Способ получения 2-гуанидино-4-триазолил-тиазолов Советский патент 1987 года по МПК C07D417/04 A61K31/4196 A61K31/427 A61P1/04 

1 .131

Изобретение относится к органической химии, а именно к синтезу производных 2-гуанидино-4-триазолил-тиазо- ла, которые проявляют антисекреторную активность, являются антагонистами гистамина Flj и могут быть использованы для лечения повышенной желудочной кислотности и пептических язв.

Целью изобретения является получение новых производных 2-гуанидино- 4-триазолил-тиазолов формулы

-мн НH2N-C-1S1H S

где R C,-Cj-алкил,

обладающих иным спектром биологического действия по сравнению с ближай- .шими структурными аналогами.

Поставленная цель достигается путем взаимодействия соединения

NH TSI

II1

Н2К-С- МН S

CONHISIH

с соединением

R C(NH)OR ,

где R имеет указанные значения,

R С,-С -алкил

в присутствии основания и нагревания полученного продукта в воде до кипения .

Способ осуществляют следуюн(им образом.

Пример 1. Получение полугидрата 2-гуанидино-4-(3-метил-5-1,2,4триазолил)тиазола. I

К раствору 37,1 г (0,3 моль) гидрохлЬрида этилацетимидата в 200 мл абс. этанола добавляют раствор 6,9 (0,3 моль) этилата натрия в 300 мл абс. этанола. Отфильтровывают осадо хлористого натрия, к фильтрату добавляют 20,0 г (0,1 моль) гидразида 2-гуанидино-4-тиазолкарбоновой кислоты. Суспензию перемешивают при 25°С в течение 60 ч. Затем раствор упаривают до сухого остатка.

23,0 г (0,095 моль) полученного 2-ацетимин.огидразида 2-гуанидино- 4-тиазолкарбоновой кислоты нагреваю до кипения в 200 мл насыщенного раствора гидроокиси аммония в течение 7 ч. Отфильтровывают осадок, промывают водой, сушат в вакууме.

12

Выход полугидрата 2-гуанидино-4-(3- етил-5-1,2,4-триазолил)тиазола 8,6 г (39%). Т.пл. 185°С (потеря ), 260 (разл.).

ЯМР (DMCO - D)8 : 7,22 (С, 1Н); 6,9 (широкий С, 4Н); 3,50 (широкий С, 1Н - ); 2,32 (С, 3Fi) .

Вычислено: С 36,19; Н 4,34; N 42,22, -l/ZH O.

Найдено: С 36,43; Н 4,29; N 42,17.

П р и м е р 2. Получение полугидрата 2-гуанидино-4(3-пропил-5-1,2,4- тиазолил)тиазола.

2,9 г (14,5 моль) гидразида 2-гуа- нидино-4-тиазолкарбоновой кислоты и 29,1 ммоль этилбутиримидата суспендируют в 50 мл абс.этанола в течение 5 дней при 25°С. Смесь фильтруют, промывают осадок этанолом, эфиром, сушат, 2,55 г (9,5 ммоль) полученно- го 2-бутириминогидразида 2-гуаниди- но-4 тиазолкарбоновой кислоты нагревают в кипящей воде в течение 2 ч. Полученный продукт отфильтровывают, перекристаллизовывают из 150 мл смеси этанол - вода 1:4. Выход полугидрата 2-гуанидино-4-(З-пропил-5-1,2,4- триазолил)тиазола 1,12 г (47%), Т.пл. 268-270°С (разл.)

ЯМР (DMCO - Dg)S: 13,68(широкий

С., 1Н); 7,18 (С, 1Н); 6,90(широкий

С, 4Н); 2,64 (т, 2Н); 1,70(М, 2Н); 0,90 (Т, ЗН).

Вычислено: С 41,52; Н 5,42; N 37,66. СдН N,S-1/2H,0

Найдено: С 41,81; Н 5,50; N 38, 10.

П р и м е р 3. Получение 2-гуани- дино-4/3-этил-5-1,2,4-триазолил/тиа- зола.

2,9 г (14,5 ммоль) гидразида 2-гу- анидино-4-тиазолкарбоновой кислоты и 29,1 ммоль этилпропионимидата суспендируют в 50 мл абс. этанола в те- чение 5 дней при 25°С. Смесь фильтруют, осадок сушат в течение 2 ч при 60°С в вакууме. 2,73 г (10,7 ммоль) полученнох о 2 пропиониминогидразида 2-гуанидино-4-тиазолкарбоновой кисло- ты нагревают в 50 мл кипящей воды в течение 2 ч. Продукт отфильтровывают,- промывают горячей водой, перекристаллизовывают из воды. Выход 2-гуаниди- ио-4 (3-ЭТИЛ-5--1,2, 4-триазолил) тиазола 1,05 г (41%). Т.пл. 251-2574 (разя.).

