугшьные 16 и 16К-иэомеры, М -2Н2О 374 м/е; 18,19,20-тpинop-17-циклoгeкcил-16,l6-дифтop-ПГE2 М -2Н20, 392 13,14-дегидро-16(5,К)-фтор-ПГЕ2 ( г -3,6 (ЕМОН) , М - 2Н2О 332 м/е; 13,14-дегидро-168-метил-16Е-фтори его 16R-метил-1б8-фтор-изомер, -2Н20 г 346 м/е; 13,14-дегидро-16,16-дифтор-ПГЕ2, -2Н,О « 350 м/е; 13,14-дегидро-16(3,Н)-фтор-20-мет -ПГЕ2, М м/е; 13,14-дегидро-165-.Фтор-16 Я , 20-диметил-ПГЕз и его 16&-метил-1бР -фтор-изомер, -2H;jO 360 м/е; 13,14-дегидро-16,16г-дифтор-20-мет -ПГЕ2, м/е; 13,14-дегидро-16(5,К)-фтор-20-эти -ПГЕз, -2Н2О -360 м/е; 13,14-дегидро-16,16-ДИФТОР-20-ЭТИ -ПГЕл, 414 М s378 м/е; 18,19,20-тринор-17-циклопентил-16 (S,R)-фтор-13,14-дегидро-ПГЕ2 М -2Н20 358 м/е; 18,19,20-тринор-17-циклопентил-16 -дифтор-13,14-дегидро-ПГЕ2, М 2Н 376 м/е; 18,19,20-тринор-17-циклогексил- 16 (S,R)-фтор-13,14-дегидро-ПГЕ2 и дивидуальные 168-фтор- и 16R-фтop кэомеры, М -2Н2О 372 м/е; 18,19,20-тринор-17-циклогексил-16, 16-ди()тор-13,14-дегидро-ПГЕ9 , M 2HjO 390 м/е; 18,19,20-тринор-17-Ленил-16(8,Н)-фтор-13,14-дегидро-ПГЕ5, М -2НэО 366 м/е; 18,19,20-тринор-17-фенил-16,16-Дифтор-13, 14-дегидро-ПГЕ, ,,О 384 м/е; rt, 19 ,20 -тринор-16(8, R) -фтор-16-(3-хлор)-фенил-13,14-дегидро-ПГЕ М -2Н О 402, 400 м/еПример 6. Раствор 0,59 i 18,19,20-тринор-17-циклогексил-16 (8,R)-фтор-ПГЕг-11,15-бИС-ТГП-простого эЛира в 80 мл ацетона кипятят с обратным холодильником с 50 мл водного 0,25 н.раствора щавелевой кислоты в течение 6 ч. Ацетон отгоняют в вакууме и экстрагируют остаток несколько раз этиловым эфиром. Объединенный эфирные экстракты промывают до нейтральной реакции насыщенным водным раствором сульфата аммония и снова сушат. Остаток хроматографируют на промытом кислотой силикагеле, элюируют смесью циклогексан-этилацетат, 80:20, получают 300 мг 18,19,20-тpинop-17-циклoгeкcил-16 (8,R) -фтор-nrAj , М -НвОв 374 м/е и бис-дисилэфир М -ЬЗб м/е; Работая по приведенной выше ме.тодике и исходя из соединений, перечисленных в примере 5, или в виде свободного спирта или в виде 11,15-Лис-ТГП-простых или 11,15-бис-ДИОКС-простых эЛиров,получают следующие соединения: 18,19,20-тринор-17-циклопентил-16 (8,Н)-фтор-ПГА}, м/е; 18,19,20-тринор-17-циклогексил-16 {8,R)-фтop-ПГA5, -Н20.374 м/е; 13,14-дегидро-16(8,Е)-фтор-ПГА«, М -2Н20 :с 332 м/е; 13,14-дегидро-165-метйл-16К-фтор-ПГА,, 346 м/е; 13,14-дегидро-16,16-дифтор-ИГА,, -HjiO 350 м/е; . 13,14-дегидро-1(5(8, R)-фтop-20-мeтил-ПГАз, М+ -НаО 346 м/е; 13,14-дегидро-1бЗ-фтор-1бР, 20-диметил-ПГАд, Mt -НгОгЗбр м/е; 13,14-дегидро-16,16-дифтор-20-метил-ПГАг, М м/е; 13,14-дегидро-16 (8,R)-фтор-20-этил-ПГА, М -HjOa 360 м/е; 13,14-дегидро-16,16-ДИФТОР-20-ЭТИЛ-ПГА2, -Н20±378 м/е; 18,19,20,-тринор-17-циклопентил-16-(8,В)-фтор-13,14-дегидро-ПГА2, -HjO s358 м/е; 18,19 ,20--тринорг17-циклопентил16,16-ДИФТОР-13,14-дегидро-ПГАэ, М . 376 м/е; 18,19,20-тринор-17-циклогексил-16S -фтор-13,14-дегидро-ПГАо иего 16Р-изомер, М м/е; 18,19,20-тринор-17-циклогексил-16,16-ДИФТОР-13,14-дегидро-ПГАп, Mt- -НаО 39О м/е; 18,19,20-тринор-17-фенил-16(8,R)-фтор-13,14-дегидро-ПГА,, М 366 м/е; 18,19,20-тринор-17-фенил-16,16-дифтор-13,14-дегидро-ПГА2, М -Н9О 384 м/е. Пример 7. К раствору 0,58г 18,19. ,20-тринор-17-циклогексил-16 (S,R)-фтop-ПГFJ -11,15-бис-ТГП-простого эфира в 12 мл ДМФА прибавляют 44 мг NaOH, растворенных в 1 мл . Смесь перемешивают 1 ч. Затем прибавляют 150 мг 1-бромпропана и продолжают перемешивание в течение 12 ч. Затем прибавляют 25 мл воды и экстрагируют этиловым эфиром. Объединенные Органичеркие фазы промывеиот насьпценным водным раствором сульфата аммония, сушат и выпаривают досух получают 600 мг 18,19,20-тринор-17-циклогексил-1б ( S,R )-фтор-ПГР -11,15-бис-ТГП простой эфир-н-пропилвый сложный эЛир 1 t) в-4®.

