Способ получения кристаллической формы моноэтаноламиновой соли N-(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида 1,1-диоксида-полиморфа @ Советский патент 1989 года по МПК C07D417/12 A61K31/5415 A61P29/00 

Изобретение относится к новой кристаллической форме моноэтинолами- новой соли Н-(2-пиридил)-2-метил-4- -ОКСИ-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбокс- амида 1,1-диоксида-полиморфа I, которая может найти применение в терапии как нестероидный препарат для лечения воспалительных процессов благодаря уникальному сочетанию ее физических, химических и биологических свойств.

Целью изобретения является получение кристаллической полиморфной формы моноэтаноламиновой соли Н-(2-пи- ридил)-2-метил-4-окси-2Н-1,2-бензо- тиазин-3-карбоксамида 1,1-диоксида, обладающий более высокой стабильностью при хранении.

Пример. В условиях абсолютной чистоты растворяют 550 г (1,66 моль) N-(2-пиридил)-2-метил- -4-ОКСИ-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбок- самида 1,1-диоксида в 6,6 л хло- , ристого метилена при 25-30°С. По- лученный раствор фильтруют через рифленую фильтровальную бумагу в чистую 12-литровую трехгорлую круг- лодонную колбу, снабженную мешалкой и продуваемую азотом. Раствор перемешивают и в качестве затравки в него добавляют 1,0 г моноэтаноламиновой соли N-(2-пиридил)-2-метил-4-окси- -2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида 1,1-диоксида. Затем в смесь добавляют pacTBof 106,7 г (1,75 моль) монозта- ноламина в 1,1 л хлористого метилена в течение 1 ч. После этого полученную смесь подвергают грануляции при температуре окружающей среды в течение 3 ч и затем отфильтровывают. Отфильтрованные кристаллы промывают на воронке с фильтром (т.е. фильтр в несколько слоев) тремя порциями по 1000 МП улористого метилена при 23 С, после- чего сушат в вакуумной печи при в течение примерно 16 ч. Таким образом получают 643,1 г чистой кристаллической моноэтаноламиновой соли N-(2-пиридил)-2-метил-4-ок- СИ-2И-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида 1,1-диоксида, т.п. 170-173 С. Чистый выход (642,1 г) составляет 98,6% от теоретического. После измельчения продукт имеет массу 621 г, затем его снова подвергают сушке в вакуумной печи при 35-38°С в течение 20 ч. Окончательная т.пл. 172-173 С. Этот продукт назван полиморф II.

Пример 2. Образец моноэтаноламиновой соли N-(2-пиридил)-2-ме- ТШ1-4-ОКСИ-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида 1,1-диоксида массой 20 г, полученный в соответствии с примером 1 (полиморф II), растворяют в 400 МП безводного этанола при температуре дeфлeгмal и. Полученный прозрачный раствор затем фильтруют через рифленую фильтровальную бумагу в чистую колбу Эрленмейера объемом 500 мл. Профильтрованный раствор затем перемешивают с помощью магнитной мешалки при температуре окружающей среды в течение 3,3 ч (температура 25°С). Образовавшееся при этом кристаллическое вещество собирают фильтрованием под разрежением, промывают безводным этанолом и сушат в вакууме при 25 С в течение ночи (примерно 16 ч). При этом получают 16,9 г (85% чистой кристаллической моноэтаноламиновой соли N-(.2-пиридил)-2-метил-4-ОКСИ-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида 1,1-диоксида, названной полиморф I, т.пл. 179-180,5°С.

Проверка температуры плавления, дифференциальный термический анализ

(ДТА), ИК-спектры в КВг и данные

рентгеноструктурного анализа подтверждают наличие нового полиморфа. C,TH,j,N405S

Вычислено: С 52,03; Н 4,14; N 14,28

Найдено: С 52,20; Н 5,39,- N 14,31..