ЯМР (DMCO - Dj)8:13,8 (широкий С, 1Н); 7,27 (С, 1Н); 6,95 (широкий С, 4Н); 2,70 (кв., 2Н); 1,25 (т. ЗН).

Вычислено: С 40,49; Н 4,67; N 41,32.

C«H,,N,S.

С 40,61; Н 4,60;

. Найдено: N 40,50..

Активность в отношении препятствия выделению желудочной кислоты предлагаемых соединений определяют на находящихся в сознании подопытных собаках Heidenhain, которых морили голо- J5 жим буфером, и предсердия возвращают

116214

(95% , 5% СО) буферный раствор Krebs-Henseleit (рН 7,4), и дают возможность стабилизироваться в течение приблизительно одного часа, в течение которого тканевую ванну промывают струей воды несколько раз. За индивидуальными сокращениями предсердий следят с помощью датчика изменения силы сокращений, соединенного с кардиотахометром и самописцем Grass. После получения кривой, показывающей дозы, отвечающие на гистаW

мин, ванну, содержащую каждое предсердие, промывают несколько раз сведом в течение ночи. Пентагастрин (Пентавлон - Ayerst) используют для стимуляции вырабатывания желудочной кислоты с помощью непрерывного введения в поверхностную ножную вену в дозах, ранее определенных как стимулирующих почти максимальное выделени кислоты из желудочной сумки. ЖелудоЧ ный сок собирают с интервалами в 30 мин после начала введения пента- гастрина и измеряют с точностью до 0,1 мл. От каждой собаки берут 10 проб во время эесперимента. Концентрацию кислоты определяют с помощью титрования 1,0 мл желудочного сока до рН 7,4 с помощью 0,1 и. гидроокиси натрия с использованием автобюретки и рН-метра со стеклянным электродом (радиометр).

Через 90 мин после начала введе- ния пентагастрина внутривенно вводят лекарство или носитель в дозе 1 мг/кг Эффект препятствия секреции желудочной кислоты вычисляют с помощью сравнения самого низкбго вьщеления кис- лоты после введения лекарства со средним значением вьщеления кислоты непосредственно перед лекарством.

Полученные результаты показали, что соединения по примерам 1,2 и 3 ингибируют выделение желудочной кислоты на 15% при дозе 1 мг/кг.

Активность предлагаемых соединений как антагонистов гистамина-Н определяют следующим образом.

Морских свинок быстро забивают ударом по голове, сердце удаляют, и правое предсердие-анатомир уют сво- бодным. Предсердия суспендируют изометрически в тканевой ванне с регулируемой температурой (10 мл), содержащей насьщенный кислородом

к исходным показателям. После возврата к основным нормам в выбранных окончательных концентрациях добавляют испытываемые соединения и снова определяют кривую доз, отвечающих на гис- тамин в присутствии антагониста. Результаты выражают в виде соотношения доз и концентраций гистамина, требуемых для получения половины максимальной стимуляции в присутствии и в отсутствии антагониста, и определяют кажущуюся константу диссоциации рА антагониста Н .-рецептора. Полученные

Формула изобретения

Способ получения 2-гуанидино-4- триазолил-тиазолов формулы

-NH N HgN-C- H S

где R - С -Сз-алк1Ш,

отличающийся

соединение

тем, что

5 .13116216

TSIH N-Y ONHNH R c(NH)OR,

IT -,. УЧ имеет указанные значения,

SR - с -С,

j -ал к ил,

j -ал к ил,

подвергают реакции с соединением об- 5 в присутствии основания и полученный щей формулыпродукт нагревают в воде до кипения.

,

j -ал к ил,

и основан евают в в

Изобретение касается замещенных тиазольных соединений, в частности 2-гуанидино-4-триазолил-3-алкил (C,-Cj) тиазолов (ТАТ), которые проявляют антисекреторную активность, являются антононистами гистамина Н и могут быть использованы для лечения повьшенной кислотности и пептических язв. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Получение ТАТ ведут из соединений формулы N cx-s-cH CY и R C(NH)OR , где X - HjN --C(NH)-NH-; Y - C N-NH-CR N; алкил, в присутствии основания с последующим кипячением полученного продукта в воде. Испытания ТАТ показывают, что они, как антогонисты гистамина Hj , оказывают антисекреторную активность (23-30% при рА2б-6,2). 1 табл. СО СМ