Способ получения замещенных в 5-ом положении 5,10-дигидро-11 н-дибензо (в,е) (1,4)диазепин-11-онов Советский патент 1976 года по МПК C07D243/10 

незамещенным в 4-поло):ении пиперазиноЕым радикалом.

Процесс проводят в индифферентном растворителе при температуре его кипения в присутствии связывающего кислоту средства, причем в качестве последнего можно .применять избыток вторичного амина соединения формулы III

Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли известными приемами.

Пример 1, 5,10-дигидро-5- { 4-метил-1-пиперазинил)-ацетил -Л iH-AH5eH3O в,е l,4 -диазепин-11 он.

10,0 г 5-хлорацетил-5,10-дигидро J. 1Н-либензо в,е l, 4 -диазепин-11-она и 15 мл N -метилпиперазина нагревают с обратным холодильником S 300 мл абсолютного бензола в течение 18 час, затем выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 20%-ной соляной кислоте и раствор выпаривают а вакууме. Остаток перекристаллизовывают из изопропанола - воды. Получают дигидрохг орид5 С ТОЧКОЙ плавления 220°С (разложение). Выход 33% от теории.

Дигидрохлорид С Н,. се N 0. (мол,вес 423,4) . -i г- г 4 г

БЫЧИ.слено, % : С 56,74; П 5,71; N 13,23; СЕ 16,75.

Найдено, %: С 57,00; Н 5,92; N 12,72; СЕ 16,40.

П р и м е р 2. 2-Хлор-5,10-дигидро-5- {(4-метил-1-пиперазииил)-ацетил -llH-дибензо в,е l,4 -диазепин-Ион.

К 7,35 г 2-хлор-5 , Ю-дигидро-1 1Н-дибензо в,,4 -диазепин-11-она в 400 мл абсолютного толуола прибавляют 22,6 г хлорацетилхлорида и в течение 3 час нагревают с обратным холодильником. Раствор выпаривают в вакууме, осадок нагревают в небольшом количестве толуола и выделенные после охлаждения кристаллы 2-хлор-5-хлорацетил-5 , 10-гидро- 1 Ш-дибеа-зо

в,е 1,4 -диазепин-11-она растворяют в 50 мл абсолютного диоксана. Размешивая при 50°С прикапывают 10,О N -метилпиперазина и нагревают дальнейшие 3 час с обратным холодильником. Раствор выпаривают в вакууме . К остатку прибавляют смесь из 20%ной водной соляной кислоты и этанола (1:1), причем выпадает ди гидрох-гюрид 2-ХЛОР-5,10-ДИГИДРО-5- (4-метил-1-пиперазинил)-ацетил - 11Н-дибензо

в,,4 -диазепин-11-она. После перекристаллизации из смеси из 10%ной соляной кислоты и этанола (2:3) с добавкой активного угля; г.пл. 225-228 С (разложения). Выход 76% от теории.

Дигидрохлорид (мол.вес 457,8).

Вычислено,%: С 52,47; Н 5,07;

N12,24; СЕ 23,23

Найдено, %: С 52,45; Н 5,26;

N 11,92; СЕ 23,15

gПримерз. З-Хлор-5, 10-дигидро-5-(4-метил-2-пиперазинил)-ацетил -11Н-дибензо в,е l,4 -диазепин-11-он.

Получают из 12,25 г З-хлор-5,10-дигидро-11Н-дибензо в,,4 -диазепин-11она, 400 мл абсолютного толуола и 22,6 г хлорацетилхлорида и путем реакции обменного разложения образовавшегося при этом 3-хлор-5-хлорацетил-5,10-дигидро-11Н-ди15 бензо в,е l,4 -диазепин-11-она с 20,0 гN -метилпиперазина в 200мл

абсолютного диоксана описанным в примере 2 образом. Дигидрохлорид 3-хлор-5,10-ДИГИДРО-5- (4-метил-1-пиперази0 нил)-ацетил -11Н-дибензо в,,4 -диазепин-11-она получают из основания с эфирной соляной кислотой, который после перекристаллизации из смеси из этанола - диметилформа «|да (5:1) 5 подкисленной небольшим количеством 20%-ной соляной кислоты; т.пл. 223225 С (с разложением), Выход 57% от теории.

Дигидрохлорид ., jCEjN O 0 (мол.вес 457,8).

Вычислено,%: С 52,47; Н 5,07;

М 12,24; се 23,23

Найдено, %: С 52,20; П 5,29;

N 11,95; CJ 23,05

6Пример4. 8-Хлор-5,10-дигидро- 5- (4-метил-1-пиперазинил)-аце-. тил -11Н-дибензо в,е l,4 - диазепин-11-он.

Получают из 10,0 г 8-хлор-5.10-дигидро-11Н-дибензо в,е fl, 4J -диазепин-11-она , 300 мл абсолютного толуола и 22,6 г хлорацетилхлорида и путем реакции обменного разложения образовавшегося при этом 8-хлор-5-хлорацетил-5,10-дигидро-11Н-дибензо в, е l, 4 -диазепин-11-она с 20,0 г j -метилпиперазина в 200 мл абсолютного диоксана описанным в примере 2 образом. После отгонки диоксана n остаток растворяют в воде, подщелачивают разбавленным аммиаком и встряхивают с хлороформом. Оставшийся после выпаривания хлороформового экстракта остаток кристаллизуют из мета нола с добавкой активированного угля. 8-ХЛОР-5,10-ДИГИДРО-5- (4-метил-1-пиперазинил) -ацетил -11Н- дибензо в,е l, 4 -диазепин-11-он перекристаллизовывают из этанола- изопропанола (1:1), т.пл. 199-201 С. Выход 0 78% от теории.