ПримерЗ. В 125-мшгпилитро- вую одногорлую круглодонную колбу,

снабженную магнитной мешал ой и стеклянной пробкой, помещают 10 г моноэтаноламиновой соли N-(2-пиридил)- -2-метил-4-окси-2Н-1,2-бензотиазин- -3-карбоксамида 1,1-диоксида, полученного в примере 1 полиморфа II,

1,0 г полиморфа I и 100 мл безводного этанола. Полученную смесь затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 74 ч. После чего

смесь фильтруют и целевой продукт выделяют фильтрованием под разрежением, а затем его сушат под вакуумом при 45 С до получения постоянной массы тока. Таким образом получают 9,9 г

(90%) чистой кристаллической моноэтаноламиновой соли N-(2-пиридил)- -2-метил-4-окси-2Н-1,2 бензотиазин- -3-карбоксамида 1,1-диоксида в форме полиморфа I, -т.п. 178-180°С.

51Д

И р н м е р 4. Пример проводят аналогично примеру 3, за исключением того, что в качестве растворителя используют изопропиловьй спирт (100 мл) вместо этанола и перемешивают в течение 73,5 ч. Таким образом получают 10,7 г (97%) чистой кристаллической моноэтаноламиновой соли Н-(2-пири- дил)-2-метил-4-скси-2Н-1,2-бензотиа- зин-3-карбоксамида 1,1-диоксида в форме полиморфа I, т.пл. 178-180°С.

П р и м е р 5. Процедуру осуществляют аналогично примеру 3 за исключением того, что в качестве раствори- теля используют ацетонитрил (100 мл) вместо этанола и перемешивают смесь в течение 73,5 ч. Таким образом получают 10,5 г (95%) чистой кристаллической- моноэтаноламиновой соли N-(2- -пиридил)-2-метил-4-окси-2Н-1,2-бен- зотиаэин-3-карбоксамида 1,1-диоксида в форме полиморфа I, т.п. 178-180°С.

П р и м е р 6. При)иер осуществляют согласно примеру 3, за исключением того, что в качестве растворителя используют ацетон (100 мл) вместо эта- -нола. Таким образом получают 7,1 г (6А%) чистой кристаллической моноэтаноламиновой соли М-(2-пиридил)- -2-метил-4-окси-2Н-1,2-бензотиазин- -3-карбоксамида 1,1-диоксида в форме полиморфа I, т.п. 178-180 С.

Пример 7. Проводят аналогично примеру 3, но в качестве растворите- ля используют хлористый метилен (100 мл) вместо этанола и перемешивание проводят в течение 73,3 ч. Та- им образом получают 10,1 г (92%) чистой кристаллической моноэтанолами- новой соли N-(2-пиpидил)-2-ЭТИЛ-4-ОК- СИ-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида 1,1-диоксида в форме полйморфа I, т.пл. 178-180°С.

Пример8. В 125-миллилитровую одногорлую круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой и стеклянной пробкой, помещают 10 г моноэтаноламиновой соли К-(2-пиридил)-2-ме- ТИЛ-4-ОКСИ-2Н-1,2-бензотиазин-З-кар- боксамида 1,1-диоксида, полученного в примере 1 (полиморф II), и 100 мл метанола. Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 70,7 ч (раствор был по- лучен через 5 мин). Затем образовавшийся кристаллический материал собирают фильтрованием под разрежением и затем сушат в вакууме при 45 С до

396

постоянной массы. Таким образом полчают 3,9 г (39%) чистой кристалличекой моноэтаноламиновой соли Ы-(2-пи- ридил)-2-метил-4-окси-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида 1,1-диоксида в форме полиморфа I, т.п. 178-180 С (т.п. исходного материала полиморфа II бьша 170-172°С при одновременном определении при нагревании со

скоростью 1° в минуту после 165 С). ДТЛ и ИК-спектры в КВг подтверждают что полученный продукт абсолютно идентичен продукту, полученному по примеру 1 (т.е. это полиморф I).

На фиг.1 представлен ИК-спектр формы полиморф I моноэтаноламиновой соли N-(2-пиридил)-2-метил-4-окси- -211-1,2-бензотиазин-2-карбоксамида 1, 1- диоксида в КВг; на фиг.2 - ИК- спектр формы полиморф II моноэтаноламиновой соли N-(2-пиридил)-2-метил- -4-ОКСИ-2Н, 1,2-бензотиазин-З-карбоксамида 1,1-диоксида в КВг; на фиг.З рентгенограмма формы полиморф I моноэтаноламиновой соли N-(2-пиридил) -2-метил-4-окси-2Н-1,2-бензотиазин- -4-карбоксамида 1, 1-диоксида, на фиг.4 - то же, полиморф II моноэтаноламиновой соли N-(2-пиридил)-2-ме- ТИЛ-4-ОКСИ-2Н--1,2-бензотиазин-З-карбоксамида 1,1-диоксида.

