Способ получения производных 2-гуанидино-4-тиазолилтиазола или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1986 года по МПК C07D277/46 A61K31/427 A61P1/04 C07D417/04 

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, а именно к способу получения производных 2-гуанидино-4-тиазолилтиазола или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей, проявляющих противосекреторную активность и являющихся антагонистами гиста- мина - Hj, которые могут быть полезны для предотвращения и леч€;- ния повышенной желудочной кислотности и пептических язв.

Целью изобретения является получение новых производных ряда гете- I

роарилгуанидина, обладающих улучшенной противосекреторной активностью или повышенной активностью как антагонисты гистамина Н,

Пример 1. ,4-Дибром-2,2- - диэтокси-3-бутанон.

Смесь 40 г (0,164 моль) 1,4-ди- бром-2,3-бутандиона, 60 мл (0,36 моль-) триэтилортофомата и 2 мл концентрированной серной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч. Затем разбавляют 600 мл хлороформа, и промывают последовательно 00 мл (порциями) воды 0,5 н. соляной кислоты и насыщенного раствора хлористого натрия . Органический раствор сушат над безводным сульфатом натрия фил труют и упаривают, оставляя масло. Масло добавляют в 300- мл гексана и фильтруют для удаления некоторого количества нерастворимого вещества. Гексачовый фильтрат охлаж,цаю на бане из сухого льда и ацетона, и получающийся осадок собирают фил трованием и сушат, получая 44 г (84%) 1,4-дибром-2,2-диэтокси-3-бу танона в виде белого кристаллического твердого вещества, т.пл, 40- 4,5 С.

ЯМР (CDClj) () 4,50 г (с, 2Н), 3,2 (м, 6Н), 1,22 (т.. 6Н).

Пример 2. 2-Гуанидино-4-- -(2-бром-1,1-тиэтоксиэтил тиазол.

Смесь 25,5 г (60 ммоль) I,4-ди- е ром-2, 2-диэтокси-З-бутанона, П,8 г (100 ммоль) N-амидинотиомоче вины и 150 мл тетрагидрофурана нагревают при температуре дефлегмации в течение 3 ч. Смесь фильтруют для удаления нерастворимого твердого вещества, и фильтрат концентрируют. Остаток растирают с 200 мл

2057682

насыщенного бикарбоната натрия, затем экстрагируют четыре раза общим количеством этилацетата 500 мл. Объединенные этилацетатные экстрак5 ты сущат над сульфатом натрия,

фильтруют и упаривают, оставляя твердое вещество. Перекристаллизация из 250 мл ацетонитрила, после обесцвечивания активированным углем,

О дает 9,7 г (36%) 2-гуанидино-4-(2- -бром-1,1-диэтоксиэтил)тиазола в виде белого твердого вещества, т.пл. 157-158°С.

Вычислено, %: С 35,62; Н 5,08;

15 N 16,6- Вг 23,69; S 9,51

Найдено, %; С 35,60; Н 4,97; N 16,99; Вг 23,75; S 9,59.

П р и м е р 3. Гидробромид 220 -бром-I-(2-гуанидино-4-тиазолил) этанона.

Смесь 9,5 г (28 ммоль) 2-гуани- дино-4-(2-бром-1,1-диэтоксиэтил ти- азола в 50 мл 48%-ной бромистоводо25 родной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь упаривают до полной сухости, получая 10,1 (100%) гидробромида 2-бром-1-(2-гуанидино-4-тиазо30 лил)зтанона, т.пл. (разл.), Данное вещество можно превратить в свободное основание с помощью растирания с насыщенным бикарбонатом натрия, перемешивания в течение

JJ 15 мин, фильтрования твердого вещества, и сушки его под вакуумом. Таким образом, 3,0 г гидробромидной соли превращают в 1,7 г (83%j свободного основания. Т.пл. (разл.) 40 Я (даСО - dg) (5-): 7,84 (c,lH)i 6,92 (с, 4Н), 4,78 (с. 24).

П р и м е р 4. Дигидробромид 2- -гуанидино-4-(2-амино-4-тиазолил) тиазола.