(мол.вес 384,9). Вычислено,%: С.62,41; Н 5,50;

N 14,56; Се9,21 Найдено, %: С 62,30; Н 5,33; 5N 14,56; Ct 9,39

П р и м е р 5, 2-Хлор-5,10-дигидр 3-10-метил-5- (4-метил-1-пиперазинил) -ацетил -ИН-дибензо в,, 4 -диазепин-11-он.

7,4 г 2-ХЛОР-5,10-дигидро-10-метил-11Н-дибензо в,еЗ 1,4 -диазепин-11-она (полученного путем реакции калиевого соединения 2-хлор-5,10-дигидро-11н-дибензо 1в,е} 1,4 -диазепин-11-она с метилйодидом в диоксане (точка плавления 213-214 С) и 11,3 г хлорацетилхлорида в течение 4 час нагревают, с обратным холодильником в 200 мл абсолютного толуола. Раствор выпаривают в вакууме, остаток перекристаллизовывают из ксилола 8,4 г полученного при этом 2-хлор-5-хлорацетил-5,10-дигидро-10-метил-11Н-дибензо ,еЗ, 1,4 -диазепин-И-она .с точкой плавления 198-220°С в течение 5 час нагревают с обратным холодильником с 10,0 г N -метилпиперазина в 100 мл абсолютного диоксана. Раствор выпаривают .в вакууме, к остатку прибавляют аммиак и встряхивают его с хлороформом.

После промлвки раствором бикарбоната натрия хлороформовые экстракты сушат с сульфатом натрия и выпаривгио в вакууме. Остаток растворяют в этаноле и дигидрохлорид осаждают эфирной соляной кислотой. Он плавится после перекристаллизации из этанола, смешанного с небольшим количеством водной соляной кислоты; т.пл. 246248°С (с разложением). Выход 90% от теории.

Дигидрохлорид (мол.вес 471,8).

Вычислено,%: С 53,46; Н 5,35; N 11,87; «22,54

Найдено,%: С 53,20; Н 5,52; N11,55; ,65

П р и м е р 6. 10-(н -Бутил)-2-хлор-5,10-ДИГИДРО-5- (4-метил-1-пиперазинил)-ацетил -11Н-дибензо в,е 1,4 -диазепин-11-он.

Получают из 10-( Н -бутил)-2-хлср-5,10-дигидро-11Н-дибензо в, 1,4 -диазепин 1-она (т.пл. 165°С) и хлорацетилхлорида и путем реакции обменного разложения образовавшегося 10-( Н -бутил)-2-хлор -5-хлорацетил-5,10-дигидро-11Н-дибензо в, е l,4 -диазепина с точкой плавления 170°С с N -метилпиперазином в диоксане согласно описанному в примере 5 методу. Перекристаллизованный из этанола с небольшим количеством водной соляной кислоты дигидрохлорид плавится при 250°С (с разложением). Выход 70% от теории.

Дигидрохлорид , СВ N О (мол.вес 513,9).

Вычислено,%: С 56,09; Н 6,08; N 10,90 се 20,70

Найдено, %: С 56,10; П 6,23; N 10,85; се 20,80 П р и м е р 7. 5- (4-Бензил-1-пиперазинил)-ацетил -5,10-дигидро5 -11Н-дибензо в,,-4 -диазепин-11-он.

4,3 г 5-хлорацетил-5,10-дигидро-11Н-дибензо в,е1 1,4 -диазепин-11-она и 3 г N-бензилпиперазина Q нагревают с обратньпи холодильником в 200 мл абсолютно ;ю бензола в течение 18 час. Горячий раствор отдекантируют, растворитель отдистиллируют в вакууме, остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте и выпаривают в вакууме.

Остаток перекристсшлизовывают из 90%-ного этанола; т.пл. 218-220°С (с разложением). Выход 35%.

Дигидрохлорид С Н,..Сг, N. О, 0 (мол.вес 499,5).

Вычислено,%: С 62,53; И 5,65; N 11,22; Cei4,20

Найдено, %: С 62,50; Н 5,92; N 11,08; се 14,03

П р и м е р 8. 5,10-ДИГИДРО-5- (1-пиперазинил)-ацетил -11Н-дибен30 в,е 1,4 -диазепин-11-он.

2.2г 5-(4-бензил-1-пиперазинил)-ацетил -5,ГО-дигидро-11Н-дибензо

Б,е l, 4 -диазепин - 11-она (полученного из дигидрохлорида соединения примера 7 путем растворения в воде, прибавления 45%-ного натрового щелока и экстракции метиленхлоридом и выпаривания растворителя) гидрируют в 25 МП метанола и 0,5 мл ледяной уксусной кислоты с 0,5 г 10%-ного палладиевого угля при температуре 60 С и давлении 50 атм. По истечении 3 час 0 вычисленное количество водорода было поглощено. После фильтрации от катализатора раствор выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 20%-ной соляной кислоте, выпаривают в вакууме, 5 остаток перекристаллизовывают из водного ацетона. Получают дигидрохлорид с точкой плавления 245-2 17 С (разложение) . Выход 70%.

Дигидрохлорид С Hjj, (мол.вес 409,3).

