Способ получения производных бензо-диАзЕпиНОНА или иХ СОлЕй Советский патент 1981 года по МПК C07D471/04 A61K31/5513 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНОНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ этилом, или морфолиновую группу, если А означает неразветвленнуго алкиленовую группу с 2-5 атомами углерода, или их солей. Цель изобретения - получение новых полезных соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм, Цель достигается путем синтеза последних, основанного на известной реакции аминировани галоидалкилов вторичными аминами. Реакцию обычно осуществляют в среде инер ного органического растворителя (спирты, эфи толуол и др.) при температуре . от комнатной до температуры кипения растворителя; желательно присутствие галогенводород связующего агента, в качестве которого используют или из быток вторичного амина, или карбонат или би карбонат щелочного металла 1. Производные бензодиазепинона обшей форм лы 1 получают взаимодействием соединения общей формулы П сс: в « CO-A-HQl где RI и А вышеуказанные значения, а На. означает атом галогена; с соединением общей формулы III RI - Н, где RI имеет вышеуказанные значения. Реакцию предпочтительно проводят в среде инертного растворителя при температуре от комнатной до точки кипения растворителя. В качестве растворителя пригодны спирты, так как зтанол, н-пропанол, изопропанол, кетоны, такие как ацетон, .или простые эфиры, такие как диоксан или тетрагидрофуран, ароматичес кие углеводороды, такие как бензол или толуол. Целесообразно проводить реакцию в при сутствии связующего галогенводород агента, в качестве которого можно применять избыто соединения формулы (ГП) или карбонат или бикарбонат щелочного металла, или третичный органический амин. Соединение общей формулы (Т) выделяют в свободном виде или в виде соли с неорганической или органической кислотой, такой как, например, соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, винная, лимонная, фумаровая, малеиновая, янтарная или щавелевая кислоты. Пример 1. 11- {(1-Этш1-2-пирролидинил) - метиламино ацетил -5,11- дигидро- 5-метил-6Н-пиридо 2,3-Ы 1,41бензодиазепин-6-он. 9,0 г 11-хлорацетил-5,11-дигидро-5-метил6Н-пиридо 2,3-Ы 1,41 -бензодиазепин-6-она. 3,5 г карбоната натрия и 4 г 1-этил-2-аминометил-пирролидина в 100 мл зтанола кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Отсасывают в горячем состоянии, фильтрат упаривают досуха и остаток перекристаллизоБывают из ацетонитрила и затем из уксусного эфира. Точка плавления 169-171°С, выход 48% теории. Дигидрохлорид: т. lOi. 196-198° С (из этанола). Пример 2. 5,11-Дигидро-1и(4-метоксипиперидино) ацетил -бН-пиридо 2,3-Ь 1-4 бензоД1йазепин-6-он. 5,9 г 11-хлорацетил-5,11-дигидро-6Н-пиридо 2,3-Ь 1,4 бензодиазепин-6-она и 15 мл 4-метоксипиперидина в 200 мл бензола кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч. Отсасывают в горячем состоянии, растворитель удаляют и остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Точка плавления 219-220°С, выход 55% теории. Пример 3. 11-Дибензиламиноацетил-5,11-дигидро-6Н-пиридо 2,3-Ь 1,4 бензодиазеПИН-6-ОН. 6 г 11-хлорацетил-5,11-дигидро-6Н-пиридо 2,3-Ь 1,4 бензодиазепин-6-она, 4,2 г дибензиламина и 2,1 г тризтиламина в 100 мл абсолютнбго диоксана нагревают с обратным холодильником в течение 15 ч. После охлаждения отделяют получаемый гидрохлорид триэтиламина, фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток два раза перекристаллизовывают из этанола. Точка плавления 187-189° С, выход 60% теории. Пример 4. 5,11-Дигидро-11- 3-(2-мегилпиперидино) пропионил -бН-пиридо 2,3-Ь 1,4 бензодиазепин 6-он. К 16 г 11-(3-хлорпропионш1)-5,11-дигидробН-пиридо 2,3-Ь 1,4 -бензодиазепин-6-она в 200 мл изопропанола добавляют 20 мл 2-метилпиперидина, кипятят с обратным холодильником раствор в течение 1 ч и в вакууме упаривают досуха. Остаток смешивают с водой, подщелачивают аммиаком и экстрагируют хлороформом путем встряхивания. Остаток хлороформенного экстракта очищают на колонне с силикагелем. Элюат упаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Точка плавления 197-199°С (при разложении), выход 65% теории. Пример 5. 