Способ получения производных арилтиазолов Советский патент 1988 года по МПК C07D417/04 A61K31/4196 A61K31/427 A61K31/541 A61P1/04 

о

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к способу получения 2-(1-н-гек- сил-3-гуанидино)-4-(3-метил-, или амино-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)тиазо- лов Cl), (II), которые могут использоваться в медицине. Получение соединений I и II ведут из гидразида 1- -(Т-н-гексил-3-гуанидино) тиазол-4- -карбсновой кислоты и тиоацетамидом или солью 5-метш1Изотиурония при молярном соотношении 1:55-1,5 в среде бутанола при температуре его кипения с обратным холодильником. Выход,%: т.пл. °Cj брутто фор-ла для соединения I 39; 207-209; для соединения II 53; 210-211; С ,. 2 табл. g С

ел

оо

Изобретение относится к способу получения новых химических биологиче еки активных соединений, конкретно к йпособу получения производных арил- tиaзoлoв-2-{N-замещенных гуанидино)- ( 15 2,4-триазол-5-ют) тиазолов, обладающих способностью блокировать действие гистамин-Н -рецептораСан- тагонисты гистамин-Н -рецептора), ингибировать секрецию кислоты, входящей в состав желудочного сока, и ингибировать образование язвы желудка, вызываемой алкоголем. Эти соединения могут быть полезны для предотвраще- Н1ИЯ и лечения повьшенной желудочной кислотности и пептических язв.

; Целью изобретения является полу- ч|ение новых производных 2(М-заме- щённых гуанидино)-4-(1,2,4-триазол- -5-ил)-тиазолов,, которые могут най- ,тй применение в медицине в качестве антагониста гистамина-Н-, а также обладающих новым видом активности для ряда арилтиазолов - способностью ин гибировать образование язвы желудкг, вызывающей алкоголем.

Все значения температуры указаны в градусах Цельсия. Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) измерены для растворов в дейтерированном хлот роформе .(CDCI3 ), дейтерированном метаноле (CDjO) или дейтерированном дйметилсульфоксйде (DMBO-df,) и положения пиков даны в полях на ил ЛИОН в нисходящей области от тетра- метилсилана. Для форм пиков применяются следующие сокращения: bS - широкий синглет; S - синглет; d - дублет; t - триплет; q - квартет; m - мультиплет,,

П р и -м е р 1. Этил-2-(1-н-гек- сил-3-гуанидина)тиазол-4-карбоксн- лат.

Смесь 1-(н-гексилгуанил) тиокар- б;|мида (4,09 г, 20 ммолъ), этилбром- эфира пировиноградной кислоты (4,09 21 ) и 200 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч и охлаждают. Смесь концентрируют в вакууме до желтого твердого вещества, которое обраба1 ьшшот насьш1енным раствором кислого углекислого натрия и экстрагируют хлороформом. Высушенные экстракты концентрируют в вакууме до оранжевого масла, которое отверждают посредством растирания с гексаном. После пере криста.плизации из смеси гексана

0 5

0 5 0

5

0

5

с этилацетатом получают г (62%) желтых кристаллов. Обработка маточных растворов дает дополнительно 1,20 г (20%) продукта. Пробу для анализа получают перекристаллизац- ей из гексана с этилацетатом, температура плавления 118-119 С.

Масс спектр (га/е) : 298 (); Н - тР (CDClj ) доли на 1 млнЛс/): 0.,6-1,8 (т, 14 Н); 3,2 (т, 2 Н) j 4,3 (q, 1 7 Hj, 2 Н); 7,03 (S, пга- рокий, 3 Н); 7,41 (5, 1 Н).

Вычислено,%: С 52,32| Н 7,43; N 18,78.

НайденоД: С 52,41; Н 7,55; N 18.36.

Пример 2. 2-(1-н-гексил-З- -гуанидино) тиазол-4-карбоновой кислоты гидразид.