Указанные спектры получены с помощью спектрофотометра Перкин-Элмера модель 21, в котором используются КВг таблетки, полученные путем тщательного измельчения (в ступке) 1,0 мг соответствующего образца и 300 мг КВг. Затем смесь помещают в форму пресса Перкина-Элмера, модель 1860025 и воздействуют на форму давлением 1,055 кг/см в вакууме в течение 1 мин.

Приведенные на фиг.З и 4 рентгеновские дифракционные карФины были получены на дифрактометре.Сименс, оборудованным медно-никелевым излучателем и детектором мерцаний. В этом методе анализа фиксируется интенсивность излучения как функция угла 29 со скоростью 1 в минуту.

Как видно из приведенных примеров и данных рентгеноструктурного и ИК- спектрального анализов полученный новый кристаллический полиморф I плавится при температурах в диапазон е 178-180,5°С с разложением и дает при рентгеноструктурном анализе рентгенограмму с характеристическими пиками в градусах 29 при: 10,6% 12,1°, 13,0° 17,4% 17,6% 18,1% 19,3% 20,4°, 21,1% 21,9°, 22,8% 26,4° 28,7% 29,0% 30,4% 31,9° и 32, (фиг.З), исследования ИК п КВг () дают спектр: 1620, 1595, 1570, 1530, 1310, 1435, 1400, 1315, 1300, 1287, 1250, 1235, 1180, 1165, 1150, 1112, 1090, 1060, 1010, 990, 975, 930, 870, 800, 770, 775, 735, 660, 650, 620, 365, 340, 510, 455, 400 и 365.

В табл. 1 приведены сравнительные данные ИК-анализов полиморфа 1 и полиморфа II (наиболее характерные полосы) , которые позволяют отличить их друг от друга.

Форму полиморф I моноэтаноламино- вой соли М-(2-пиридил)-2-метил-4-ок- СИ-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида 1,1-диоксида также легко отличить от формы полиморф II с помощью рентгеновской дифрактометрии, результаты анализов которых приведены на фиг.З и 4.

Пики (в градусах 20), которые можно использовать для того, чтобы отличить полиморфные.формы друг от друга,

представлены в табл. 2.

t

Еще одним способом, с помощью которого можно отличить полиморф I от полиморфа II, форм моноэтаноламино- вой соли М-(2-пиридил)-2-ме-. :1л-4-ок- СИ-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида 1,1-диоксида, является способ, который включает дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК)- или дифференциальный термический анализ (ДТА) Образцы (12 мг) исследуют на анализаторе Meltler ДТА 2000 в диапазоне 50-100 мкВ при скорости нагрева 20 С в минуту, причем образец вводят при 25°С. В табл. 3 приведены данные ДСК

Исследование стабильности провели на серийных образцах форм полиморф I и полиморф II моноэтаноламиновой соли М-(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2Н- -1,2-бензотиазин-З-карбоксамида 1,1-диоксида. В этих исследованиях образцы хранили в чистых стеклянных сосудах при 25°С, подвергая их воздействию солнечных лучей, и при температуре 50°С в печи. После хранения в таких условиях в течение 6 недель, а затем еще в течение 12 недель образцы исследовали на наличие визуальных или химических изменений. Было обнаружено, что все образцы имели хорошую химическую стабильность, но стабильность полиморфа I значительно превышала стабильность полиморфа II. Например, полиморф I дал промежуточную примесь через 6 недель хранения при 50 С, в то время как полиморф II обнаружил такую деградацию уже через несколько дней хранения при ком- натной температу1-1е, что быпо обнаружено с помощью жидкостной хроматографии с высоким давлением.

Из приведенного сравнения двух полиморфных форм моноэтаноламиновой со- 5 ли Ы-(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2Н- -1,2-бензотиазин-З-карбоксамида 1,1-диоксида видно, что форма полиморф I имеет существенные преимущества над формой полиморф II в том, 0 что она исключительно стабильна при обычно существующих условиях хранения, включая воздействие солнечного излучения. Кроме того, эту форму легко можно получить описанными спосо- 5 бами.