По этой методике, исходя из 11,15-бис-ацетальных простых эфиров, описанных в примерах 1,2 Зи использу вместо 1-бромпропаиа другое галоидалкильное соединение (например, йодистый метил, йодистый этил, rtpoмистый лутан, бромистый октан, (бромистый декан), можно получить метиловый, этиловый, бутиловый, октиловый или дециловый сложные эЛиры соответствуниоих 11,15-ацетальных простых эАиров, которые затем могут быть деацеталированы по методике примера 3 для получения свободных окси-сложных эфиро

Примере. К раствору 0,6 г 18,19,20-тринор-17-циклогексил-16(S,R)-фтор-ПГФ2 -11,15-бис-ТГП-простой эфир н-пропилового сложного эфира в 15 мл безводного ТГФ прибавляют 1,05 г трифенилфосфина и 0,79 г п-бензойной . Реакционную смесь выдерживаю при 20-22 0 при перемешивании, в то время как в течение 5 мин по каплям прибавляют раствор 0,7 г этилаэадикарбоксилата в 6 мл ГФ. Через 10 мин после окончания прибавления выпаривают досуха и обрабатывают Остаток 75 мл этилового эфира, промывшот насыщенным ВОДНЕДМ раствором бикарбоната, затем водой и выпаривают досуха. Остаток растворяют в 25 мл. ацетона и прибавляют 18 мл 0,2 н.раствора в воде щавелевой кислоты. Смесь кипятят с обратньв холодильником в течение 30 мий, концентрируют в вакууме для удаления ацетона, экстрагируют этилацетатом и органическую фазу выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя сначала смесью циклогексан-этиловый эфир, 6:4, азатем этиловым эфиром, получают 0,5г н-пропиловогосложного эфира 18,19, 20-тринор-17-циклогексил-1б{S,R)-фтор-ПГр ос -9-п-феиилбензойной кислоты, М) 12-.

Раствор этого соединения в 10 мл безводного пропанола обрабатывают 140 мг безводного карбоната калия и кипятят с обратным холодильником :эту смесь в течени 9 1,5 ч. Затем ее нейтрализуют, отгоняют :)аств6ритель и остаток распределяют меж ду хлористым метиленом и водой.

Органическую фазу стушат и выпаривают досуха, остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя сначала этиловым эфиром, а затем смесью этиловый эфир-этилацетат, 1: 1. Получают 340 мг н-пропилового сложного эфира 18,19,20-тринор-17-циклогексил-16 (S,R) -фтор-ПГРе, И-На454 м/е. Это соединение растворяют в смеси метанола с водой, 8:2 и прибавляют 215 мг карбоната калия. Татем кипятят 1 ч с обратньтм холодильником. После отгонки растворителя растворяют в воде, подкисляют до рН 4,5 и экстрагируют этилацетатом. После выпаривания органической фазы получгиот 280 мг 18,19,20-тринор-17-циклогексил-16(S,R)-фтор-ПРРа , м/е.