Вычислено,%: С 55,75; Н 5,42;

ti 17,32 Найдено, %: С 56,00; Н 5,71;

r.tl7,15

П р и м е р 9. 5,10-Дигидpo-5- I{4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил -ацетил -11Н- дибензо в,е 1,4 -диазеПИН-11-ОН.

4.3г 5-хлорацетил-5,10-дигидро-11Н-дибензо в,,4 -диазепин-11-она и 10 мл N-(2-гидроксиэтил)-пиперазина нагревают с обратным холодильником в 200 мл абсолютного бензола в течение 18 час. После добавки активного угля фильтруют и

фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток растворяют.в разбавленной соля,ной кислоте.-.-РаствЬр выпаривают в вакууме, остаток- перекристаллизовывают из водного ацетона. Получают ди1 идрохлорид с точкой плс||вления 213215 С (разложение). Выход 25%. Дигидрохлорид Cj.Hj ce. Вычислено,%: С 55,63; Н 5,78;

N 12,36 Найдено, %: С 55,90; Н 6,02;

N 12,36

пример 10. 5,10-Дигидpo-5- 4-(2-метилбензил)-1-пиперазинилЗ-ацетил 11Н-дибензо в,е 1,4 -диазПИН-11-ОН.

4,3 г 5-хлорацетил-5,10-дигидро-11Н-дибензо в,е l,4 -диазепин-11-она и 5 МП N -(2-метилбензил)-пиперазина нагревают обратным холодильником В 200 мл абсолютного бензола в течение 18 час. После добавки актиного угля фильтруют. Фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в этаноле и к нему прибавляют просто эфир. Выпавшие при этом кристаллы отфильтровывают. Фильтрат выпаривают в вакууме, остаток растворяют в разбавленной водной соляной кислоте, этот paciTBOp выпаривают и остаток перекристаллизовывают из водного ацетона Дигидрохлорид плавится при 222-223°С (с разложением). Выход 25%.

Дигидрохлорид . (мол.вес 513,5).

Вычислено,%: N10,91; Cei3,81

Найдено, %: N10,62; Cei3,35

Пример 11. 5,10-ДИГИДРО-5-пиперидиноацетил-11Н-дибензо в,е J l, 4 1-диазепин-11-он.

4,2 г 5-хлорацетил-5,10-дигидро-11Н-дибензо в,е 1,4 -диазепин-11-она и 20 МП пиперидина нагревают с обратным холодильником в 200 мл абсолютного бензола в течение 18 час. После добавки активного угля фильтруют, фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из этанола - простого эфира, т.пл. 19811 199С. Выход 65% от теории.

C oHj NjOj(мол.вес 335,4).

Вычислено,: С 71,62; Н 6,31; N 12,53

Найдено, %: С 71,60; Н 6,45; N 12,35

П р И м е р 12. 5,10-Дигидpo-5-мopфoлинoaцётил-llП-дибeнзo в,е tl,4 -диазепин-11-он,

4,2 г 5-хлорацетил-5, Ю-дигидро-11Н-дибензо в,е 1,4 -дИазепин-11-она и 15 мл морфолина нагревают с обратным холодильником в 200 мл абсолютного бензола в течение 18 час.

После охлаждения выпавший гидрохлорид морфолина отфильтровывают, фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в метиленхлориде, этот раствор выпаривают после проду гвки водой. Остаток перекристаллизовывают из сложного уксусного эфи5 ра циклогексана, т.пл. 188-189с Выход 80% от теории

CI,H,,(мол.вес 337,4) .

Вычислено,%: С 67,64; Н 5,68;

N 12,45 JQНайдено, %: С 67,10; Н 5,82;

N12,20

П р и м е р 13. 5,10-ДИГИДРО-5-пирролидиноацетил-11Н-дибензо в,е

l, 4 -диазепил-11-он.

g 4,2 г 5-хлорацетил-5,10-ДИгилро-11Н-дибензо в,е l,4 -диааепин-11-она и 15 мл пирролидина нагревают с обратным холодильником в 200 мл абсолютного бензола в течение 18 час. После добавки активного угля фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме. Для очистки остаток растворяют в метиленхлориде, этот раствор промывают разбавленным натровым целоком и водой и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в небольшом количестве ацетона и подают в колонну с нейтральным селикагелем и элюируют ацетоном. Ацетоновый раствор выпаривают в вакууме, оставшийся остаток плавится при 10030 105с. Выход 30% от теории.

С,дИ,, NjOj (мол.вес 321,4). Вычислено,%: С 71,01; Н 5,96;

N13,07

Найдено, %: С 70,80; Н 6,26; 5N13,18

Пример 14. 5,10-Дигидpo-5- (гексагидро-1-азепинил)-ацетил}-11Н-дибензо в, , 4 -диазепин-11-он.

404,2 г 5-хлорацетил-5,10-дигидро-11Н-дибензо в,е l,4 -диазепин-11-она и 15 мл гексагидроазепина (гексаметиленимин) нагревают с обратным холодильником в 200 мл абсолютного 5 бензола в течение 18 час. После отсасывания выпавшего гидрохлорида гексагидроазепина фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в горячем изопропаноле и к нему прибавляют Q горячий насыщенный раствор фумаровой кислоты в изопропаноле. Выкристаллизовавшийся при охлаждении фумарат плавится при 222-224°С (с разложением) Выход 45% от теории. 5Фумарат С,,

(мол.вес 465,5).

Вычислено,%: С 64,51; Н 5,85;

N 9,03 Найдено, %: С 64,20; Н 6,08;

П р и м е р 15. 10-( Н -Бутил)-2-хлор-5, 10-дигидро-|р- 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил -ацетил -1111-дибензо в,,41-диазепин-11-он.