Смесь 3,36 г (11,3 ммоль) этил- -2-(1-н-Гексил-З-гуанидино) тиазол- -4-карбоксш1ата и 6,5 мп (110 моль) 38%-ного гидразингидрата в 110 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляют дополнительно 6,5 мл гидразингидрата и продолжают : нагревание еще 24 ч.. Полученную, смесь охлаждают, растворитель выпаривают в вакууме, остаточное бесцветное твердое вещество растирают в порошок с изопропанолом и фильтруют. Получают 2,32 г (78%) бесцветного порошка, Про(5у для анализа получают перекристаллизацией из изопропанола, температура плавления 136-137°С. Масс спектр (т/е): 284. (); Н-ЯМР (DMSO-d /CDsOD) доли на млн. (с/ ): 0,7-1,7 (т, 11 Н); 3,2 . (т, 2 Н); 7,31 (S, 1 Н).

Вычислено,%: С 46,45; Н 7,09; N 29,55.

C H oNgOS

Найдено,%г ,С 46,10; Н 7,18; N 29,93,

Пример 3. 2-(1-н-гексил-3- -гуанидино)-4-(3-метил-1Н-1,2,4-три- азол-5-ил) тиазол (I)/

Смесь 568 мг (2,0 ммоль) 2-(1-н- -гекси.п-3-гуанидино) тиазол-4-карбо- новой кислоты гидразида, 751 мг (МО моль) тиоацетамида в 20 мл н-бутанола нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч. Охлажденную реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, что дает 241 мг (39%) чистого триазола в виде

10

15

20

желтой губчатой массы, температура плавления 207-209°С. Масс спектр (га/е): 307 (М ); Н - ЯМР (CDOD) доли на млн. (сГ): 0,7-1,8 (т, 11 Н); 2,43 (S, 3 Н); 3,3 (т, 2 Н); 7,22 (S, 1Н).

Вычислено, %: С 49,34; Н 7,01,- N 30,99.

С ,И-,5 0,5Н20

Найдено, %: С 49,42; Н 6,73; N 30,82.

Пример 4. 2-(1-н-гексил-3- гуанидино)-4-(3-амино-1Н-1,2,4-три- азол-5-ил) тиазол (11).

Смесь 852 мг (3,0 ммоль) 2-(1-н- -гексил-3-гуанидино)-тиазол-4-кар- боновой кислоты гидразида, 835 мг (4,5 ммоль) S-метилизотиуроний сульфата и 492 мг натрия ацетата и 30 мл н-бутанола нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч и охлаждают. Полученную смесь фильтруют, фильтрат концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют дважды на колонках с силикагелем, сначала от- мьшают из адсорбента 85:15 хлороформом/метанолом, затем ацетоном, что дает 491 мг (53%) указанного в заголовке соединения в виде твердого жел- 30 того вещества, температура плавления 210-211 с. Масс спектр (т/е) 308 (М); Н - ЯМР (CDjOD) доли на млн. (Ю: 0,7-1,9 (т, 11 Н); 3,2 (т, 2 Н); 7,13 (S, 1 Н)..35

Вычислено, N 36,34.

С jH joNgS

Найдено, %: N 36,03.40

Пример 5. Активность в отношении противодействия к гистами- ну-Н.

Ак тивность соединений по предла- гаемому изобретению, противодейству- 45 кщему гистамину-Hj, определяют по следующей методике.

Морских свиной быстро умерщвляют ударом по голове, удаляют сердце и правую артерию препарируют так, что- 50 бы она была свободной. Артерию подвешивают изометричес ки в тканевой ванне с регулируемой температурой (32i2°C;. Эта ванна (10 мл) содержит оксигемированный (95% 5% СО7) 55 буфер (рН 7,4) Кребса-Хензелейта. Оставляют для стабилизации примерно на 1 ч. За это время тканевую ванну промывают несколько раз сильной стру25

q 46,73; Н 6,54;

С 46,63; Н 6,42;

