Изобретение относится к синтезу 1,1-двуокиси 3,4-дигидро-2-метил-4-ОКСО-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоновой кислоты, которая может найти применение в качестве промежуточного продукта в синтезе биологически активных амидов этой кислоты. В литературе имеются сведения о возможности получения 1,1-двуокиси 3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2-бен зотиазин-3-карбоновой кислоты путем гидролиза соответствующих сложных эфи ров, однако сразу после образования кислоты происходит ее декарбоксилирование 1,2 и кислоту не удается выделить в чистом виде. Целью изобретения является разработка способа получения указанной кислоты, позволяющего повысить устойчивость и выделить кислоту. Поставленная цель достигается пред лагаемым способом получения 1,1-двуокиси 3, 4-дигидро-2-метил-4-оксо-211-1,2-бензотиазин-З-карбоновой кислоты заключающимся в том, что ее алкильный или аралкильный эфир общей формулы где R - алкил С -С.пк фенилалкил с C.j-CjB алкильной цепи, подвергают гидролизу в присутствии источника гидроксильных ионов с последуюид1м подкислением полученного продукта до рН 0-5,5. Процесс предпочтительно проводят в водной среде при температуре от 20°С до температуры кипения растворителя с обратным холодильником. В качестве источника гидроксильных ионов предпочтительно используют гидроокиси металлов, например гидроокиси щелочных металлов. Предпочтительны гидроокиси натрия и калия из-за их большой доступности. Можно использовать гидроокиси щелочноземельных металлов, например гидроокиси кальция и магния, вследствие их дешевизны и доступности по сравнению с другими гидроокисями щелочно-земельных металлов. Кроме гидроокисей металлов, в качестве источника гидроксильных ионов можно применять гидроокиси четвертич ных аммониевых соединений, например гидроокиси тетраалкиламмония, гидроу окиси триалкилбензиламмония и гидроокиси диалкилбензиламмония,где алкильные группы содержат 1-12 углеродных атомов. Представителями таких оснований могут служить-, гидроокись тетраметиламмония, гидроокись диметилдибензиламмония и гидроокись триметил бен зил аммония . Малярное соотношение гидроокиси металла и эфира не имеет решающего значения и может меняться от 1:1 до 10:1. Практически эффективными для достижения хорошей скорости и выхода в реакции гидролиза являются молярны соотношения от 1:1 до 5:1. Реакция гидролиза может быть проз дена в неводном растворителе,перечис ленные гидроокиси металлов могут слу жить источником гидроксильных ионов. Предпочтительно для достижения эффек тивной реакции применяют салюбилизирующее действие кроун-эфира, т.е. макроциклического эфира гидроокиси металла вуглеводородном растворител например бензоле или толуоле. Представителями кроун-эфиров, применяемы в предлагаемом способе, явпяются 18«кроун-б, дибензо-18-кроун-б, циклогексил-18-кроун-б, дицилкогексил-18-кроун-6 и циклогексил-15-кроун-5. Наилучшими источниками гидроксильных ионов для неводных растворителей являются гидроокиси щелочных металлов вследстзие сравнительно сильной тенденции кроун-эфиров к комплексации катиона щелочного металла, 1егкости их солюбилизации и.улучшенной реакционноспособности в присутствии кроуи-эфиров. Предпочтительными гидроок сями щелочных металлов являются гидроокиси натрия и калия. Этот способ гидролиза в неводных растворителях с помощью кроун-эфиров является предпочтительным, поскольку дает значительные выходы целевой 1,1-двуокиси 3,4-дигидро-2-метил-4 -ОКСО-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоновой кислоты. При применении кроун-эфиров моляр ное соотношение гидроокиси щелочного металла или гидроокиси щелочноземель ного металла и кроун-эфира и эфирног реагента может меняться от 1:0,1:1 д 100:1; 10. Практически применяют избы ток .гидроокиси металла, поскольку при этом время реакции сокращается до минимума и достигается более полный гидролиз эфира. Конечно, можно применять и большие количества кроун эфира. Реакцию обычно ведут при температуре кипения растворителя с обратным холодильником. Как правило, применяют температуры, от 80 примерно до в зависимости от вида растворителя (например, бензол, толуол или ксилол). Комплексы кроун-эфир-щелочной металл можно получать in situ. Для легкости работы, как правило, предпочтительнее получать комплекс in situ и применять избыток гидроокиси щелочного металла для ускорения реакции. Комплексы получают по реакции соответствующего основания, например гидроокиси калия, и соответствующего кроун-зфира в метаноле или бензоле, затем метанол или бензол отгоняют и к остатку добавляют толуол или бензол. Исходные эфиры 1,1-двуокиси 3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2-бёнзотиазин-3-карбоновой кислоты получают известным методом. Длкильные эфиры с 1-4 углеродными атомами, особенно метильный и этильный эфиры, являются предпочтительными как реагенты в процессе гидролиза вследствие легкости их получения. Продукт гидролиза выделяют регулированием рН водного раствора от О до 5,5. Для целей экономии обычно применяют минеральные кислоты, особенно соляную кислоту. Если гидролиз ведут в неводной среде, твердый продукт, гидролиза отделяют соответствующим способом (например, фильтрованием, центрифугированием) от растворителя, затем промывают водой перед установлением нужного рН. Предпочтительным диапазоном значений рП является 1-4, лучше 2-3. 