3,0 г 10-( Н -бутил)-2-хлор-55 -хлорацетил-5,10-дигидро-11Н-дибензо- Гв,,41-Диазепин-11-она и 3,9 г N -(2-гидроксиэтил)-пиперазина нагревают с обратным холодильником в 80 мл абсолютного диоксана в течени 5 час. После отдистиллирования растворитель подщелачивают аммиаком и встряхивают с хлорофс мом. Хлороформовые экстракты промывают водой и после высушивания над сульфатом натрия выпаривают в вакууме. Остаток растворяют вэтаноле, дигидрохлорид осаждают концентрированной соляной кислотой. После трехкратной перекрист 1ллизации из изопропанола смешанного с небольшим количеством концен трированной кислоты, дигидрохлорид плавится при 245°С (с разложением). Выход 65% от теории.

Дигидрохлорид , (мол.вес 543,9).

Вычислено,%: С 55,21; Н 6,12; . N 10,30 се 19,55

Найдено, %: С 54,90; Н 6,28; N 10,05; се 19, 30

При мер 16. 5, Ю-Дигидро-Ю-метил-5-пирролидиноацетил-11Н-дибензо в,,4} -диазепин-11-он.

Получают из 5-хлорацетил-5,10-дидро-10-метил-11Н-дибензо в,,4 -диазепин-11-она и пирролидина в безоле согласно описанному в примере 11 способу; т.пл. 135-137 С. Выход 54% от теории.

CjoH iNjOj(мол.вес 335,4)

Вычислено,%: С 71,62; Н 6,31; N 12,53

Найдено,% : С 71,30; Н 6,36; N 52,23

Пример 17. 2-Хлор-5,10-диги дро-5 -пиррол иди ноацетил- 11 Н-ди бен 30 в,,4 -диазепин-11-он.

9,7 г 2-хлор-5-хлорацетил-5,10-дигидро-11Н-дибензо в,,41-диазепин-Иона (т.пл. 218-219°С, разложение) и 7,1 г пирролидина нагревают с обратным холодильником в 150 мл диоксана в течение 3 час. Поле выпаривания растворителя в вакууме к остатку примешивают избыточный, разбавленный водный аммиак и экстрагируют хлороформом. Хлороформовые экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из циклогексана; т.пл 1в5-167°С. Выход 50% от теории.

C,H,gCeNjOj (мол.вес 355,8).

Вычислено,%: С 64,14; Н 5,10; N 11,81; СЕ 9,96

Найдено, %: С 64,20; Н 5,27; Ы 12,05; СЕ 9,92

При мер 18. 2-Хлор-5,10-дигидро-10-метил-5- ПирролидинЬацетил-11Н-дибензо в,е tl,41-диазепин-11-он.

Получают из 2-хлор-5-хлорацетил-5,10-дигидро-10-метил-11Н-дибензо

в,е 1,4 -диазепин-11-она и пирролидина в диоксане согласно описанному в примере 17 способу. Основание растворяют в изопропаноле и гидрохлорид осаждают эфирной соляной кислотой. Он плавится после перекристаллизации из изопропанола при температуре 261-263 С°(с разложением) Выход 59% от теории. Гидрохлорид С,дН ce.N-O,

(мол.вес 406,3).

Вычислено,%: С 59,12; Н 5,21;

N 10,34; Ctl7,45

Найдено, %: С 58,90; И 5,22;

N10,10; Ctl7,15

Пример 19. 5,10-Дигидpo-10-мeтил-5-пИпepидинoaдeтил-l 1Н-дибен30 в,е l,41-диазепин-11-он.

Получают из 5-хлорацетил-5,10-дигидро-10-метил-11Н-дибензо в,е l, 4 -диазепин-И-она и пиперидина в бензоле согласно описанному в примере 11 способу. Остаток выпаренного фильтрата растворяют в метиленхлориде, промывают водой и опять выпаривают. Остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте и выпаривают в вакууме. Полученный гидрохлорид перекристаллизовывают из этанола сложного уксусного эфира, т.пл. 253255 с (с разложением). Выход 65% от теории.

Гидрохлорид С,,Н,.сек,О,

(мол.вес 385,9).

Вычислено,%:N10,89; СК9,19

Найдено, %:N10,65; СЕ 9,09

П р и м е р 20. 2-Хлор-5,10-диги дро-5 -пиперидиноацетил- 1 1Н-дибензо в,,4 -диазепин-И-он.

Получают из 2-хлор-5-хлорацетил-5,10-дигидро-11Н-дибензо в,,4 -диазепин-11-она и пиперидина в диоксане согласно описанному в примее 17 способу; т.пл. 189-190°С (из этанола). Выход 71% от теории.

(мол . вес 369 , 8) .

Вычислено,%: С 64,95; П 5,45;

N 11,36; СЕ 9,59 Найдено, %: С 65,10; Н 5,21;

N 11,63; Се9,62

Пример21. 2-Хлор-5,10-диги дро-1 О-метил-5-пиперидиноацетил-11Н-дибензо в,е l, 4}-диазепин-11-он.

Получают из 2-хлорацетил-5 , Ю-дигидро-Ю-метил- 1Н-дибензо в,,4 -диазепин-11-она и пиперидина в диксане согласно описанному в примее 17 способу. Полученный тем же самым образом как в примере 18 гирохлорид плавится после перекристализации из изопропанола при 263б8 С (с разложением) . Выход 88% от еории.