Раствор 688 мг (2,0 ммоль) гидробромида 2-бром-1 -(2-гуанидино- 4 тиазолил)этанона и 183 мг тиомо- чевины в 5 мл диметилформамида перемешивают при комнатной температуре.

0 По истечении короткого времени начинает осаждаться твердое вещество. Через 4 ,ч твердое вещество собирают фильтрованием, промывают этилаце- татом и сушат, получая таким обра55 зом 595 мг (74%) дигидробромида 2-гуанидино-4-(2-амино-4-тИазолил) тиазола в виде белого порошка, т.пл. З20 с (разл.), основной

масс-спектр 240, Данное вещество можно превратить в его свободчое основание с помощью растирания с насыщенным раствором бикарбоната натрия, перемешивания в течен 15 мин, фильтрования твердого вещества и сушки под глубоким вакуумом. Таким образом, получают 2-гу анидино-4-(2-амино-4-тиазолил тиа- зол в виде кристаллического вещества. Т.пл, 274°С.

Вычислено, %: С 34,99; Н 3,36; N 34,97

CTHgNeSj.

Найдено, %: С 34,94; Н 3,41-, N 34,80

Пример 5, 2-Гуанидино-4- -(4-тиазолил)тиазол.

Смесь 1,8 г (5,2 ммоль)гидробромида 2-бром-1-(2-гуанидино-4- -тиазолил)этанона, 0,34 г (5,5 ммол тиоформамида в 10 мл диметилформами да перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрируют, и остаток растирают с ацетонитрилом. Получающийся осадок собирают фильтрованием, про- мьшают ацетонитрилом и сушат, получая 1,74 г (85%) дигидробромида 2-гуанидино-4-(4-тиазолил)тиазола. Данное вещество растворяют в 10 мл воды, и добавляют 1 мл насьш1енного раствора бикарбоната натрия. Получающийся осадок собирают фильтрованием, промывают хорошо водой, затем ацетонитрилом, сушат в вакууме, получая 1,17 г 2-гуанидино-4- -(4-тиазолил)тиазола в виде белого твердого вещества, т.пл. 220-222 С

ЯМР (ДМСО-йб), : 8,96 (с, 1Н), 7,96 (с, IH), 7,17 (с, 1Н), 7,0 (б, 4Н).

Вычислено, %: С 37,32; Н 3,13, N 31,09

C-fH- Nc So

Найдено, %: С 36,94; Н 3,52; N 29,74

П р и м е р 6. 2-Гуанидино-4- -(2-К-метиламино-4-тиазолил)тиазол

Смесь 1,77 г (5,14 ммоль) гидробромида 2-бром-1-(2-гуанидино-4-ти золил)этанона, 0,49 г (5,5 ммоль) N-метилтиомочевины и 10 мл диметил формамида перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь концентрируют, и остаток растирают с небольшим количеством аце тонитрила. Неочищенное твердое вещество собирают фильтрованием, за205768

тем растворяют в воде. Видный раствор подщелачивают насьш1енным раствором бикарбоната натрия, и получающийся осадок собирают фильтро- 5 ванием и оставляют сушиться. Перекристаллизация из смеси этанола и воды дает 0,70 г (54%) 2-гуанидино- -4-(2-N-мeтилaминo-4-тиaзoлшI) тиазола в виде белого твердого веще- 10 ства, т.пл. 267°С.

ЯМР (ДМСО-dj,) (В 7,44.(кв., 1Н), 7,0-6,9 (С+С+б, 6Н), 2,85 (т, ЗН).

Вычислено, %: С 37,77; Н 3,96; N 33,05

15CgH J fiSiНайдено, %: С 38,01; Н 4,47; N 32,84.

П р и м е р 7. 2-Гуанидино-4- -(2-Ш-ацетиламино-4-тиазолил)ти20 азол.