Работая по методике примеров 7 и 8 и исходя из соединений, полученных как описано в примерах 1, 2 и 3, получают следующие соединения в виде свободных кислот или в виде сложных алкиловых эфиров: 18,19,20-тринор-17-циклопентил-16 (5,К)-фтор, ПГРа/ , MV398 м/е; 18,19,20-тринор-17-циклопентил-16,1-дифтор-ПГР , м/е; 18,19,20-тpинop-17-циклoгekcил16CR,S)-фтop-ПГPз , м/е; 18,19,20-тринор-17-циклогексил-16,1-дифтор-ПГР2 , м/е; 13,14-дегидро-1б{R,S)-фтор-ПГРрб м/е;

13,14-дегидро-168-метил-16К-фторtirP f, и его 1бН-метил-1бБ-гфтор-изомер м/е; 13,14-дегидро-1б,16-дифтор-ПГР2Ь м/е;

13,14-дегидр6-1б(R,S)7ФТОР-20-метил-ПГР р , М 384 м/е; 13, l4-дeгидpo-l6S-фтop-l6R, 20-диметил-ПГР и его 1б5-метил-16R-фтop-изoмep, м/е; 13,14-дегидро-16,16-ДИФТОР-20-метил-ПГРгр , М 402 м/е; 13,14-дeгидpo- 6(R,S)-фтор-20-этил-ПГР5& , м/е; 13,14-дегидро-16,16-ДИФТОР-20-ЭТИЛ-nPFjp , М-Ь 416 м/е; 18,19,20-тринор-17-циклопентил-16 (R,S)-фтор-13,14-дегидро-ПГГэв , м/е;

18,19,20-тринор-17-циклопентил-16,16-ДИФТОР-13,14-дегид1)э-ПГР,. . М 414 м/е; Р

18,19,20-тринор-17-циклогексил-1б (S,R)-фтор-13,14-дегидро-ПГР2й i м/е;