Гидрохлорид C,H,,C,N,0,

4

(мол.вес 420,3) .

Вычислено,%: С 60,01; Н 5,51; N 10,00; Сг 16,87 . Найдено, %: С 60,00; II 5,36; N 10,03; се 17,02 При мер 22. 5,10-Дигидpo-10-мeтил-5-мopфoлИf oaцeтил-lllI-дибeнзo в,е l,4 -лиазепин-11-он. Получают иа 5-хлорацетил-5,10-ди гидро-10-метил- 1И-дибензо в, , 4 -диаэепин-11-она и морфолина в бенз ле согласно описанному в примере 19 способу. Гидрохлорид плавится при 160-165°С (с разложением); перекрис таллизованнып из изопропанола прост го эфира). Выход 83% теории. Гидрохлорид С Н СЕ N О (мол.вес 387,9),° Вычислено,%: С 61,93; Н 5,72; N 10,83; се 9,14 Найдено, %: С 61,80; И 6,21; N10,75; се 9,17 П. р и м е р 23.2-Хлор-5,10-дигид -5-морфолиноацетил-11Н-дибензо в,е l, 4 -диазепин-11-он. Получают из 2-хлор-5-хлорацетил-5,10-дигидро-11Н-дибензо в,е l,4 -диазепин-11-она и морфолина в диок сане согласно описанному в примере 17 способу; т.пл. 226-228°С (из эта Еюла). Выход 71% от теории. C,,H,gCgNjO, (мол.вес 371,8). Вычислено,%: С 61,38; Н 4,88; N 11,30; се 9,54 Найдено, %: С 61,30; П 4,89; 11,28; се 9,62 Пример 24. 2 Хлор-5,10-дигидро-10-метил-5-морфолиноацетил-11-дибензо в,е l, 4 -диазепин-11-он . Получают из 2-хлрр-5-хлорацетил-5,10-дагидро-10-метил-11Н-дибензо в,е 1, 4 -диазепин-11-она и морфо лина в диоксане согласно описанному в примере 17 способу; т.пл. 147-149 (из бензола - простого эфира). Выход 50% от теории. Cio 2oCeNjO, (мол.вес 385,9) . Вычислено,%: С 62,26; Н 5,22; N 10,89; се 9j19 Найдено, %: С 62,40; П 5,34; N 10,77; се 9,28 П р и м е р 25. 5, Ю-Дигидро-Ю-метил-5- (4-метил-1-пиперазинил)-ацетил}-11Н-дибензо в,, зепин-11-он. Получают из 5-хлорацетил-5,10-ЛИгидро-10-метил-11Н-дибензо в,е l,4 -диазепин-11-она и N -метил пиперазина в бензоле согласно описанному в примере 19 способу. Остаток метиленхлорида растворяют в йзо пропаноле и к -нему примешивают насыщенный раствор из фумаровой кисло ты в изопропаноле. Выпаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из этанола-ацетонитрила. Полученный дифумарат плавится при 166168С. Выход 72% от теории. Дифумарат С Н (мол.вес 596,6) . Вычислено,%: С 58,38; Н 5,41; N 9,39 Найдено, %: С 58,30; Н 5,59; N9,17 П р и м е р 26. 10-Этил-2-хлор-5,10-ДИГИДРО-5- (4-метил-1-пиперазинил)-ацетил -11Н-ДИбен30 в,е l,4 -диазепин-11-он. Получают из 10-этил-2-хлор-5-хлорацетил-5,10-дигидро-11Н-дибензо в,е l, 4j-диазепин-И-она (т.пл. 155157°С) и N-метилпиперазина в диоксане согласно описанному в примере 17 способу. Полученный аналогично примеру 18 дигидро5слорид плавится после перекристаллизации из этанола с добавкой небольшого количества соляной кислоты при температуре 238-240°С (с разложением). Выход 77% от теории. Дигидрохлорид С ,N.O, (мол.вес 485,8). Вычислено,%: С 54,39; Н 5,60; N 11,53 Найдено, %: С 54,40; Н 5,51 N 11,55 Пример 27. 2-Хлор-5, Ю-дигидро-10- Н -пропил-5- (4-метил-1-пиперазинил)-ацетил- -11Н-дибензо в,,4 -диазепин-11-он. Получают из 2-хлор-5-хлорацетил-5, Ю-дигидро-Ю- Н -пропил-ИП-дибензо в,е l,4 -диазепин-11-она (т.пл. 169-171°С) и N -метилпиперазина в диоксане согласно описанному в примере 17 способу 1-т.пл. 66-69с ( из 50%-ного водного метанола). Выход 62% от теории. C.,jH27 се Смол.вес 426,9). -Вычислено,%: С 64,70; Н 6,38; -N 13,12; се 8,30 Найдено, %: С 64,40; II 6,36; N 13,05; се 8,13 Пример 28. , Ю-дигидро-10-метил-5- 1( 4-метил-1-пиперазинил)-ацетил -11Н-дибензо в,е l,4 -диазепин-11-он. Получают из З-хлор-5-хлорацетил-5,10-дигидро-10-метил-11Н-дибензо в,е l, 4 -диазепин-11-она (т.пл. 171-173С) и N -метилпиперазина в диоксане согласно описанному в примере 17 способу; т.пл. 122-123 С (из циклогексана). Выход 85% от теоии. C HjjCeN O (мол.вес 398,9). Вычислено,%: С 63,23; Н 5,81; N14,05; Се8,89 Найдено, %: С 63,10; Н 5,74; N13,80; СЕ8,96 Пример29. 5,10-дигидpo-5- (4-этил-1-пиперазинил)-ацетил -11Н-дибензо в,е l,4 -диазепин-11-он. Получают из 5-хлорацетил-5,10-дигидро-1 lli-дибензо в,е 1,4 -диазеПин-11-она и N-этилгшперазина в бензоле согласно описанному в примере 19 способу. Дигидрохлорид плавится после перекристаллизации из водного изопропанола при 289-290с с разложением. Выход 41% от теории. Дигидрохлорид С Н се.М.О,

.л-1-эл1 Л .0. Ц-

(мол.вес 437,4).

