СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИАЛЛИЛЛМИНОАЛКАНОИЛАМИДОВ Советский патент 1972 года по МПК C07D243/24 C07D243/38 

Изобретение относится к способу получения новых соединений, которые могут найти применение в медицине.

Известно, что галогепкетоны могут вступать в реакции, характерные для галоидалкилов, кетонов, альдегидов. Так, при взаимодействии с вторичными аминами они образуют амиды кислот.

Предлагаемый способ получения соединений общей формулы

Е, О

I II N-C

В,

S

,СН2-СН СН2 СН2-СН СН2

где RI - водород, Ci-С4-низший алкил; R2 и Кз - одинаковые или разные, водород или галоген, Y-СН-группа или атом азота; А - прямой или разветвленный С -Сд-алкилен,

где RI, R2, Rs, Y и А имеют выщеуказанные значения, Hal - галоген, обрабатывают диаллиламином и выделяют целевой продукт известными приемами в свободном состоянии или в виде солей.

Процесс проводят обычно в растворителе, в качестве которого применяют этанол, изопропанол, ацетон, диоксан, бензол, толуол.

Желательно использовать связывающее кислоту средство и вести реакцию при нагревании «е выще температуры кипения растворителя.

В качестве связывающего кислоту средства применяют карбонаты или бикарбонаты щелочных металлов, а также избыток диаллиламина, который может служить и растворителем.

Пример 1. 11-Диаллиламиноацетил-5,11дигидро-6И-пиридо- 2,(1,4) - бензодиазелиламина нагревают 18 час с обратным холодильником в 200 мл абсолютного бензола. После отгонки бензола в вакууме остаток растворяют в метиленхлориде, промывают водой и выиаривают. Остаток перекристаллизовывают из изопронанола. Получают целевой продукт, т. пл. 165 167°С. Выход 80%.

Вычислено, %: С 68,95; Н 5,79,- N 16,08.

С2оП2оК4О2 (348,4).

Найдено, %: С 68,80,- Н 5,79; N 16,24.

Пример 2. 11-Диаллиламиноацетил-5,11дигидро-5-метил-6П-пиридо- 2,(1,4) - бензодиазепин-6-он получают из 11-хлорацетил5,11-дигидро-5-метил-6Н-пиридо- 2,3-& - (1,4)бензодиазепин-6-она и диаллиламина аналогично примеру 1. Т. пл. 103-105°С (ацетонитрил). Выход 43%.

Вычислено, %: С 69,59; Н 6,12; N 15,46. - CsiHasN-iOs (362,4).

Найдено, %: С 69,60; Н 6,14; N 15,46.

Раствор основания в изопропаноле обрабатывают эфирным раствором соляной кислоты. Получают гидрохлорид, который после перекристаллизации из смеси ацетонитрил - простой эфир плавится при температуре 121 - 123°С с разложением.

Вычислено, %: С1 8,89.

C2iH23ClN402 (398,9).

Найдено, %: С1 8,75.

Пример 3. 5-ЭтИvI-ll-диaллилaминoaцeтил-5,11-дигидро-6Н-пиридо - 2,3-6 - (1,4)бензодиазепин-6-он.

10 г 5-этил-11-хлорацетил-5,11-дигидро-6Нпиридо- 2,(1,4)-беизодиазепин - 6 - она и 12,6 г диаллиламииа нагревают 6 час с обратным холодильником в 100 мл диоксана. После охлаждения реакционную смесь выливают в 500 мл воды, отсасывают выпавшие кристаллы и два раза перекристаллизовывают из циклогексана. Получают целевой продукт, т. пл. 133-135°С. Выход 60%.

Вычислено, %: С 70,19; Н 6,43; N 14,88.

C22H24N4O2 (376,5).

Найдено, %: С 70,20; Н 6,43; N 14,80.

Пример 4. 9-Хлор-11-диаллиламиноацетил-5,11-дигидро-6Н-пиридо - 2,3-& - (1,4)бензодиазепин-6-он получают, как в примере I, из 9-хлор-1 l-xлopaцeтил-5,lI-дигидpo6H-пиpидo- 2,(l,4)-бeнзoдиaзeпин-6 - она и диаллиламина. Т. пл. 163-164°С (уксусный эфир), выход 53%.

Вычислено, %: С 62,74; Н 5,02; N 14,63; С1 9 26

C2oHi9CIN4O2 (382,9).

