Способ получения 2-метил-3- @ -(2-пиридил)-карбамоил-3,4-дигидро-2 @ -1,2-бензтиазин-1,1-диоксида Советский патент 1987 года по МПК C07D417/12 A61K31/5415 A61P29/00 

Изобретение относится к способам получения 2-метил-3 Н-(2-пиридил)- карбамоил-3,4-дигидро-2Н-1,2-бенз- тиазин-1,1-диоксида (пироксикама), обладающего противовоспалительной активностью и находящего применение в медицине,

Цель изобретения - повьшение выхода целевого продукта.

Нагревают исходные продукты при ЗО-ЭО С, а промежуточно образующееся соединение - при температуре кипения с обратным холодильником в среде инертного органического растворителя с последующим охлаждением рейкцион- ной смеси.

Приняты следующие сокращения для ЯМР-мультиплетности: s - синглет, d - дублет, t - триплет, dt - дублет триплетов, q - квартет, m - мульти- плет.

Пример 1. Получение кристаллического соединения общей формулы

(III)

(, J

1-Ь т-

()

Добавление 1,0 эквивалента метил- -3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2- -бензотиазин-З-карбоксилат-1,1-диоксида к образцу указанного продукта в диметилсульфоксиде вызывает повьшение

В атмосфере азота к раствору 120 г (0,446 моль) метил-3,4-дигидро-2-ме- ТИЛ-4-ОКСО-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксилат-1,1-диоксида в 300 мл ксилола 40

/о /п С1П N о в 11-и линии С-ЯМР-спектра с незна- добавляют 48 г (0,510 моль) 2-амино-пиридина. Смесь нагревают до 80 С при энергичном перемешивании, вьщер- живают при этой температуре в течение 2ч, охлаждают до комнатной темпера- 5

чительными изменениями химического сдвига. Это показывает, что в растворе имеется быстрый обмен во время определения ЯМР-спектра.

N

Найдено, %: С 52,38 Н 4,77; 11,66„

Н-ЯМР-спектр (CDClj, 250 МГц) сЛ:

м.д.мультиплет- интеграл

ность

8,05m2

7,88m1

7,73ш2

7,44dt1

6,60dt1

6,52d1

3,97s3

2,96s3

с-ЯМЕ-спектр (DMCO) : линия

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

.14

15

16

Добавление 1,0 эквивалента метил- -3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2- -бензотиазин-З-карбоксилат-1,1-диоксида к образцу указанного продукта в диметилсульфоксиде вызывает повьшение

в 11-и линии С-ЯМР-спектра с незна-

чительными изменениями химического сдвига. Это показывает, что в растворе имеется быстрый обмен во время определения ЯМР-спектра.

туры, фильтруют, сущат и получают 158,6 г (98%) целевого соединения в виде желтых кристаллов, т.пл. 132- 133°С.

П р и м е р 2. Получение соединения общей формулы (III). К 13 мл ацетона добавляют 2,69 (0,01 моль)

Титрование образца 0,50 н.раство- 50 метш1-3,4-дигидро-2-метш1-4-оксо-2Н- ром соляной кислоты в 2:1 (по объему) -1,2 бензотиазин-3-карбоксш1ат-1,1-диоксида и 0,94 г (0,01 моль) 2-ами- нопиридина и смесь нагревают для растворения. Желтый раствор охлаждают ее ДО ПОЛНОГО вьтадания осадка, фильтруют, сушат полученные желтые кристаллы и получают соединение общей формулы (III), т.пл. 32-133°С, выход 84%.

метанол:вода дает эквивалент нейтрализации 367,6 (теоретический 363). Масс-спектр (т/е) пик 331 . ИК-с.пектр (КВг), см : сильное карбонильное поглощение в 1675 и 1660 см .

Вычислено, %: С 52,89; Н 4,72; N 1 1 ,56.

Ci6H nNsOjS

П р и м е р 2. Получение соединения общей формулы (III). К 13 мл ацетона добавляют 2,69 (0,01 моль)

метш1-3,4-дигидро-2-метш1-4-оксо-2Н- -1,2 бензотиазин-3-карбоксш1ат-1,1-диоксида и 0,94 г (0,01 моль) 2-ами- нопиридина и смесь нагревают для растворения. Желтый раствор охлаждают ДО ПОЛНОГО вьтадания осадка, фильтруют, сушат полученные желтые кристаллы и получают соединение общей формулы (III), т.пл. 32-133°С, выход 84%.

вместо ацетона применяют различные

CH,Cl2

50

Тетра- гидро- фуран

15

CHjCOCHj 15

Реакцию повторяют с применением избытке исходный сложный эфир, он в качестве растворителя ацетона, но иногда образует белые кристаллы, с молярньм избытком реагентов: либо прилипающие к стенкам колбы и легко метилового эфира, либо 2-аминопириди-- на. Получают соединение общей формулы (III) в виде желтых кристаллов, т.пл. 132-134 С. Если применяют в

40

отделяющиеся от желтых кристаллов соединения общей формулы (III).