18,19,20-тринор-17-фенил-16(R,S)-фтор-13,14-дегидро-ПГР2б м/е. Р

Прим-ер 9. В отсутствии влаги в атмосфере инертного газа/ и при постоянном перемешивании прибавляют по каплям суспензию 410 мг ЫаН(80%-ная дисперсия в минеральном масле) в 100 мл безводного бензола к раствору 3,82 г диметокси-(2-оксо -З-фтор-4-циклогексил)-бутилфосфона в 10 мл безводного бензола. Перемешивают в течение . ч и потом прибав ляют сразу раствор 2 г 2-(L2 -форми -3oi, 5А-диокси-(Зо.-п-фенил6ензоат -Ы-циклопентил -уксусной кислбты-1ГЗ-у-лактона в безводном бензоле. Перемешивают 15 мин и затем прибавляют 100 мл насыщенного водного раствора моноосновного ЛосФата натрия, отделяют органическую фазу, промывают ее до нейтральной реакции сушат и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле и элюируют смесью циклогексана с этилацетатом, 8:2, получают 2,1 г 2-(, 5Л-диокси-{3 -д-фенилбензоат) -2 - з-кето-4-фтор-5-циклогексил-транс-1-пентенил -lci-циклопeнтилJ -уксусной к ислЬты-1,5-2Г-лактона, т.пл. 127-129°С. Пример 10. Прибавляют по каплям к суспензии 410 мг NaH (80%-ная дисперсия в минеральном масле) в 140 мл безводного ТГФ раствор 3,82 г диметил- 2-оксо-3 (R,S)-фтор-циклогексил-бутилфосфона TaJ в 10 МП ТГФ. Перемешивгиот в течение 1 ч до тех пор, пока не выделится большая часть водорода,. Затем сразу прибавляют 2,432 г N-бромсукцинимида. Перемешивают 15 мин и затем прибавляют растврр в ТГФ 2 г 2- Г2 -формил-Зс, 5 Л-диокси- (Зс(1-п-фенил-бензоат)3 -1о(-циклопентил -уксусной кислоты-1,5-у-лактона. Смесь переменивгиот один 1 ч, а затем разбавляют 200 мл 6%-ного водного, раствора моноосновного фосфата: натрия. Отделяют орган ческую фазу йромывают до нейтрально реакции, сушат и выпаривают досуха. После хроматографии на силикагеле в колонке получают 1,9 г , 5о(-диокси-(3о(-п-фенилбензоат) -2 -С2-бром-3-кето-4(R,S)-фтор-5-цикло гeкcил-тpaнc-l-пeнтeнилj -1о(.-циклопе тилТ -уксусной кислоты-1,5-ЗГ-лактона, , 582 м/е. Работая по методике примеров 9 и 10, получают следующие 1,5-У-лактоны кислот: 2- i.3ol., 5в.-диокси-(3о.-фенилбензоат) -2j)- 3-KeTo-4 (R,S) -фтор-5-циклопент -тpaнc-l-пeнтeнилJ -1 -циклопентил}-уксусной кислоты-1,5-у-лактон, Н -490 м/е; , 5 et-диокси-( Зо--п-фенилбензоат) -2Jt- З-кето-4, 4-дифтор-5-циклопе тил-транс-1-пентенилЛ-1о1.-циклопенти -уксусной кислоты-1,5-у-лактон, м/е; , , 5оС-диокси- (3 -п-фенилбензоат З-кето-4 (R,8)-фтop-5-циклoгeксил-транс- 1-пентенип -1о(.-циклопенти -уксусной кислоты-1,5-у-лактон, t .504 м/е; 2- {З Л, 5 л-диокси- (ЗоС-п-фенилбензоат) СЗ-кето-4, 4-дифтор-5-циклогексил-транс-1-пентенил -1 /-циклопентилГ-уксусной кислоты-1,5- р-лактон, м/е; 2- {з«, 5 -диокси- (3 -п-фенилбензоат)-2/- 2-бром-3-кето-4(К,8)-фтор-тpaнc-l-oктeнилJ -W-циклопентил}-уксусной кислоты-1,5-у-лактон, 542 м/е; 2- ЗЯ, 5Я диокси-(3.-п-фенилбензоат)-2 -Е2-бром-З-кето-4,4-дифтор-транс-1-октенил -Ы-циклопентил}-уксусной кислоты-1,5-3 -лактон, , 560 м/е; , 5- б-диокси-(3 С-п-фенилбензоат) 2-бром-3-кето-48-метил-4К-фтор-транс-1-октени |-1оС-циклоп ентил}-уксусной кислоты-1,5-3 -лактон и его 4К-метил-48-фтор-изомер, М 558, 556 м/е; 2-{3ei, 5 -диокси-{3« -п-фенилбензоат)-2 - 2-бром-3-кето-4{К,8)-фтор-транс- 1-ноненил т- Ы-циклопентил j- уксусной кислоты-1,5-2р-лактон, п. , 556 м/е; 2-{За1, 5«1-диокси-(3 -п-фенилбенэоат) -2J - 2-бpoм-3-кeтo-4S-фтop-4К-метил-транс-1-ноненилЗ -l«i-циклопентил}-уксусной кислоты-1,5-2Р-лактон и его 45-метил-41Й-фтор-изомер, , 570 м/е; 2- , (.-диокси- За -п-фенилбензоат) -2 - 2-бром-З-кето-4,4-дифтор-транс-1-ноненил .-циклопентил} -уксусной кислоты-1,5-У-лактон, Н-576, 574м/е; 2-{ 3oLf 5 диокси-(Зо -п-фенилбензоат) -2 - 2-бром-3-кето-4(К,3) -фтор-транс-1 -дeцeнилJ - lat-циклопентил} -уксусной кислоты-1,5-у-л актом, , 570 м/е; . . 2- 3 , 5о6.-диокси- (3 оС-п-фенилбёнзоат)-2 - 2-бром-3-кето-4,4-дифтор-транс- 1-деценил - 1 -циклопентил| -уксусной кислоты-1,5-ЗГ-лактон, , 588 м/е; 2- За1-, 5 об-диокси- (Зо.-п-фенилбензоат)-2 - 2-бром-3-кето-4(К,3)-фтор-5-циклопентил-транс-1-пентенилЗ-1 -циклопенти/ -уксусной кислоты-1,5-у-лактон, , 568 м/е; . 2-.{Зо, 5о -диокси- (3(1-п-фенилбензоат) -2 - 2-бром-3-кето-.4, 4-дифтор-5-циклопентил-транс-1-пентенил -Ы-циклопентил}-уксусной кислоты-1,5-у лактон, ,.586 м/е; , 5оС-диокси-(Зо--п-фенилбензоат)-2 -Г2-бром-3-кето-4(R,S)-фтор-циклогексил-транс-1-Ьентенил -1 4.-циклопентил -уксусной кислоты-1,5- -лактон и индивидуальные 4R и 48-изомеры, , 582 м/е; 2- , .