1,1-Двуокись 3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н 1,2-бензотиазин-З-карбоновой кислоты и исходные эфиры существуют в виде смесей кето и енольных таутомеров. Изобретение включает оба таутомера описанных соединений, для удобства показаны только кето-формы. Пример 1. 1,1-Двуокись 3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты. 50 г 1,1-двуокиси метил-3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксилата добавляют к раствору 160 г гидроокиси натрия в 500 мл воды при 70с. Полученную лимонно-желтую суспензию нагревают до ЭО-ЭБ С 45 мин, затем охлаждают до комнатной температуры на ледяной бане, рН смеси доводят до 1-1,5 постепенным добавлением концентрированной соляной кислоы (350 Ntn) , Добавляют куски льда для поддержания температуры ниже ЗЛ:. Кислотный продукт выпадает, его-гранулируют перемешиванием при 10-15 С . 15 мин. Продукт вьщеляют фильтрованием с отсасыванием, промывают 100 мл воды, суспендируют в 250 мл воды в течение 0,5 чдля удаления избытка соляной кислоты. Снова фильтруют с отсасыванием и промывают 100 мл воды. 25 г влажного осадка на фильтре (общий, вес влажного осадка на фильтре 25,5 г) растворяют в 150 мл теплого метанола, раствор фильтруют и к фильтрату добавляют 50 мл воды. Добавление затравочных кристаллов вызывает немедленное образование осадка, продукта. Суспензию гранулируют переме-. шиванием 0,5 ч при температуре около . Белый кристаллическийпродукт отделяют фильтрованием,-, промывают водой и сушат на воздухе.- Выход составляет 13,2 г, т.пл.144-14б°С. Выпаривание фильтрата до половины объема дает дополнительное количество продукта (3,2 г). Третью порцию получают повторением этой операции (2,6 г). Общий выход составляет 16,4 г (34,6%); мол.вес (мол.ион) 255. ИК-спектр (КВч): 3535 см (енольный ОН) , 2900-2000 (кислотный ОН) , 1660 см (), 1340, 1170 CM(S02) . Повторение указанной методики с применением гидроокиси калия, гидроокиси лития, гидроокиси кальция, гидроокиси магния или гидроокиси бария в качестве оснований дает аналогичные результаты. Пример 2. 1,1-Двуокись 3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2-бензотиаз.ин-3-карбоновой кислоты. Гидролиз в неводной среде (метод кроун-эфира). К механически перемешиваемой смеси 2,8 г гидроокиси калия , 6,73 г 1,1-двуокиси метил-3,4-дигидро- 0 3, -2-метил-4-оксо-2Н-1,2-бензотиазин--б -3-карбоксилата и 100 мл бензола добавляют в течение 1 мин раствор 0,93 г дициклогексил-18-кроун-6-эфира в 10 мл бенз.ола. Затем реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником 2 ч. Затем добавляют еще 2,8 г гидроокиси калия и кипячение с обратным холодильником продолхсают всего 50 ч. Желто-коричневую суспензию фильтруют в горячем состоянии, осадок на фильтре промывают 50 мл бензола и сушат. Затем его . растворяют в 100 мл воды и рН раствора доводят до 1,0 соляной кислотой, поддерживая температуру около 15с. Полученный осадок гранулируют в течение 0,5 ч, фильтруют, промывают водой и сушат, получают 4,4 г сырого продукта. Сырой продукт растворяют в 49 мл теплого метанола, раствор фильтруют и разбавляют медленным добавлением 63 мл воды. Образовавшийся осадок гранулируют 0,5 ч при 10-15°С, затем фильтруют, промывают водой (2x10 мл) и сушат на воздухе. Выход 3,5 г, 61,9%, т.пл. 134-l4l c. Повторение этой операции, но с применением 18-кроун-6, дибензо-18-кроун-6 , циклогексил-18-кроун-6, циклогексил-15-кроун-5 и гидроокисей натрия или калия, гидроокиси лития и дибензо-14-кроун-4,гидроокисей бария или стронция и бинафтил-20-кроун-6, ил мги ги а о с во ил гд С ис п пр щ в щ пр ры х ю ни ги щ ок ги 65 к и гидроокиси кальция и дибенэоО-кроун-10, дает кислоту. Пример 3. По методикам приров 1 или 2 указанные ниже эфиры дролизуют до 1,1-двуокиси 3,4-ди дро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2-бензотиин-3-карбоновой кислоты. Методика примера трет Н - н - Сен н - и - C.HjCH, C6Hs(CH2)j C HgCCH) Формула изобретения 1. Способ получения 1,1-двуокиси 4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2ензотиазин-3-карбононой кислоты, тличающийс я тем, что, целью повышения устойчивости и зможности выделения, ее алкильный и аралкильный эфир общей формулы е R - алкил фенилалкил алкильной цепи, подвергают гидролизу в присутствии точника гидроксильных ионов с следующим подкислением полученного одукта до рН 0-5,5 2. Способ non.l, отлича юи и с я тем, что гидролиз ведут водной среде, 3. Способ по п.2, отличаюийся тем, что гидролиз проводят и температуре от 20°С до температукипения растворителя с обратным лодильником. 4. Способ по ПП.1 и 2, отличащийс я тем, что в качестве источка гидроксильных ионов используют дроокись щелочного металла. 5. Способ по п.4, отличаюий с я тем, что в качестве гидроиси щелочного металла используют дроокись натрия или гидроокись лия.
6.Способ по П..1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что гидролиз ведут
в иеводной среде в присутствии кроунэфира.
7.Способ по п.6, отлича ющ и и с я тем, что в качестве кроун-эфира используют 18-кроун-б, дициклогексил-18-кроун-б, ди,бензо-18-кроун-б или циклогексил-18-кроун-б .
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1.Патент CU№ 3892740, кл. 260-243, 1975.
2.Lombardino J.G. и др. New Synthetic Approaches to 3-Carboxamides of 4-Hydroxy-2H-l,2-benzothiazine-1,1-Dioxide- J.Heter Chem, 1976, 13, p.333.