П р и м е р 3. Получение пирокси- кама

Результаты представлены в табл. 1. Таблица I

98

Кристаллы

промыты

гексаном

Кристаллы

промыты

гексаном

80

94

Продукт осажден гексаном

избытке исходный сложный эфир, он иногда образует белые кристаллы, прилипающие к стенкам колбы и легко

отделяющиеся от желтых кристаллов соединения общей формулы (III).

П р и м е р 3. Получение пирокси- кама

снда

з

снда

г

.жщ

шж т

02

согласно известному способу, сп

В 5-литровую колбу, оборудованную термометром, дистилляционной колонкой с насадкой, конденсатором и мешалкой, загружают в атмосфере азота 3300 мл смеси ксилолов, 80 г (0,297 моль) метил-3,4-дигидро-2-метш1-4-оксо-2Н- 1,2-бензотиазин-3-карбоксш1ат-1,1-диоксида, 32 г (0,340 моль) 2-аминопи- ридина и 8 г активированного угля

(Дарко G-60 или Дарко КБВ - товарный знак фирмы Ай-Си-Ай, Америка Инк). Смесь нагревают с рефлюксом (приблизительно 140 С) в течение 28 ч с медленной отгонкой метанола и ксилола со скоростью приблизительно 25 мл/ч в течение первых 8ч, затем со скоростью 5-10 мл/ч в течение оставшегося периода рефлюкса, добавляя при этом свежий ксилол для сохранения

объема реакционной смеси приблизительно 3500 мл. Спустя 28 ч реакционную смесь немного охлаждают (приблизительно до ) и фильтруют с целью отделения угля. Угольную фильтровальную лепешку промывают теплым ксилолом (100 мл), фильтрат и прогФшные воды медленно охлаждают в атмосфере азота при энергичном пе- ,ремешивании и температуре 25-50 С. Перемешивание продолжают в течение 1 ч для достижения полной кристаллизации. Кристаллы отделяют фильтрованием, маточный раствор упаривают приблизительно до 1500 мл, охлаждают в атмосфере азота до 0-5 С, фильтрую осадок на фильтре промывают 100 мл холодного ксилола и кристаллы сушат в вакууме при температуре ниже 60 С в течение нескольких часов„ Выход 76;,7-84,6 г (78-86% от теории). Средний/выход по растворителю 24,4 г/л,

П р и м е р 4, Получение пирокси- ма со1 ласно предлагаемому способу

А, В колбу емкостью 1 л, продутую азотом, добавляют 300 мл смеси ксилолов, 120 г (0,446 моль) метил-3,4-- дигидро-2-метил-4-оксо-2ГЫ ,2-бензо- тиази 1-3-карбоксилат-1 ,1-диоксида и 48 г (0,510 МОЛЬ ) 2-аминопиридина. Смесь нагревают до 90°С, энергично перемешивают при этой температуре в течение 1 ч и оставляют охлаждаться в атмосфере азота.

В колбу емкостью 5л, содержащую 3300 мл ксилола, добавляют 12 г активированного угля (Дарко G-60) и. смесь нагревают с рефлюксом, отделяя ксилол/воду в сепараторе-декантато- ре. К этому добавляют половину указанной ксилольной суспензии промежуточного соединения формулы (1), полученной выше. Смесь нагревают до реф- люкса и метанол/ксилол отгоняют со скоростью 25 мл/ч, добавляя свежий ксилол для сохранения объема реакционной смеси приблизительно 3500 мл Через 4 ч добавляют одну треть оставшейся суспензии промежуточного продукта и отгоняют метанол/ксилол с такой же скоростью. Оставшиеся части (одна треть или остаток) промежуточного соединения добавляют через 8 и 12 ч соответственно и продолжают дис Т1шляп 1;о со скоростью 25 мл/ч в те- чепие 16 ч. Через 16 ч скорость дис- Т1-ШЛЯЦИИ понижают до 12,5 мл/ч в течение 34 ч о

o

25

0

30

35

40

45

50

55

Реакционнуго смесь охлаждают приблизительно до и фильтруют с целью отделения угля, промывая угольную фильтровальную лепешку 100 мл теплового ксилола. Фильтрат продувают азотом, охлаждают до 25-50 С при быстром перемешивании. Перемешивание продолжают в течение 1 ч, чтобы произошла полная кристаллизация. Кристаллы отделяют фильтрованием, маточный раствор упаривают приблизительно до 1500 мл, охланодают в атмосфере азота до 0-5 С, фильтруют, осадок на фильтре промывают 100 мл холодного ксипола и кристаллический продукт сушат в вакууме при температуре ниже 60 С, Выход пироксикама 121-132,8 г (82-90% от теории). Средний выход по растворителю 38,5 г/л.

Б. Повторяют описанную методику, но к 600 мл смеси ксилола добавляют в атмосфере азота 160 г (0,594 моль) метил-3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н- 1,2-бензотиазин-З-карбоксилат-,1- диоксида и 60 г (0,637 моль) технического 2-аминопиридина. Смесь нагревают при 85-90 с в течение 2 ч°, охлаждают до 20-25 С и перемешивают при этой температуре в течение 2 ч. Полученный кристаллический промежуточный продукт отделяют фильтрованием и промывают 100 мл холодного ксилола. Отвешенную пробу увлажненных растворителем кристаллов сушат в вакууме. Методом дифференциальной сканирующей колориметрии сухой пробы получают один острый пик при 132,. По весу сухой пробы устанавливают, что выход промежуточного соединения общей формулы (III) составляет 215,9 г (98%).