11-(3-Бeнзилaминo)-пpoпиoнил -5,ll-дигидpo-6H-пиpидb 2,3-Ь 1,4 бензодиазепин-6-он. 6,0 г 11-(3-хлорпропионил)-5,11-дигидро-бН-пиридо 2,3-Ь 1,4 бензодиазепин-6-она. 2,3 г карбоната натрия и 4,4 i беизиламина в 80 мл этанола нагревают с обратным холодиль ником р течение 4 ч. Отсасывают в горячем состоянии, отгоняют спирт и остаток очищают на колонне с силикагелем. Элюат упаривают и остаток дважды перекристаллизовывают из н-пропанола. Точка плавления 155-158°С, выход 41% тео рии. Пример 6. Гидрохлорид (дизтиламино)бутирил 1-5,11-дигидро-5-метил-6Н-пиридо(2,3-Ь 1,4 бензодиазепин-6-она. 4,3 г 11-(4-хлорбутирил)-5,11-дигидро-5-метил-бН-пиридо 2,3-Ь 1,41 бензодиазепин-6-она и 1,9 г диэтиламина в 70 мл диметилформамида оставляют стоять при комнатной температуре в течение трех недель. Затем упаривают в вакууме досуха и остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Получают гид хлорид с точкой плавления 233-235°С. Выход 54% теории. Пример 7. 5,1 l-Дигидpo-ll-(4-пиppoлидинo-бyтиpил)-6H-пиpидo 2,3-Ь 1,4 бензодиазепин-6-он. 5,5 г 11-(4-хлорбутирил)-5,11-дигидро-6Н-пиридо 2,3-Ь 1,4 6ензо:шазепин-6-оиа, 1,4 г пирролидина и 2,Г г карбоната натрия в смеси 80 мл абсолютного этанола и 20 мл абсолютнего диоксана нагревают с обратным- холодиль НИКОМ в течение 10 ч. Отсасывают в горячем состоянии, фильтрат упаривают в вакууме досу ха и остаток очищают на колонне с силикаге лам. Элюат упаривают досуха и остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила. Точка плавления 163-165°С, выход 55% теории. Пример 8. 11-(1-Этил-З-пиперидил) -аминоацетил -5,11-дигидро-6Н-пиридо 2,3-Ь) 11,4 бензодиазепин-6-он. 1,2 г 11-хлорацетил-5,11.дигидро-6Н-пиридо 2,3-Ь 1,4 бензодиазепина, 2,8 г карбоната натрия и 3,8 г 1-этил-З-аминопиперидина в 100 мл этанола нагревают с обратным холодил ником в течение 5 ч. Отсасывают в горячем состоянии, фильтрат упаривают досуха и остаток очищают на колонне с силикагелем. Элюат упаривают и остаток перекристаллизовывают из уксусного эфира. .. Точка плавления 147-148°С, выход 58% . теории. Пример 9. Дигидрохлорид 5,11-дигидро-11- t (гексагидро-4-метил- Ш-1,4-диазепин- 1-ил ацетил -бН-пиридо 2,3-Ь 1,4 бензодиазепин-6-о 8,6 г 11-хлорааетил-5, 1-дигидро-6Н-пиридо 2,3-Ь 1,4 бензодиазепин-6-она, 3,5 г карбоната натрия и 4,5 г гексагидро-1-метил-1Н-1,4-диазепирш в 100 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Отсасывают в горячем состоянии, отгоняют спирт и остаток растирают с лиоксаном. Получаемые кристаллы растворяют в этаноле и путем добавления концентрированной соляной кислоты переводят в Дигидрохлорид. После перекристаллизации из 94/с-ного этанола получают вышеуказанный дигидрохлорид с точкой плавления 241-243°С (.при разложении). Выход 47% теории. Пример 10. 5,11-Дигидро-1 l-(5-пиppoлидинo-вaлepил)-6H-пиpидo 2,3-Ь 1,4 бензодиазепин-6-он. 4,5 г 11-(5-хлорвалерил)-5,11-дигидро-6Н-пиридо 2,3-Ь 1,4 бензодиазепин-6-она и 10 мл пирролидина в .100 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Спирт отгоняют, остаток растворяют- в смеси хлороформа с водой, органическую фазу упаривают досуха и остаток перекристаллизовывают из уксусного эфира. Точка плавления 156-157 С выход 45% теории. Пример 1L 11-{(1-Бензил-2-пирролидинил)метиламино ацетил -5,11-дигидро-5-метил-бН-пиридо 2,3-Ь 1,4 бензо;шазспин-6-он. 14,3 г П-хлорацетил-5,П-Дигидро-5-мегил-бН-пиридо 2,3-Ь 1,4 бензодиазепин-6-она, 5,3 г карбоната натрия и 11,4 г 2-аминометилЬоензил-пирролидина в 300 мл абсолютного диоксана кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Отсасывают в горячем состоянии, диоксан .отгоняют и остаток очищают на колонне с силикагелем. Элюат упаривают и остаток дважды перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты. Точка плaвлe mя 123-124°С, выход 47% теории. Указанную в примерах 4, 5, 7, 8 и 11 очистку сырого продукта хроматографией на колонне с силикагелем проводят с применением смеси из хлороформа, метанола, циклогексана и концентрированного аммиака в соотнощении 68:15:15:2 в качестве растворителя и элюента. Аналогично примерам 2-11 получают соединения, приведенные в табл. 1.