Новая форма полиморф I моноэтаноламиновой соли К-(2-пириднл)-2-ме- ТИЛ-4-ОКСИ-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида 1,1-диоксида, полученная Q согласно предлагаемому изобретению, легко может быть приспособлена для использования в терапевтических целях как противоартеритное средство. Например, полиморф I указанной соли проявляет противовоспалительную активность при стандартном испытании на крысах. В этом испытании противовоспалительную активность определяют как процент замедления образования д отека на задней лапе у мужской особи кр ысы-альбиноса (вес 150-190 г) в ответ на введение в подошву каррагена. Карраген вводят в виде 1%-ной водной суспензии (0,05 мл) через 1 ч с после перрорального введения препарата, который обычно дают в форме водного раствора. Образование отека определяют путем измерения объема лапы, в которую сделали укол, первоначально, а также через 3 ч после введения каррагена. Увеличение объема через 3 ч после введения каррагена составляет индивидуальный ответ организма. Считается, что препарат активен при этих условиях, если разница

0

55

в ответе у обработанных препаратом животных (шесть крыс в группе) и в контрольной группе, в которой животным вводили только носитель, является значительной при сравнении с результатами, полученными при использовании стандартных соединений, таких, как ацетилсалициловая кислота в дозе 100 мг/кг или фенилбутазон в дозе 33 мг/кг, которые вводили пе- рорально. При зтом обнаружено, что полученная полиморфная форма приостанавливает опухание при дозе 33 мг/ /кг при пероральном введении.

Полиморф I моноэтаноламиновоЛ соли проявляет все преимущества ранее полученного полиморфа II, но кроме того, является более стабильным. На- пример, хотя сам по себе К-(2-пири- дил)-2-метил-4-окси-2Н-1,2-бензотиа- зин-3-карбоксамида 1,1-диоксид (пи- роксикам) очень плохо растворяется в воде, форма полиморф I моноэтанол- аминовой соли Ы-(2-пиридил)-2-ме- ТИЛ-А-ОКСИ-2Н-1,2-бензотиазин-З-кар- боксамида 1,1-диоксида очень легко растворяется в указанном растворителе (т.е. является быстрораствори- мой) и поэтому быстрее попадает в поток крови при пероральном приеме, чем соответствующая менее растворимая кальциевая соль или даже безводная натриевая соль указанного препарата. Кроме того, полученная полиморфная форма моноэтаноламиновой соли позволяет получить чистый водный приготавливаемый способом раствор даже при очень высоком уровне концентрации (более 100 мг/мп). Это значительно контрастирует с триметиламиновой солью Ы-(2-пиридил)-2-метил-4-ок- СИ-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида 1,1-диоксида и соответствующей три- этаноламиновой солью, которые плохо растворяются в воде, и солью аммония, которая является очень нестабильной под воздействием сухого вакуума. Кроме того, полученная полиморфная соль представляет собой кристаллическое негигроскопичное твердое вещестйо, которое легко вьделить в очень чистой форме. Эти конкретные свойства и стабильность облегчают работу с большими объемами указанной соли, расфасовку ее в фармацевтические дозы, что важно для перорального, топического, парэнтерального или ректального введения этого препарата.