Смесь 1,77 г (5,14 ммоль) гидробромида 2-бром-1-(2-гуанидино- -4-тиазолил)этанона, 0,65 г (5,5 ммоль) N-ацетилтиомочевины и

25 10 мл диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь концентрируют и остаток растворяют с ацетонитрилом. Получающееся твердое ве30 щество собирают фильтрованием,

затем добавляют к 50 мл насьш енно- го раствора бикарбоната натрия и перемешивают в течение 1 ч. Твердое вещество собирают фильтрованием

,г и оставляют сушиться. Перекристаллизация из смеси этанола и воды да- ет 1,0 г (68%) 2-гуанидино-4-(2- -М-ацетиламино-4-тиазолил)тиазола в виде белого твердого вещества.

40

Т.ПЛ. 238 С.

ЯМР (ДМСО-dfe) (S): 7,40 (с, 1HJ, 7,0-6,9 (б, 5Н), 3,2 (б, 1Н), 2,22 (с, ЗН).

Вычислено, %: С 38,28; Н 3,57-, 45 N 28,77

Найдено, %: С 38,13; Н 4,07; N 29,41

П р и м е р 8. Активность в отношении препятствия выделению желудочной кислоты соединений по изобретению определяют на находящихся в сознании подопытных собаках Heiden- hain, которых морят голодом в те- чение ночи. Пентагастрин (Пента лон - Ayerst) используют для сти- м ляции вырабатывания .алудочной кислоты с помощью непрерывного вы5

деления в поверхностную ножную вену в дозах, ранее определенных как стимулирующих почти максимальное выделение кислоты из-желудочной сумки Желудочный сок собирают с интервалами в 30 мин после начала введения пентагастрина и измеряют с точностью до 0,1 мл. От каждой собаки берут 10 проб во время эксперимента. Концентрацию кислоты определяют с помощью титрования 1,0 м.п желудочного сока до рН 7,4 с помощью 0,1 н. гидроокиси натрия с использованием автобюретки и рН-метра со стеклянным электродом (радиометр).

Через 90 мин после начала введения пентагастрина внутривенно дают лекарство или носитель в дозе 1 мг/кг. Эффект препятствия секреции желудочной кислоты вычисляют с помощью сравнения самого низкого выделения кислоты после введения лекарства со средним значением выделения кислоты непосредственно пе реД лекарством.

Полученные результаты показали, что соединения (примеры 4-7) все ингибируют вьщеление желудочной кислоты по крайней мере на 15% при дозе I мг/кг.

П р и м е р 9. Активность соединений по изобретению как антагонистов гистамина - Н. определяют . следущим образом.

Морских свинок быстро забивают ударом по голове, сердце удаляют и правое предсердие анатомируют свободными. Предсердия суспендируют изометрически в тканевой ванне с регулируемой температурой 32+2 С (iO мл), содержащей насыщенный кислородом (95% Oi, 5% С0т) буферный раствор Krebs-Henseleit (рН 7,4), и им дают возможность стабилизироваться в течение приблизительно 1 ч, в течение которого тканевая ванна промывается струей воды несколько раз. За индивидуальными сокращениями предсердий следят с помощью датчика изменения силы сокращений, соединенного с кардиотахомет ром с самописцем Grass. После получения кривой, показывающей дозы, отличающие на гистамин, ванна, содержащая каждое предсердие, промывается несколько раз свежим буфером, и предсердия возвращают к исходным показателям. После возврата

057686

к основным нормам в выбранных окончательных концентрациях добавляют испытуемые соединения, и снова определяют кривую доз, отвечающих на 5 гистамин в присутствии антагониста. Результаты выражают в виде соотношения доз: отношение концентраций гистамина, требуемых для получения половины максимальной стимуляции в

10 присутствии и в отсутствии антагониста, и определяют кажущуюся константу диссоциации рА. антагониста И - рецептора. Полученные результаты показывают, что соединения

15 примеров 4-7 имеют величины рАг вьшге, чем 5,7,

Новые производные 2-гуанидино-4- -тиазолилтиазола сравнивали по про- тивосекреторной активности с близ20 КИМ структурным аналогом - цимети- дином-2-циано-1-метил-3- {2 Ц5-ме- тилимидазол-4-ил}метил тио} этил- гуанидином,-также являющимся антагонистом гистамина -H.5L25 Действие новых производных 2- --гуанидино-4-тиазолилтиазола как антагонистов гистамина -Н и антисекреторных агентов в сравнении с циметидином приведено в таблице,

30

Из таблицы следует, что новые производные гуанидина, как и циме- тидин, препятствуют выделению желудочного сока, причем некоторые из них по этой активности превосходят его, и в то же время некоторые из них более активны, чем циметидин, как антагонисты гистамина -Н.