(

ГЛ

o

a

fS

S &

m

&

7

(N

5 , K о S

I

о

I

a-o a

9 f и S

s ГЧ CT)

a

u

4

§5

a.

§ о о.

8

Л1 E;

- r о 01О

71

I S -e00 и Si

г 5s

I

a: u

Я

CJ

К (

QC

as о

к

f

u

|0 ,0гП

5 Sg s

in J«

W W

to

СЛCO

s

о

/

/

f

2; I

w «

СЧC4

О о

/

CN

ЧО

11

1Л

ЧО r

r

b

OQ Й

I о

я о

rf

8

r

(X

I &

(

§1 S

00 .

t S

О; c

Q.

n

CO

a

СЯ &

ж

и

I

m

c oo

ГЛ 1Л

CO

t S

SI

f- S

vO

cs

rs с

-

-. §

a.

- EJ Л

11

I I m

«I

о

Tj- V

- S

S- S

n

I i

В.

a

S 1

I

M

S

ж

ac

f

о

I

r

(S)

S f

Ж

I U

-

5

U

о

cc

ДййЛ

Ov

i §.

I e

n

Tt

СЧ

ГЛ r

N

ч

ft

S

f

в ё

O.

s

о

ГЛ fM

I ё

I с

oo

s

(S

f

n M

S (X

:

I

I

«

4

(E

ГЧ

гл oo

V

t

(N

OS

fN

r

I

I

ГЧ g

00

Ю «

OO

n

, Г4 t

- В

«-a

с N 1 л

.I

a

I

ON Г

о 5

2

.§

О n

r: n

ГЛ 5

ГЧ 2

я

5:;

CU

N §.

x

f

Y

f

(Ч

Y

«

s

g

u

66Ф59

S

;

r f

It

oo

00

Г-1ЛГ)

ffl

&

i

2о

О

csя

fS

s

i

I

Q.