Вычислено, %: С 57,69; II 5,99; N 12,81; се 16,21

Найдено, %: С 57,10; Н 5,97; N12,70; СЕ 15,90

П р и м е р 30. 5, Ю-Дигидро-Ю-метил-5- (2-гидроксиэтил)-1-пиперазинилЗ-ацетил -11И-дибензо в,е 1, 4 -диазепин-И-он.

Получают из 5-хлорацетил-5,10-Дигидро-10-метил-11И-диОензо в,, 4 -диазепин-11-она и N -(2-гидроксиэтил) -пиперазина в бензоле согласно описанному в примере 11 способу. Остаток выпаренного фильтрата растворяют в метиленхлориде, промывают водой и выпаривают; т.пл. 80-82 G. Выход 41% от теории.

(мол.вес 394,5) .

Вычислено,: С 66,99; Н 6,64; N 14,20

Найдено, %: С 66,80; П 6,82; N14,12

Пример 31. 5,10-Дигидpo-10-мeтил-5- (2-метилбензил) -1-пиперазинил -ацетил -ИН-дибензо в,е l, 4|-диазепин-11-он.

Получают из 5-хлорацетил-5,Ю-дигидро-10-метил-11Н-дибензо в ,, 4 -диазепин-11-она и N -(2-метилбензил) -пиперазина в бензоле согласно описанному в пример р 25 способу. Полученный фумарат перекристаллизовывают из изопропанола; т.пл. 198-201° (с разложением). Выход 83% от теории

фумарат С H, (мол.вес 570,/) .

Вь числено,%: : С 67,35; II 6,01; N 9,82

Найдено, %: С 66,80; Н 6,02; N9,84

Пример 32, 5-(4-ЭТИЛ-1-ПИперазинил)-ацетил -2-хлор-5,10-дигидро-11Н-дибензо в,,4 -диазеПИН-11-ОН.

Получают из 2-хлор-5-хлорацетил-5, 10-дигидро-ИН-дибензо в,, 4 -диазепин-11-она и N -этилпиперазина в диоксане согласно описанному в примере 19 способу. Перекристаллизованный из содержащего соляную кислоту этанола Дигидрохлорид-разлагается при температурах выше 270с. Выход 80% от теории.

Дигидрохлорид С Н ce,N,0 (мол.вес 471,8).

Въ1числено,%: С 53,46; Н 5,34; N 11,88; Сг.22,54

Найдено, %: С 52 , 90 ; Н 5,68; N 11,78; СЕ 22,30

Пример 33. 10-Этил-5,10-дигидро-5- (4-метил-1-пиперазинил) -

-ацетил -11П-дибензо в,е 1,4 -диа- ,

зепин-11-он.

Получают из 10-этил-5-хлорацетил-5,10-дигидро-11Н-дибензо в,,4 -диазепин-11-она и N -метилпиперазина в бензоле согласно описанному в примере 25 способу. Полученный из изопропанола дифумарат плавится при

126-128 С. Выход 52% от теории.

Дифумарат (мол-вес 610,6) .

Вычислено,%: С 59,01; Н 5,61;

N 9,18

Найдено, %: С 58,80; Н 5,85; N 8,86

Пример 34. 4,2 г 5-хлорацетил-5,10-дигидро-11Н-дибензо в,е l,4 -диазепин-11-она и 10 мл 2-метилпиперидина нагревают с обратным холодильником в 200 мл абсолютного бензола в течение 18 час. После выпаривания в вакууме остаток растворяют в метиленхлориде, промывают водой и выпаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из этанола-простого эфира; т.пл. 188-189 С. Выход 45% от теории.

(мол.вес 349,4). Вычислено,%: С 72,18; Н 6,63; ,N 12,03

Найдено, %: С 72,40; Н 6,44; N 12,20

Пример 35. 5,10-ДИГИДРО-5- (3-метилпиперидино)-ацетил -11Н-дибензо в,, 4 -диазепин-11-он .

Получают из 5-хлорацетил-5,10-дигидро-11Н-дибензо в,е 1,4 -диазепин-11-она и 3-метилпиперидина согласно описанному в примере 34 способу. После перекристаллизации из водного метанола т.пл. И2-114°С. Выход 35% от теории.

(мол.вес 349,4). Вычислено,%: С 72,18; Н 6,63;

N12,03 Найдено, %: С 72,30; П 6,78;

N 11,92

Гидрохлорид плавится при температуре 210-213°С ( с разложением). Пример 36.5,10-Дигидро-5-(4-метилпиперидино)-ацетил1-11И-дибензо в,е l, 4 -диазепин-11-он.

Получают из 5-хлораЦетил-5,10дигидро-11П-дибензо в,е 1,4 -диазепин-11-она и 4-метилпиперидина согласно описанному в примере 34 способу .