-диокси- (ЗоС-п-фенилбензоат) -2 -12-бром 3-кето-4, 4-дифтор- 5-циклогексил-транс-1-пентенил -Ы-циклопентил -уксусной кислоты -1,5-7Г-лактон, , 600 м/е; 2- (з о, 5о6-диокси-( ЗЛ-п-фенилбензоат)-2 - 2-бром-3-кето-4(R,S)-фтор-5-фенил-транс-1-пентенил -1а1-циклопентилЗ -уксусной кислоты-1,5-J -лакто M -«i578, 576 м/е;: 5о-диокси-(ЗЛ-п-фенилбенэоат)-ЯА 2-бром-3-кето-4,4-дифтор-5-феийл-транс-г-пвнтенид| -1.г-циилопентил}-уксусной кислоты-1,5 -З лактон/ Jrt596, 594 м/е 2-{Зв(, 5 -диркси-(Зв1-п-феяилбвнэоат)-2 -Г2-бром-3-квто-4(К,8)-фтор-5-(4 тфтор)-фенил-транс-1-пвнтенилЗ -lot-ци клопен тил} -уксусной ки елоты-1,5-ЗГ-лактон, , 594 м/е; 2- (зct, 5 диокси- (3 -п-фенилбензоат) 2 - 2-бром-3-кето -4(К,8)-фтор-5-(З-хлор)-фвнил-транс-1-пвнтвнил1-1в-циклопентил}-уксусноЯ кислоты-1,5-у- лактон, , 612, 610 м/е (, 5в лиокся-(3 4-п-фенилбвнзоат)-2 - 2-вром-3-кето(4к,8)-фтор-5-(3 гтрифторметил) -ф«нТкл-транс-1 -пейтенил -Ы-циклопентил} -«уксусной кнслоты-1,5-у-лактон, , 644 м Прнмер 11. -растворяют 2,03 г 2-{зл, 5« -диокси-{3« -п-фвнил бензоат)-2J - з-кeтo-4(R,S)-фтop-5-цйклогексил-транс-1-пентенилЗлопентил}-уксусной кислоты-1,5-Т-лак тона в 120 МП смеси безводного этило вого эфира и ДИЭ 5:1, и прибавляют по каплям при перемешивании 280 мл 0,07 м раствора 2п{ВН4)г в этиловом при комнатной температуре. Перема1твают 30 мин и прибавляют 40 МП насьаценнрго водного раствора хлористого натрия,а затем 55 мл 2 н серной кислоты/Отделяют органическую фазу и прОАвявгиот до нейтральной реакции, затем сушат и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют |иа колонке с силикагелем, злюируют смесью хлористого метилена с эфиром 91 i . Получают 1,18 г 2- (з /, 5et-даокси-(Зр4-п-фенилбензоат)(3 S)-3-окси-(4К,8)-фтор-5-цикл Угёксил-транс- 1-пентенил -Ы-циклопеитил}-уксусной кислоты-1,5-У-лактойа, м/е и 780 мг 2-{3ot, 5«с-диркси-(3«б-п-Фенилбёнзоат) (3R)-3-oKCH-4(R,S) -фтор-5-циклогексил-транс-1-пентенил -1: гциклопентил -уксусной кислоты-,5-Г-лактона, т.пл.Иб-Ив С, etjjj « -105 (CHCCUK Пример 12. Растворяют 1,18 г 2-{ЗоС,-5в4-диокси-{3«о-п-фенил бензоат)-2/-(35)-3-окси-4(К,8)-фтор -5-циклогексил-транс-1-пентвнйд{1 - -циклопентил -уксусной кислоты-1,5- Г-лактона в 60 мл безводного метанола. Прибавляют 360 мг безводного карбсиата калия и перемешивают 4 ч. Разбавляют насыщенным раствором монросковного фосфата натрия и фильт руют. Фильтрат концентрируют до маленького объема, растворяют в водеи экстрагируют этилацетатом. Объёди Денные органические фазы прокывают до нейтральной реакции, сушат и выпаривают досуха. Остаток хрсадатографируют на силикагеле. элюируют смесью циклогексана с этнлацетатом. Получают 750 мг 2-(, ЗоС-диокси2 - (3S)-оксн-4(R,8)-фтор-5-цнклогексил-транс-1-пентенил} -1 -циклопентил} -уксусной кислоты-1,5-гР-яактона, М 26 M -HjO «308 м/е. Пример 13. Растворяют 370 мг 2-(Зв1, 5вС-диокси-2 -f(3S)-3-окси-4(R,S)-фтор-5-цИклогексил-; -транс-1-пентеннл -1в(-циклопентил )-уксусной кислоты-1,5-у-лактона в 50 мл безводного бензола. Прибавляют 2 мг п-толуол-сульфокислоты и 0,3 мл 1,2-дигидропирана, Оставляют на 4 ч при комнатной температуре, затем пробивают 3%-ныМ водным раствором карбоната калия и водой до нейтральной реакции. Сушат и выпаривают. Получают 560 мг , -диоксн-(ЗА-ТГП-простой эфир)-2/- ( 38)-3-окси-(3-ТГП-простой эфир)-4(Н,8)-фтор-5-циклогексил-транс- f пёнтенил -lii-циклопентил} -уксусной кислоты-1,5-у-лактона, м/е. Прнмер I4i Растворяют 460 мг 2-{3et, 5в(-диoкcи-(3 i-TГП-пpocтoй эфир)-2/-(38)-3-окси-{3-ТГП-простой эфир) -4{R,8) -фтор-5-циклогексил-транс-1-пентенилЗ -1 -циклопентил}-уксусной кислоты-1,5-Г-лактона в 20 мл безводного толуола. Этот раствор охлаждёцот до и выдерживают температуру не выше (-60)°С во время прибавления по каплям раствора 7,21% ДИВА в тблуоле, дают возможность смеси нагреться до температуры и прибавляют 2 мл воды. Продолжают перемешивание в течение 20 мин и затем прибавляют 500 мг цеолита и 1,0 г безводного сульфата натрия. Фильтруют и выпаривгиот фильтрат, получают 400 мг (4, 5 -диокси-(3-ТГП-простой эфир)(38)-3-оксн-(3-ТГП-простой эфир)-4-(R,8)-фтор-5-циклогексилгтранс-1 -пентенил 1 - 1 -циклопентил } -этаналь-1,- -лактола, М -Н.о 478 м/е. РаРотая по методике примеров 1113 и исходя нз соединений, полученных в соответствии с методиками примеров 9 и 10, получают спедуюсдае соединения (или в виде бис-ТГП-простых эфиров или в виде ДИОКС-бис-простых эфиров); 2- {ЗЛ, 5с -диокси-2 - ( 38) -3-окси-4 (R, 8) -фтор-5г-циклопентил-транс-1-пентенил -1Л -циклопентил}-этаналь-у-лактол М 464 м/е как ТГП-эфирг 2-(3., 5ы-диокси-2 -(35)-3-окси-4,4-дифтop-5-циклoпeнтил-тpaнc| l-пeнтeнил) -1о1-циклопентил}-этаиаль-у- лактол, М -HgO 482 как