§

00

-I

ou ts 4

2 g

Г42

4

Ё

f ё

я

B

U

я

r

и ОС I I I-I o.-.0 э .0 pop

(N t

9

Л

N

O

1Л

VD

IT)

H

т}(N Й I

VO

§

X

,

s

О

о

3

О о N О,

&

о е

S о i6

о.

N О

(S о

; i

п

Ч

1C

с

S

X U

f

as

g

i

rts. s CX6

(f

о |л

s

i

u X о V ч

Б. S .

ГЛ 00

1

S fN К & I

1 5

Isl

е I н

л м

« § 5

ss

чо 5

2 « S

S

m

п

X

CJ

X О

л к

Ч

tp

/

к и

5: tj

|Z

ri

I

I

К

i

I

о.

I

о /1

if

1Л «Л1

t

гл ш

in

Hf a° s

(S

« 5

§ 5

о a

Я s

n о

ff X

:$

S

ё u U

1

g. к

2 б

Й

5;

r- ч;

к

я f

з: и

я

iff

ЧО

00

r

ЧО

s

fN 5

B

tN

к .

f

я

ri

f

Kl

я

я u

u

-н

оо

V)

и

&

tt ,

II

и

1§§

§5

i

g Новые соединения: А - l 1- (1-этил-2- тирролицинил) метиламине ацетил} -5,11-дитидро-5-метил бН-пиридо 2,3-Ь 11,4 бснзодиазепин-6-он;Б - 5,11-дигидро-11-(-метоксйпиперидино) ацетил -бН-пиридо 12,3-Ы (1,4 бeнзoдиaзeпин6-oн;В - 5,1 Ьдигидро- - 3-(2-метилпипери-дино) пропионил)-6Н-пиридо (2,3-Ь 1,4 бензодиазепин-6-он;Г - 5,11-дигидро-11-(3-пиперидиног1ропиощ1л -бН-пиридо 2,3-Ь 1,4 бензодиазепин-6-он; Д - 5,11-дигидро-11-(4-пирролидино-бутирил -бН-пиридо 2,3-Ь 1,4 бензодиазепин-6-он; исследованы на их тормозящее образование язвы, вызванной стрессом. Накормленные крысы-самки весом тела между 220 и 260 г сажают по одиночке в маленькие проволочные клетки и затем в вертикальном положении помещают в водяную ванну, имеющую постоянную температуру в 23°С на 16 ч таким образом, чтобы только толова и грудина находилась на поверхности воды. Активные вещества перорально дают крысам за 5-10 мин до погружения в воду. Для каждой субстанщ1и берут 5 животных. Контрольные животные одинаковым образом получают мл 0,9%-ного физиологического

при 1500 мг/кг из 4-х животных умерли 2.

при 1000 мг/кг из 5-ти животных умерли 2.

при 1000 мг/кг из 5-ти животных умерло 1.

при 2000 мг/кг из 5-ти животных умерли 3.

при 1500 мг/кг из 6-ти животных умерло 1,

Спазмолитическое действие веществ А-Д по сравнению с сульфатом атропина знаяительТаблиц