После перекристаллизации из абсолютного этанола т.пл, 202-203 С. Выход 55% от теории. C,,H,,N,0,

(мол.вес 349,4). Вычислено, %: С 72.18; Н 6,63;

N 12,03 Найдено, %: С 71,90; И 6,79;

N 11,82 Примерз. 5, Ю-Дигидро-З-(2-этилпиперидино)-ацетил -ИИ-дибензо ,4 -диазвпин-11-он. Получают из 5-хлорацетил-5,10-ди гидро-11Н-дибензо в,е l,4 -диазе пин-11-она и 2-этилпиперидина согла но описанному в примере 34 способу. После перекристаллизации из сложног уксусного эфира - простого эфира т. 168-170 с. Выход 32% от теории. CjjHjsNjO-j(мол.вес 363,5). Вычислено,%: С 72,20; Н 6,93; N 11,56 . Найдено, %: С 72,60; Н 7,02; N 11,25 Пример 38. 5,10-ДИГИДРО-5- {2-этилпиперйдино)-ацетил -10-мет -11П-дибензо в,е 1,4 -диазепин-И -он. Получают из 5-хлорацетил-5,10-ди гидро-10 метил-11Н-ди6ензо в,е 1, -диазепин-11-она и 2-этилпиперидина согласно описанному в примере 34 сп собу. Сырое основание фильтруют чер КОЛОННУ из селикагеля в смеси из сл ного уксусного эфира и хлороформа (1:1), фильтрат выпаривают в вакуум Остаток растворяют в эфире и к нему примешивают эфирную соляную кислоту Выпавший гидрохлорид перекристаллизовьавают из изопропанола - простого эфира; т.пл. 174с (с разложением). Выход 6 5 % от т еории. Гидрохлорид С,,Н.,„сг N,0, (мол.вес 413,95). в 2 Вычислено,%: С 66,74; Н 6,81; ., N f0,15; се 8,56 Найдено, %: С 66,45; Н 6,70; N 10,15; ,24 Пример 39.- 5,10-ДИГИДРО-5-{(4-метоксипиперидино) -ацетил}-1III -дибензо в,е 1,4 -диазепин-11-рн. Получают из 5-хлорацетил-5,10-дмгидро-11Н-дибензо в,е 1,4 -диазепин-11-она и 4-метоксипиперидина согласно описанному в примере 34 способу. После перекристаллизации из сложного уксусного эфира и затем из ацетона - простого эфира. т.пл. 166-167 С. Выход 45% от теории. 4.HzjN,0, (мол.вес 365,4). Вычислено,: С 69,02; Н 6,34; N 11,50 Найдено, %: С 69,20; Н 6,31; N11,72 Пример 40. 2-ХЛОР-5,10-дигидро-5- (2-метилпиперидино)-ацетил -11Н-дибензо в,е l,4 -диазепин-И-он. 6,4 г 2-хлор-5-хлорацетил-5,10-дигидро-11Н-дибензо в,е 1, зепин-И-она и 9,9 г 2-метилпиперидина в 100 мл диоксана нагревают с обратным холодильником в 100 мл диокеана в течение 4 час. После выпаривания в вакууме к остатку прие.ав-чяIQT воду, подщелачивают аммиаком и экстрагируют хлороформом, Хлороформовые экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток перекристаялизовывамт из изопропанола; т.пл. 189-191°С. Выход 65% от теории. (мол.вес 383,9) Вычислено,%: С 65,70; П 5,78; N 10,95; СЕ 9,23 Найдено, % С 65,60; Н 5,86; N 11,07; Се9,32, П р И м е р 41. 2-Хлор-5,10-дигидро-5- (2-этилпиперидино) -ацетил -11Н-дибензо в,е l,4 -диазепин-11-он. Получают из 2-хлор-5-хлорацетил-5,10-дигидро-11Н-дибензо в,е l,4 -диазепин-11-она и 2-этилпиперидина в изопропаноле согласно описанному в примере 40 способу. После перекристаллизации из толуола т.пл, 181l84C. Выход 56% от теооии. CjjH CENjOj (мол.вес 397,9). Вычислено,%: С 66,41; Н 6,08; N 10,56; се 8,91 Найдено, %: С 66,20; Н 5,99; N 10,45; Се8,62 Пример 42. 10-Этил-2-хлор-5 ,10-ДИГИДРО-5- (2-метилпиперйдино) -ацетилЗ-11Н-дибензо в,е 1,4 -диазепин-11-он. Получают из 10-этил-2-хлор-5-хлорадетил-5,10-дигидро-11П-дибензо в,е 1,4 -диазепин-11-она и 2-метилпиперидина в изопропаноле согласно описанному в примере 40 способу, После перекристаллизации из бензина т.пл. 112-114°С. Выход 80% от теории. Cj Hj ceNjO (мол.вес 411,9). Вычислено,%: С 67,07; И 6,36; N 10,20; се 8,60 Найдено, %: С 67,30; И 6,55; N 10,07; се 8,70 Пример 43. 10-ЭТИЛ-5- (2-этилпиперидино)-ацетил -5,10-дигидро-11Н-дибензо в,е l, 4 -диазепин-И-он. Получа1рт путем семичасового нагревания 10-этил-5-хлорацетил-5,10-дигидро-11Н-дибензо в,е 1,4 -диазепин-И-она и 2-этилпиперидина в диоксане и переработки согласно описанному в примере 34 способу. Остаток из метиленхлорида растворяют в циклогексане и к нему прибавляют эфирную соляную кислоту. Выпавший гидрохлорид перекристаллизовывают из изопропанола - простого эфира; т.пл. 178-181 С (с разложением). Выход 55% от теории. Гидрохлорид С Н C8N О, (мол.вес 427,97). N9,82; СРВ,47 Вычислено.. %: N9,51; СсВ,1Найдено, %; Пример 44. 