ТГП-эфир;

, 5а.-диокси-2 -(35)-3-окси-4(R,S)-фтор-5-циклогексил-транс-1-пентенил1 -lai-циклопентил} -этаналь

-лактол и.индивидуальные 4S - и

4R -изомеры, М -HgO 478 м/е как

ТГП-эфир;

, 5 А-диокси-2 -Е(38)-3-окси-4,4-дифтор-5-циклогексил-транс-1-пентеиил -1 1-циклопентил}-STaHanb-y

-лактол, М -HgO 500 м/е как ДИОКС-эфир;

2- l3oi, 5 t-диoкcи-2Jв- Г2-бром-(38)-3-окси-4 (R,S) -фтор-траис-1-октенилЗ -l«-циклопентил}-этаналь-у- лактол;

, 516 м/е как ТГП-э йр; 2-{зл, 5о(.-диокси-2 - 2-6ром-(38)-3-окси-48-метил-4К-фтор-трг1нс-1-октенил -Ы-циклопентил) -этаналь-у -лактол и 48-фтор-4Р-метильный изомер, М , 530 м/е как ТГП-эфнр 2-{Зо(, 5сС-диокси-2 - 2-бром-(33)-3-окси-4,4-дифтор-траис-1-октенилЗ- ot.-циклoпeнтилj -этаналь-Г-лактол, -Н20«540, 538 м/е как ДИОКС-эфир;

2-{Зв1, 5о1-диокси- /- 2-бром-(35) 3-окси-4(R,s)-фтор-транс-1-ноненил -1оС-циклопентил}-этаналь-У- лактол- М , 536, 534 м/е как даокс-эфир; , 5о1-диокси -2/- 2-бром-(35)-3-окси-43-фтор-4Я-метил транс-1-ноненил -1сС-циклопентилЗ-этаналь-З-лактол и 4S-мeтил-4R-фтopизoмep, М+ -Н20 546, 5.44 м/е как ТГП-эфир; 2 -(3dLf 5оС-ДИОкси-2 -12-бром-(38)-З-окси-4,4-дафтор-транс-1-ноненилЗ -Ы-циклопентил -этаналь-Г-лактол, М -Н20 550, 548 м/е как ТГП-эфир; 2-{Зо1, 5Я-диокси-2 -l2-бpoм-(ЗS)-3-oкcи-4 (R,S)-4тор-транс 1-деценил}-1оС-циклопентил} -этаналь-у-лактол/ М 546, 544 м/е как ТГП-э «р; , , 5о -диокси-2 в-Г2-Пром-(35)-3-окси-4, 4-дифтop-тpaнc-l-дeцeнилЗ-l t-циклoпeнтил -этаналь-Т-лактол, М 562 м/е как ТГП-эфир;

, 5|Л-диокси-2/-С2-бром-(38)-3-oкcи-4(R,S)-фтop-5-циклoпeнтил-транс-1-пeнтeнилJ-Ы-циклопентил}-этан ал ь-ЗГ-лактол, ,

542 м/е как ТГП-эфир;

., 5 -диокси-2/- 2-бром-(35) -З-окси-4,4-дифтор-5-циклопентил-транс-1-пентенил -1о.-циклопентил этансшь-зг-лактол, М 562, 560 м/е как ТГП-эфир;

2- {З 5оС-диокси-2 - 2-бром- ( 3S) -3-окси-4(R,S)-фтор-5-циклогексил-тран-1 -пентенил} - 1оС.-циклопентил} -этаналь-2Р-лактол и индивидуальные 4S- и 4R-изомеры, М , 556 м/е как ТГП-эфир;

, 5 -диокси-2 - 2-бром-(3S)-3-oкcи-4,4-дифтop-5-циклoгeкcил-тpaнc-1-пентенил -1с11.-циклопентил}-этаналь-лактол, М , 578 м/е как ЦИОКС-эфир;

2- 3«1, 5.-диокси-2 - 2-бром-(3S) -3.-окси-4(R,S)-фтор-5-фенил-транс-1-пентенил -ldL-циклопентил j-этаналь-у-лактол, М -Н5О«552, 550 м/е как ТГП-эфир;