0

5

0

0 5

0

5

0 5

ей жидкости. Отдельные сокращения, относящиеся к предсердию, прослеживают с помощю приспособления, передающего смещение от усилия, соединенного с кардиотахометром и регистрирующим полиграфом Грасса. После получения кривой, выражающей зависимость между дозой и ответной реакцией со стороны гистамина, ванну, содержащую каждое предсердие, промывают несколько раз сильной струей свежего буфера и предсердие приводят в равновесие с основными частотами. После возвращения к основной частоте, добавляют испытуемые соединения при избранных окончательных концентрациях и снова определяют кривую доза гистамина - ответная реакция. Определяют отношение концентрации гистамина, требуемое для получения половины максимального стимулирования в присутствии или отсутствии антагониста и вычисляют константу 5 кажущейся диссоциации Н -рецептора антагониста р А. Результаты испытаний приведены в табл.2.

Пример 6.

Ингибирование образования язв, вызываемых этанолом у крыс.

Противоязвенную активность продуктов согласно изобретению также определяют у крысы посредством проверки язвы, вызьшанной этанолом. При этом испытании самцам крыс, зафиксированным всю ночь, дают лекарство (при 30 или 3 мг/кг) или воду путем приема через рот за 15 мин до приема через рот дозы абсолютного этанола (1,0 мл). Через 1 ч после этанольного вызова животных (по 8 в группе) убивают и исследуют желудок на наличие повреждений. Путем оперативного вмешательства вскрьша- ют желудок и у привратника желудка устанавливают замь1кающий гемостат. В желудок вводят инъекцией 6 мл 4%- ного раствора формальдегида через желудо.чный зонд и для запирания пищевода устанавливают второй замыкающий челюстат. Желудок извлекают, вскрывают вдоль наибсшьшей кривизны и исследуют на образование язв,

Система подсчета, применяемая для определения количества повреязде- ний, вызыванных этанолом, приводится в табл,1.

лее 2, могут присутствовать точечные повреждения

: 5 Повреждения с кровотечением

Для каждой группы животных вычис- л яют индекс язвы, как показано далее

Индекс язвы - (сумма повреждений для каждой группы)X(сумма числа язв в каждой )х(доля в группе, име гяцая язвы в любой степени развития) .

Ннгибирование образования язв, выраженной в %, вьпшсляют так:

% ингибирования 100х(индекс яз- вМ .у контрольных) - (индекс язвы у пЬлучивших лекарство)} :(индекс язвы у; контрольных) о

Результаты испытаний по цитозащи- те приведены в табл.2.

Таблица 2 Активность в отношении противодействие; к гистамину-Н и цитозащитная активность производных арилтиазола и циме- тидина

ог

TH-

7,0

7,2

7,8

6,4

1,21 0,90 0,8

1,0

21

66

О

Не активен

почтительно принимать лекарства через рот. Обычно соединения формулы (I) подлежат введению через рот при приблизительных дозировках в пределах

О,Г до 20 мг/кг веса тела субъекта, которого лечат в сутки, предпочтительно примерно от 0,2 до 2,5 мг/кг в сутки в единичной или разделенной на несколько частей дозах. Если желательно введение с лечебной целью, минуя пищеварительньй тракт, то данные соединения можно давать в виде общих суточных доз в пределах около 0,1 и 1,0 мг/кг веса тела субъектанаходящегося на излечении.

Таким образом, полученные предлагаемым способом соединения обладают низкой степенью токсичности по отношению к человеку.

35

Форм у л а и 3 о б р ё т е н и я

Способ получения производньгх арилтиазолов общей формулы (I)

V

40S

кгN jr- il HN NH2 H-CgH

45

tf.

ъг I

н

50

i

где R - метил или аминогруппа; отлич ающийся тем, что гидразид кислоты формулы

$

J-П

II

H-CeHia

1 H CONHNHg

1400508

подвергают взаимодействию с .тиоаце- 1,5 соответственно в среде бутанола тамидом или солью S-метилизотиуро- при температуре его кипения с-об- ния при молярном соотношении Is55 - ратным холодильником.