5,10-Дигидpp-5-- (4- н -пропилпиперидино)-ацетил -11Н-дибензо в,е l,4 -диазепин-11-он. Получают из 5-хлорацетил-5,10-дигидро-11Н-дибензо в,е {1,43-диазепин-11-она и 4- и -пропилпиперидина в диоксане согласно описанному в примере 43 способу. Полученный из растворенного в простом эфире основания с эфирной соляной кислотой гидрохлорид плавится после перекристаллизации из изопропанола простого эфира при 210-215°С ( с разложе нием) . Выход 40% от теории. Гидрохлорид ceNj0.j (мол.вес 413,9). . N10,15; Се8,56 Вычислено,%: N10,00; СЕ8,88 Найдено, %: Пример 45. 10-ЭТИЛ-5,10-дигидро-5- (2-метилпиперидино)-ацетил -11Н-дибензо в,е l,4 -диазепин-11-он. Получают из 10-этил-5-хлорацетил5 , 10-дигидро-11Н-дибензо в,е l, 4 -диазепин-11-она и 2-метилпиперидина в диоксане согласно описанному в при мере 43 способу. Остаток из метиленхлорида растворяют в изопропаноле и к нему прибавляют насыщенный раствор из фумаровой кислоты в изопропаноле Выкристаллизованный фумарат перекрис таллизовывают из ацетона простого эфира, он плавится при 150°С (с разложением) . Выход 50% от теории. Основание получают из фумарата путем растворения в воде, подщелачивания с натровым щёлоком и экстрагирования метиленхлоридом; т.пл. 106lOSc. (мол.вес 377,5). Вычислено,%: С 73,18; П 7,21; N 11,13 Найдено, %: С 73,40; Н 7,24; N11,35 Н р и м е р 46. 8-Хлор-5,10-дигицро-5- (2-метилпиперидино) -ацетил}-11Н-дибензо в,,41 -диазепин-11-он. Получают 8-хлор-5-хлорацетил-5,10 дигидро -11Н-дибензо в,е 1, зепин-11-она (т.пл. 243-245°С) и 2-м тилпиперидина в изопропаноле соглас описанному в примере 40 способу. По ле перекристаллизации из циклогекса изопропанола (1:1), т.пл. 164-166 с Выход 65% от теории. (мол вес 383,9). C,,.,tN,0 Н 5,78; Вычислено,%: С 65,70 се 9,2 3 N 10,95 И 5,75; Найдено, %: С 65,40 СЕ 9, 10 N 10,96 Нример47, 5,10-ДИГИДРО-5- (2 , 6-диметилпиперидино) -ацетил -11Н-дибензо в,е l, 4 -диазепинI-11-он, Получают из 5-хлорацетил-5,10-дигидро-11П-дибензо в,е tl/4 -диазепин-И-она и 2 ,6-диметилпиперидина путем 3,5 час нагревания в диоксане и переработки согласно описанному в примере 34 способу. Промытый водой экстракт метиленхлорида встряхивают с разбавленной,- водной соляной кислотой. Экстракт соляной кислоты выпаривают в вакууме и остаток перекрйсталлизовывают из изопропанола простого эфира. Точка плавления гидрохлорида 221-223°С (с разложением) Выход 35% от теории. Гидрохлорид С,,Н,,сем О, (мол. вес 399,9) . Вычислено,%: С 66,08; Н 6,55; N 10,51; Cf 8,87 Найдено, %: С 66,20; П 6,45; N 10,55; СЕ8,68 Формула изобретения 1. Способ получения замещенных в -положении 5,10-дигидро-11Н-дибензо в,е 1,4 -диазепин-Г1-онов общей ормулы ( С-С-СНг-К, где R - водород или алкильная группа с 1-4 атомами углерода; 1Ци RJ могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атомы водорода или галогена; Кд означает связанное через атом азота с атомом углерода ацетильной группы насыщенное, моноциклическое, пяти-семичленное гетероциклическое кольцо, которое может содержать в цикле атом кислорода или азота, и/ /или может быть замещено одной или двумя алкильными группами, или гидроксильной, или алкоксильной группой с числом атомов углерода от 1 до 4, или бензильным радикалом, незамещенным или замещенным метильной группой, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II x# N-C-xx 0 C-CHt-Hal и R имеют указанные где R , ХХ2, - атом галогевыше значения, а на, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 111 где Й имеет указанные выше зко- чения, с последующим выделением целевого продукта в свободном состояНИИ или в виде соли известными приемами .

2.Способ по П.1, отличающийся тем, что процесс проводят в индифферентном растворителе при температуре его кипения в присутстви связывающего кислоту средства.

3.Способ ПОПП.1 и 2, о т лич а ю щ и и с.я тем, что в качестве связывающего кислоту средства применяют избыток вторичного амина формулы III

Приоритет по признакам:

20,08.68

К - все значения;

Hj - все значения;

Вд - все значения;

Н - все значения, кроме ниже указанного специального. 20.06.69

К, - пиперидиновый радикал формулы

Ш

где JRj - алкил или алкоксил с числом атомов углерода от 1 до 4; jg 6 атом водорода или алкил с числом атомов углерода от 1 до 4