Найдено, %: С 62,55; Н 5,02; N 14,65; CI 9,30. Пример 5. И-(3 - Диаллиламинопропи(1,4)-беизодиазепин-6-она (т. пл. 216-218°С с разложением) и диаллиламиина путем нагревания в течение 3 час в диоксане и переработки, как в примере 1. Т. пл. 156-158°С (изоиропанол - петролейный эфир). Выход 62%. Вычислено, %: С 69,59; Н 6,12; N 15,46.

C2lH22N4O2 (362,4).

Найдено, %: С 69,60; Н 6,21; N 15,60.

Пример 6. 11-(3 - Диаллиламинопропионил)-5,11-дигидро-5-метил-6Н - пиридо - 2,(1,4)-бензодиазепин-6-он получают из 11(3-хлорпропионил)-5,11-дигидро-5-метил - 6Нпиридо- 2,3-& - (1,4) - бензодиазепин - 6 - она (т. пл. 198-200°С) и диаллиламииа путем пятичасового нагревания в изопропаноле и переработки, как в примере 1. Т. пл. 94-95°С (никлогексан-уксусный эфир). Выход 56%.

Вычислено, %: С 70,19; Н 6,43; N 14,98.

C22H24N402 (376,5) .

Найдено, %: С 70,00; Н 6,34; N 14,65.

Пример 7. Аналогично примеру 5 11-(2диаллиламинопропионил)-5,11 - дигидро - 6Нпиридо- 2,3-6 - (1,4) -бензодиазепии-6-он получают из 1 l-(2-xлopпpoпиoнил)-5,ll-дигидpo6H-пиpидo- 2,(l,4)-бeнзoдиaзeпин-6 - она (т. пл. 201-203°С) и диаллиламина. Т. пл. 23 ГС с разложением (изопропанол-уксусный эфир). Выход 20%.

Вычислено, %: С 69,59; Н 6,12.

C2lH22N402 (362,4).

Найдено, %: С 69,60; Н 5,99.

Пример 8. 5-Диаллиламиноацетил-5,10ди.гидро-11Н-дибензо-(&, е) - (1,4) - диазепин11-он.

5,8 г 5-хлорацетил-5,10-дигидро - 1IH - дибензо- &, (1,4)-диазепин-11-оиа и 20 мл диаллиламина нагревают 18 час с обратным холодильником в 200 мл абсолютного бензола. После отгонки бензола в вакууме остаток растворяют в метилеихлориде, промывают водой и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси изопропанол-простой эфир. Т. ил. 143-145°С, выход 63%.

Вычислено, %: С 72,60; Н 6,09; N 12,09. C2iH2iN302 (347,4). Найдено, %: С 72,40; Н 6,21; N 12,01.

Добавив раствор фумаровой кислоты в изопропаноле к раствору полученного основания в изопропаиоле, выделяют фумарат, который после перекристаллизации из изоиропанола плавится при температ фе 131 - 133°С с разложением.

Вычислено, %: С 68,13; Н 5,72; N 10,36.

QnH2lN302-C4H4O4 (810,9).

Найдено, %: С 67,95; Н 6,29; N 10,14. Пример 9. Как в примере 8, 5-диаллилбензо- &,(1,4)-диазепип-11-она и диаллиламина. Т. пл. 92-93°С бензин (т. кип. 100- 140°С) -уксусный эфир. Выход 55%.

Вычислено, %: С 73,11; Н 6,41; N 11,63.

СагНгзНзОг (361,4).

Найдено, %: С 73,20; Н 6,48; N 11,55.

Пример 10. 10-Этил-5-диаллиламиноацетил-5,10-дигидро-11Н-дибензо- 6, (1,4) - диазепин-11-он.

6,3 г 10-этил-5-хлорацетил-5,10-дигидро-11Ндибензо- 6, (1,4)-диазепин-11-она (т. пл. 174-175°С) и 25 мл диаллиламина нагревают 6 час с обратным холодильником в 200 мл диоксана. После отгонки диоксана остаток растворяют в метиленхлориде, промывают водой и выпаривают. Этанольный раствор остатка слабо подкисляют разбавленной водной соляной кислотой и выпаривают в вакууме. Полученный гидрохлорид перекристаллизовывают из изопропанола. Выход 28%.

Вычислено, %: N 10,20; С1 8,61.

СгзНгеСШзОа (411,9).

Найдено, %: N 10,17; С1 8,84.

Пример 11. Аналогично примеру 8 5-(3диаллиламинопропионил)-5,10-дигидро - 11Ндибензо- 6 (1,4)-диазепин-11 -он получают из 5- (3-хлорпропионил) -5,10-диги дро-11 Н-дибензо-,(1,4)-диазепин-11-она и диаллиламина. Т. пл. 120-12ГС (уксусный эфир), выход 36 %.