Формула изобретения

Способ получения кристаллической формы моноэтаноламиновой соли N-(2- -пириднп)-2-метил-4-окси-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида 1,1-диокси- да-полиморфа I, имеющей температуру плавления 178-180,5 С с разложением, рентгеноструктурный анализ, дающий дифракционную картину с характеристическими пиками, вьфаженными в градусах 20 при 10,6°, 12,1, 13,0°, 17,4% 17,6°, 18,1, 19,3;, 20,4° 21,1 , 21,9 , 22,8 , 26,4 , 28,7 , 29,0°, 30,4°, 31,9° и 32,5 и инфракрасный спектр в бромистом калии в 1620, 1595, 1570, 1530, 15tO, 1435, 1400, 1315, 1300, 1287, 1250, 1235, 1180, П65, 1150, 1112, 1090. 1060, 1010, 990, 975,930, 870, 800,770 755, 735, 660, 650, 620, 565, 540, 510, 455, 400 и 365, отличающийся тем, что N-2-пиридил(-2- -метил-4-окси-2Н-1,2-бензотиазин- -3-карбоксамид ,1,1-диоксид подвергают взаимодействию с моноэтаноламином в среде органического растворителя с получением кристаллического реакционного продукта - полиморфа II с последующей кристаллизацией целевого полиморфа I из раствора полученного полиморфа II в полярном протонном растворителе, выбранном из группы, содержащей метанол, этанол, изопропа- нол, или апротонном растворителе, выбранном из группы, содержащей аце- тонитрил, ацетон, хлористый метилен, при перемешивании в течение 3,3-74 ч при 20-25 С до завершения образования полиморфа I. I Т а б л и ц а 1

Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности получения кристаллической формы моноэтаноламиновой соли N-[2-пиридил] - 2-метил-4-окси-2H-1,2 -бензотиазин-3-карбоксамида 1,1-диоксида - полиморфа 1, применяемого для лечения воспалительных процессов в медицине. Цель - получение указанной соли, обладающей более высокой стабильностью при хранении. Процесс ведут путем взаимодействия N-[2-пиридил]-2-метил-4-окси-2H-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида 1,1-диоксида с моноэтаноламином в среде органического растворителя. Получают кристаллический продукт-полиморф 2. Далее кристаллизуют полиморф 1 из раствора полученного полиморфа 2 в полярном протонном растворителе [метаноле, этаноле или изопропаноле] или в апротонном растворителе [ацетонитриле, CH₂CL₂ или ацетоне] при перемешивании [3,3-74ч] и 20-25°С до завершения образования полиморфа 1. Последний имеет т.пл. 178-180,5°С [с разл.], его рентгеноструктурный анализ показывает дифракционную картину с характеристическими пиками, выраженными в градусах 2 Θ при 10,6°, 12,1°, 13,0°, 17,4°, 17,6°, 18,1°, 19,3°, 20,4°, 21,1°, 21,9°, 22,8°, 26,4°, 28,7°, 29,0°, 30,4°, 31,9°, 32,5°С

инфракрасный спектр в KBR [см^-1]: 1620, 1595, 1570, 1530, 1510, 1435, 1400, 1315, 1300, 1287, 1250, 1235, 1180, 1165, 1150, 1112, 1090, 1060, 1010, 990, 975, 930, 870, 800, 770, 755, 735, 660, 650, 620, 565, 540, 510, 455, 400 и 365. Полученная новая форма указанной соли - полиформ 1 более стабильна. Так, при 25°С и солнечном освещении 6 недель и при 50°С 12 недель в полиформе 1 не наблюдалось изменений как визуальных, так и химических, в то время как полиформ 2 при 25°С через несколько дней сильно деградировал. Кроме того, полиформ 1 легко растворим в воде, дает растворы с высокой концентрацией [*98 100 мг/мл], причем кристаллы его не гигроскопичны и легко выделяются в очень чистой форме. 4 ил., 3 табл.

лее интенсивная

149131912

Продолжение табл.1 II

продуктаХарактерные полосы

см (U Оценка

755 13,25

734 13,61 морф II 1250 8,00

1235 8,10 1233 см полоса сильнее

930 10,75 Дублет

775 12,90

765 13,07 765 см полоса наиболее интенсивная

7А5 13,42

Таблииа2 продукта Характеристические пики, градусы 29

морф I 17,4 17,6 18,1 29,0 30,4 морф II 16,0 19,7 27,6 41,5

- -- -- - .- - - - - - -,-- в.-- - ...„.„

ТаблицаЗ

Тип продукта Суммарные данные ДСК

образцов

Полиморф I Эндотерма при 190°С Полиморф II Эндотерма при 177°С

i4.0 5.0 6.0

20

75РО 7000 1 00 1600 74/7/7 ПОО 1000 100 600 tOO 300 Фиг. 1(.0 10

16 70 5

20

2500 2000 1800 WOO 1200 WOO 800 600 tOO 200 фиг.

1520

25Jff

Фе/г-З

16 20 2ё SO

35

15

20

25 JO фиг. ft35