но слабее, наряду с этим слабее также свойственные атропину побочные зффекты. раствора поваренной соли или 1 мл 1%-ного раствора тилозы. По истечении 18 ч крысы умерщвлены повышенной дозой хлорэтила, вынимают желудок и вскрывают его вдоль большой кривизны и растягивают на пробковой пластине. Анализ проводят по известному способу Marazzi-Uberti und Turba и по описанному выше методу Takagi und Okabe, Спазмолитическое действие определяют в пробирке на толстой кишке морской свинки. Для создания спастического состояния используют ацетилхолин, а для сравнения - атропинсульфат. Спастическое средство дают 1 мин до дачи спазмолитического средства, время воздействия спазмолитического средства составляет 1 мин. Можно наблюдать и у крыс, что атропиноподобные побочные действия, как, например, торможение секреции слюны, при даче веществ А-Д полностью отсутствуют или в значительной степени уменьшены. Острую токсичность определяют после пероральной дачи активных веществ на некормленных белых мышей весом тела 18-20 г. Время наблюдения 14 дней. Результаты опытов сведены в табл. 2. 27 Формула изобретения 1. Способ пол чения производных бензодиа зепинона общей формулы 1 где А - неразветвленная или разветвленная алкиленовая группа с 1-5 атомами углерода; RI- свободная амино- трет.-бутиламино М-циклогексил-Ы-метиламино-, дибензиламино бензиламино-, триметоксибензиламино- 1-этил-2-пирролиданилметиламино-, 1-этил-З-пипери диниламино-, 9-метил-3,9-диазабицикло 3.3.1 нонан-З-нл-, 1, 2, 5, 6-тетрагидро-1-пиридил-, 4-бензилпиперидино-, 1, 2, 3, 6, 7, 8, 9, 9а- октагидро-4Н-пиразино (1,2-а) пиримидин-1 (или-8) ил-, 3- или 4-оксипиперидино- или метоксипиперидино-, I, 2, 3, 4-тетрагидро-2ИЗОХИНОЛИЛ-, 3-азаспиро (5,5)индекан-3-ил, 4-оксопиперидиногруппа или ее этиленкеталь гексагидро-3-метил- 1-пиримидинил-, тиоморфолинб-, 1-оксидо-тиоморфолино-, гексагидро-4-метил-1Н-1,4-диазепин- -ил-, 2, 6-диметилморфолинО| 1,4-диазабицикло 4.3.0)нона -4-ИЛ-, 1, 2, 5, 6-тетрагид)о-пирид- -ил-, (1-м тнп-пирролидин-2-ил)-этиламино-, (Ьметилпирролидин-2-ил)метиламино-, {1-н-пропилпирролидин-2-ил) метиламине-, (1-аллил-пирро лидин-2-ил)метиламино-, (1-н-бутнп-пирролидин-2-ил) метиламино-, (1 -бензил-пирролидин-2-ил)метиламино-, (фуран-2-нл)метиламин( (тетрагидроф)фан-2-ил) метиламине-, N-(1-зтил-пирролидин-2-ил)метил) -N-метил-метил амино-, (1-зтил-пирролидин-З-ил) метиламиношш (1-аллил-пирролидин-З-ил) -метиламиногруппа;R2- атом водорода, метил, ;зти.тфаяикал; причем RI может также означать диметиламиНО-, диэтиламиио-, дипропиламийо-, ди-изопропиламино-, ди-н-бутиламино-, ди-изобутиламино-, пирролидино-, пиперидиновую группу, пиперидиновую группу, замещенную метилом или этилом, или морфолиновую группу, если А означает неразветвленную или разветвленную алкиленовую группу с 2-5 атомами углерода, или их солей, отличающийся тем, что соединение оЪщеи формулы J i co-A-Nae где R и А имеют вышеуказанные значения, а Hat означает атом галогена; подвергают взаимодействию с соединением обшей формулы III RI - X, где RI имеет вышеуказанные значения; с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 2. Способ по п. 1,отличающийс я тем, что процесс проводят в среде инертного растворителя при температуре от комнатной до точки кипения растворителя. 3. Способ по ПП.1 и 2, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что процесс проводят в присутствии связующего галогенводород агента. 4.Способ по пп. 1-3, отличающийс.я тем, что в качестве связующего галогенводород агента используют избыток соединения формулы III. 5.Способ по пп. 1-3, отличающий,с я тем, что в качестве связующего галогенводород агента используют карбонат или бикарбонат щелочного металла или третичный органический амин. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент СССР N 567407, кл. С 07 D 243/38, 1974.