Вычислено, %: С 73,11; Н 6,41; N 11,63.

СггНгзМзОа (361,4).

Найдено, %: С 72,90; Н 6,49; N 11,78.

Пример 12. Для получения 5-(3-диаллиламкнопропионил)-5,10-дигидро-10-метил - 11Ндибензо- 6, (1,4)-диазепин-11-она 5-(3-хлорпропионил)-5,10-дигидро-10 - метил - 11Н - дибензо- й, (1,4)-диазепин-11-он (т. пл. 181- 182°С с разложением) и диаллиламин нагревают 8 час с обратным холодильником в изопропаноле и затем обрабатывают реакционную смесь, как в примере 10. После перекрясталлизации из изопропанола гидрохлорид плавится при температуре 212-214°С с разложением. Выход 45%.

Вычислено, %: С 67,06; Н 6,51; N 10,08; С1 8,60.

СгзНаеСШзОг (411,9).

Найдено, %; С 67,25; Н 6,56; N 10,35; CI 8,55.

Пример 13. 2-Хлор-5-диаллиламиноацетил-5,10-дигидро-11Н - дибензо - Ь,ё - (1,4)диазепин-11-он.

6,42 г 2-хлор-5-хлорацетил-5,10 - дигидро11Н-дибензо- 6, е -диазепин-11-она и 5 е диаллиламина нагревают 3 час с. обратным холодильником в 50 мл диоксана. После отгонки диоксана в вакууме к остатку прибавляют избыток разбавленного аммиака и экстрагируют хлороформом. Экстракты промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из 5б%-ного водного изопропанола. Т. пл. 134-136°С, выход 65%.

Вычислено, %: С 66,05; Н 5,28; N 11,01; С1 9,28.

С91Н2оС1Ыз02 (381,9).

Найдено, %: С 65,95; Н 5,29; N 11,05; С1 9,25.

После добавки раствора фумаровой кислоты в изопропаноле к раствору основания в изопропаноле получают фумарат, т. пл. 158- 16ГС (изопропанол).

Вычислено, %: С 62,80; Н 5,04; N 9,55; С1 8,06.

2C2iH2oClN3O2-C4H40.i (879,9). Найдено, %: С 62,50; Н 5,44; N 9,40; С1 7,75.

Пример 14. Как в примере 13, 2-хлор-5диаллиламиноацетил-5,10-дигидро-10 - метил11Н-дибензо- &, (1,4)-диазепин-11-он получают из 2-хлор-5-хлорацетил-5,10-дигидро-10метил-11Н-дибензо- Ь, (1,4) - диазепин - 11она и диаллиламина. Т. пл. 101 - 103°С (50%-ный водный этанол), выход 64%.

Вычислено, %: С 66,75; Н 5,60; N 10,61; С1 8,96.

С22Н22С1Ыз02 (395,9).

Найдено, %: С 66,55; Н 5,64; N 10,57; С1 8,84.

Пример 15. Аналогично примеру 13 2-хлор-5-( 3-диаллиламинопропионил) - 5,10дигидро-11Н-дибензо- Ь, е -(1,4) - диазепин11-он получают из 2-хлор-5-(3-хлорпропионил)-5,10-дигидро-11Н-дибензо- &, е - (1,4)диазепин-11-она (т. пл. 169-17ГС) и диаллиламина. К раствору сырого основания в

этаноле прибавляют эфирный раствор соляной кислоты. Гидрохлорид перекристаллизовывают из этанола, к которому прибавляют немного соляной кислоты. Т. пл. 155-158°С, выход 43 %.

Вычислено, %: С 61,11; Н 5,37; N 9,72; С1 16,40.

С22Н2зС12НзО2 (432,4).

Найдено, %: С 61,20; Н 5,37; N 9,52; С1 16,10.

Пример 16. 2-Хлор-5-(3-диаллиламннопропионил)-5,10-дигидро-10-метил - 11Н - дибензо- 6, ( 1,4)-диазепин-11-он получают из 2-хлор-5-(3-хлорпропионил)-5,10-дигидро - 10метил-11Н-дибензо- &, (1,4)-диазепин - 11она (т. пл. 140-142°С) и диаллиламина аналогично примеру 15. После перекристаллизации из изопропанола гидрохлорид плавится при температуре 208-210°С. Выход 72%.

Вычислено, %: С 61,88; Н 5,65; N 9,41; С1 15,89.