К 3300 мл смеси ксилолов добавляют 3 г 2-аминопиридина, 8 г активированного угля (Дарко КВВ), смесь нагревают до слабого рефлюкса, отбирая ксилол/воду до полного удаления из системы влаги. Затем добавляют 81 г (в расчете на сухой вес) (0,223 моль) указанного кристаллического промежуточного продукта, смешанного с 50 мл ксилола. Реакционную смесь нагревают с рефлюксом, отделяя метанол/ксилол со скоростью 25 мл/ч. Каждые 2 ч добавляют дополнительное количество 17 г промежуточного продукта до полного израсходования 215,9 г полученных выше. На это требуется приблизительно 16 ч. Продолжают нагрев с рефпюксом со скоростью 25 мл/ч до отметки 20 ч, после чего скорость рефлюкса снижают до 12- 13 МП/ч. Общий объем реакционной смеси поддерживают приблизительно 3,3- 3,7 л путем прибавления ксилола, если необходимо. По достижении общей продолжительности реакции 34 ч смесь охлаждают и продукт отделяют, как описано в части А, и получают 165,3 г (84%) пироксикама. Выход 50 г/л растворителя.

П р и м е р 5. Сравнение известного и предлагаемого способов получения пироксикама с применением рецир- куляции маточного раствора.

Известный (пример 3) и предлагае- мьй (пример 4) способы повторяют каждые четыре раза с рециркуляцией маточного раствора от первого опыта в

Процесс согласно предлагаемому способу (примеры 3 и 4) дает значительно более высокий выход и количество проходящего материала. В табл. 3 дана характеристика продукта, полученного известным и предла- гаемы способами. Нз табл. 3 видно, что продукт, полученный предлагаемым способом, обладает достаточно высокой чистотой по сравнению с продуктом, полученным известным способом.

ТаблицаЗ

Изобретение касается замещенных бензотиазина, в частности 2-метил- -3-К-(2-пиридил)-карбамоил-3,4-ди- ГИДРО-2Н-1,2-бензтиазин-1,1-диоксида (ДА), который обладает противовоспалительной активностью и находит применение в медицине. Повьшение выхода ДА достигается определенной обработкой промежуточно образующегося соединения. Синтез ДА ведут из 2-амино- пиридина, С -С -алкилового эфира и 3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2- -бензотиазин-З-карбоксилат-1,1-диоксида кислоты, взятых в эквимолярных количествах в среде ксилола при температуре 30-90 0, 1 ч и ох-паждают в атмосфере азота. Полученный промежуточный продукт (ПП) очищают -активированным углем при температуре кипения в среде ксилола с последующим отделением метанола и ксилола, фильтрованием от угля при 100°С и охлаждением фильтрата до 25-50°С при пе- ремещивании. После отделения осадка ПП фильтрат упаривают до половины объема, охлаждают в атмосфере азота до и снова фильтруют. Получают ДА с выходом до 90% и т.пл. 121-32 С. Целесообразно в процессе рециркули- ровать маточный раствор после вьще- ления целевого ДА и нагревание Ш1 вести при 135-145 с. 4 з.п. ф-лы, 3 табл. g 00 О Oi С5 СН

На каждой стадии этого опыта с рециркуляцией партии, полученные с применением известного способа, имеют более высокий уровень окраски, которая постепенно становится все заметнее. В четвертом опыте согласно известному способу получают только сироп, из которого невозможно выделить кристаллы. Предлагаемый способ дает выход 93% в четвертом опыте. Эксперимент заканчивают на этой стадии, так как известным способом целевой продукт получить не представляется возможным. После четвертого опыта по предлагаемому способу маточный раствор все еще остается прозрачным и может быть успешно использован в последующих опытах.

тор. Время удерживания для пироксикама 11,5 мин.

Формула изобретения

О

CONH- 3

зЛ

Оо СНз

(I)

55

путем взаимодействия эфира общей формулы

COOR

(II)

306476 10

где R имеет указанные значения, нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в среде инертного органического растворите- 5 ля с последующим охлаждением реакционной смеси.

где R - С -С4-алкил, с эквимолярным количеством 2-амино- пиридина при нагревании в среде инертного органического растворителя ,отл. ичающийся тем что, с целью повышения выхода целевого продукта, нагревание проводят при 30-90 С, промежуточно образующе еся соединение общей формулы

. Г --оАо

I I

COR

СН

fO

15

20

25

2,Способ по п. 1, отличающийся тем, что нагревание, соединения общей формулы (III) осуществляют при 135-145 с.

4,Способ по пп, 1-3, отличающийся тем, что целевой продукт вьщеляют и маточный раствор подают на рециркуляцию.

Составитель 3. Латыпова Редактор О. Бугир Техред И.Попович Корректор А. Зимокосов

Заказ 1470/58 Тираж 372Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4