2- ЗА, 5.:.-диокси-2 - 2-бром-(3S)-3-окси-4,4-дифтор-5-фенил-транс-1-пентенил -1л-циклопентил1-этангшьi-f-лактол, -HjO-570, 568 м/е как ТГП-зфир;

, 5оидиокси-2 - 2-бром-(38)-З-окси-4(R,8)-фтор(4 -фтор)-фенил-транс-1-пентенил -1с(.-циклопентил -этаналь-У-лактол, М -HgO 570, 568 м/е как ТГП-эфир; 2-{3ci, 5с4-диокси-2 - 2-бром-( 38)-З-окси-4(R,8)-фтор-(3 -хлор)-фенил-транс-1-пентенил -1о4--ци клoпeнтилj-этаналь- -лактол, М+ 588,586 , 584 м/е как ТГП-эфир; 2-|ЗоС, 5об-диокси-2 3- 2-бром-(3S)-3-oкcи-4(R,8)-фтор-5-(3-трифторметил) -фенил-транс-1-пентенилЗ -Ы-циклопентил} -этаналь- -лактол, М-Ь 620, 618 м/е как ТГП-эфир. Эти соединения могут быть деацетилированы, как показано в следующем примере (когда они являются бис-ТГП-простыми эфирами или же бис-ДИОКС-простыми эфирами).

Пример 15. 0,5 г (, 5оС-диркси- (3 -ТГП-Простой эфир) -2fi - Г( 3S)-З-окси-(3-ТГП-простой эфир) 4(R,S)-фтор-5-циклогексил-транс-1-пентенил - lot-циклопентилJ -этаналь-у-лактола в 10 мл ацетона обраба.тывают 5 МП 0,25 н.водным раствором щавелевой кислоты и 90 мин кипятят с обратным холодильником. Растворитель отгоняют в вакууме и экстрагируют водную фазу этилацетатом. Объединенные органические экстракты проNttjBaMT насыщенным водным раствором сульфата аммония, сушат и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем и элюируют этиладетатом, получают 320 мг 2-(Зоб, 5л-да10Кси-2/- (38)-З-окси-4(R,8)-фтор-5-циклогексил-транс-1-пентенил-lo --циклoпeнтил}-этaнaль-J -лaктoлaMV328 м/е.

Пример 16. 0,78 г , 5оС-диокси-(ЗоС-п-фенилбензоат) (38)-3-окси-48-фтор-5-циклогексил-транс-1-пентенил -1 ;С-циклопентил}-уксусной кислоты-1, 5-3-лактона в 25 мл безводного метанола в течение 2 ч обрабатывают 150 мг безводного карбоната калия при комнатной темпертуре. Затем смесь нейтрализуют и обрбатывают ионообменной смолой в H-фоме Амберлит ИР 120, фильтруют и выпаривают фильтрат досуха. Остаток обрабатывают 10 мл дихлорэтана, зат 6,8 мл 2,З-дигидропйрана и 4 мл п-толуолсульфокислоты. После 2 ч при комнатной температуре прибавляют 0,3 мл пиридина и выпаривают досуха получают 0,9 г , 5 Х-диокси-( Зо.-ТГП-простой эфир)(3R)-3-окси-(3-ТГП-простой эфир)-45-фтор-5циклогексил-транс- 1-пентенил -loC-циклoпeнтилj-уксусной кислоты-1,5-З-лактона, м/е. Его растворяют в 10 мл толуола, охлаждают до и в атмосфере азота, обрабатыв ют 6,5 мл ДИБА (0,5 м в толуоле). После 30 мин при (-6О)С разлагают избыток реагента 7 мл 2 м раствора изопропилового спирта в толуоле, получают 0,88 г 2-J3ot, 5Ч-диокси-( З-Х-тгп-простой эфир) -2/ - ( 3R) -3-окси-(3-ТГП-простой эфир)-48-фтор -5-циклогексил-транс-1-пентенил -1 -циклопентил -э.таналь-1, 5 - -лактола, 478 м/е, Это соединение затем вводят в реакцию с илидом, полученным из 0,92 г NaH и 6,7 г трифенил-(4-карбоксибутил)-фосфонийбромида в 20 мл ДМСО, по методике примера 1, получают 0,96 г 18,19,20-тринор-17-циклогекси -165-фтор-15-эпи-ПГГ -II, 1 5-бис-ТГП-простого эфира, М« 580 м/е. Это соединение деацетилируют в ацето не водной щавелевой кислотой, как описано в примере 3, получают 18,19, 20-тринор-17-циклогексил-165-фтор-1 З-эпи-ПГРг ) +4 ,8(этанол). В параллельном опыте при окислении 11,15-бис-тетрагидропираниловрго простого эфира реагентом Джонса по методике примера 5 с последующим деа цеталированием, получают 18,19,20-тринор-17-циклогексил-163-фтор-15-эпи-ПГЕз, j) -63,2°, -326° (этанол) , Пример 17. Прибавляют 8 мл 0,2 н.щавелевой кислоты к раствору 380 мг 18,19,20-тринор-17-циклогексил-16(R,S)-фтор-13,14-дегидро-ПГГу -11,15-бис-ТГП-простого эфира, Ulj) 9°, зб5 +102° (ацетон в 10 мл ацетона. После 12 ч при 38°С ацетон отгоняют в вакууме и остаток экстрагируют этиловым эфиром. Органические экстракты выпаривают досуха и остаток хроматографируют на силика геле, элюируют смесью метиленхлорида с этилацетатом 50:50, получают 120 м 18,19,2О-тринор-17-циклогексил-16 (R,S) -фтор-13 ,14-дегидро-ПГГ2 f - +38 ° (этанол) . Пример 18. 0,65 г 18,19,20 -тринор-17-циклогексил-16(R,S)-фтор-13,14-дегидро--ПГР -И ,15-бис-ТГП-простого эфира растворяют в 20 мл ацетона. Раствор охлаждают до (-15)° и прибавляют 1,3 мл реактива Джонса Через 15 мин разбавляют 100 мл бензола и промывают до нейтральной . реакции 20%-ны1и раствором сульфата аммония. Сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха, получают 0,52 г 18,19,20-тринор-17-циклогексил-16 (R,S)-фтор-13,14-дегидро-ПГЕа-11,15-бис-ТГП-простого эфира, ) -23° (ацетон) . Это соединение растворяют в 15 мл ацетона, прибавляют 12 мл 0,1 н.щавелевой кислоты и оставляют смесь на 12 ч при 37°С. Отгоняют ацетон в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом и этилацетатные экстракты выпаривают досуха, 0,39 г остатка хроматографируют на 12 г силикагеля, элюируют смесью метиленхлорида с этилацетатом, 80:20, получают 0,2 г 18,19,20-тринор-17-циклогексил-16(R,S)-фтор-13,14-дегидро-ПГЕэ, )j) -6,2° (этанол). Пример 19. Раствор 16 (S,R) фтор-18,19,20-тринор-17-циклогексил-5с, 13t-9-i, 11 оС, 153-триоксипроста-5,13-диеновой кислоты (1,2 г) в 10 мл этилового эЛира обрабатыват 29 мл 0,1 н.водного раствора гидрокиси натрия. Водную фазу отделяют и выпаривают досуха и получают 1,05 г натриевой соли, () +12° (вода) . Формула изобретения 1. Способ получения оптически активных производных фторпростагландинов общей формулы I чА-,С.- С-{СНг)д- В, ИЛИ их рацематов, где R - атом водорода, -алкил, катион щелочного металла, в случае, если - простая связь, Rj - гидроксигруппа,один из R4 и Rj - атом водорода, а другой - гидроксигруппа или ацилоксигруппа, или RI и R вместе образуют оксогруппу, в случае, если - - двойная связь, R3 - атом водорода, R( и Rg вместеобразуют оксогруппу, А - транс-СН СН - или С С - группа, один из RI и RS - гидроксигруппа, а другой - атом водорода, R6 атом водорода, метил и фтор, 1 0,1,2,3,4,5,6, в случае, если А-транс -СН СН-группа, RT- - циклоалкильная группа с 3-7 атомами углерода в цикле, и в случае, если А-С ЗЕ с - группа, RT - метил, циклоалкильная группа с 3-7 атомами углерода в цикле,фенил,незамещенный или замещенный галоидом или трифторметилом,о тличаюиийс я тем,что оптически.активное соединение оРщей Формулы II или его рацематRIS-r -- JOOK чА-е- C-ltHj)n- RT Кц BjBs

где R, Rfr A , R«, R/ и n имеют указанные значення;

V - оксигруппа или защитная группа, связанная с кольцом через эфирный атом кислорода,

один из fti и R5 - окси- или указанная згшитная группа, другрй атом водорода, при условии, что по крайней мере один из Я| и К представляет собой указанную защитную группу/ подвергают деэтерификации путем мягкого кислотного гидролиза в присутствии моно- или поликарбоновой кислоты в среде растворителя при температуре от комнатной до температуры дефлегмации растворителя и полученные соединения или выделяют в свободном

виде или в виде солей или при желании этерифицируют, или .

2.Способ ПОП.1, отлич аю ш и и с я тем, что в качестве защитной группы используют тетрагидропиранилоксигруппу или диоксанилоксигруппу.

3.Способ ПОП.1, отлич ающ и и с я тем, что процесс проводят в присутствии щавелевой кислоты.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1 Totat Synthesis of Prosiagtcmdini fo and E,ae the Naturattv CXx jfitTg Forme, Е.Э , schaaf, ми.ниЪег ,аи.кое-елн ,н A MeiHeiie iV.e-i-.- длж.сМет. Soc- 99 . Э97,1197O).