Новые соединения могут назначаться субъекту, нуждающемуся в лечении.

с помощью множества общепринятых способов назначения, включающих рральный и парентеральный методы. Предпочтительно соединения назначаются орально. Новые соединения вводятся орально в дозах 0,1-20 мг/кг веса тела, подвергаемого лечению субъекта, в день, предпочтительно 0,2-2,5 мг/кг в день. Если требуется парентеральное -йазначение, тогда эти соединения могут даваться в дозах 0,1-1,0 мг/кг веса тела субъекта, подвергаемого лечению, в день. Однако обязательно будут иметь место некоторые вариации в дозировках в зависимости от состояния субъекта, подвергаемого лечению, и от конкретно применяемого соединения.

Соединение может назначаться одно или в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями в виде единичной или многократных доз. Подходящие фармацевтические носители включают инертные

разбавители или наполнители, стериль- 25 в виде единственной физически дисные водные растворы и различные органические растворители. Фармацевтические композиции, образуемые с помощью смещения новых соединений или их солей с фармацевтически приемпе-- мыми носителями, легко назначаются для приема в виде многообразия дозировочных форм, таких как таблетки, порошки, капсулы, лепешки или сиропы. Эти фармацевтические композиции, если необходимо, могут содержать дополнительные ингредиенты, такие как ароматизирующие и вкусовые вещества, связующие или эксципиенты.

Так, для орального назначения могут применяться таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как цитрат натрия, вместе с различными дезинтегрирующими агентами, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, вместе со связующими агентами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, .желатин и экация. В дополнение, часто для целей таблетирования полезными являются смазывающие агенты: стеарат магния, даурилсульфат натВНИИПИ Заказ 8350/62 Тираж 379 Подписное Филиал ПШ1 Патент, г.Ужгород, ул.Проектная, 4

рия и тальк. Твердые композиции аналогичного типа могут также применяться в виде заполнителей в мягких и твердых наполненных желатиновых капсулах. Предпочтительные материалы для данной цели включают лактозу или молочный сахар и поли- этиленгликоли с высоким молекулярным весом. Когда для орального назначения требуются водные суспензии или эликсиры, основной активный ингредиент в них может сочетаться г различь.ыми подслащивающими или вкусовыми или ароматизирующими агентами, красящими веществами или красителями и, если необходимо, эмульгирующими агентами или суспендирующими агентами, вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин, или их смеси.

Предпочтительно новые соединения по изобретению назначаются орально в форме дозированных единиц, т.е.

кретной дозированной единицы, содержащей соответствующее количество активного соединения в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Примерами таких форм дозированных единиц являются таблетки или капсуль, содержа- 1цие 5-1000 мг активного ингредиента, нового соединения, составляющие от 10 до 90% общего веса дозированной единицы.

Для парентерального назначения могут применяться растворы предлагаемых соединений в стерильных водных растворах, например водных растворах пропиленгликоля, хлористого натрия, декстрозы или бикарбоната натрия. Такие растворы должны быть подходящим образом буферированы, если необходимо, а жидкий разбавитель сначала делается изотоническим с помощью достаточного количества солевого раствора или глюкозы. Приготовление подходящих стерильных жидких сред для парентерального назначения хорошо известно специалистам в данной области.

Способ получения производных 2-гуанидино-4-тиазолилтиазала общей формулы N N-/ S №1 КНг-С- МнД J S где R, - атом водорода, группа -NH, -NHRj или -NliCORz, где R - , алкил, или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы NH С О NH II -/ ,C--NH-. J S где Rj - атом водорода или метил, Кц - атом галоида, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы RiC(S)NH, где R, имеет указанные значения, в среде инертного органического растворителя, такого как диметил- формамид, при комнатной температуре и целевой продукт выделяют в свобод- , ном виде или в виде кислотно-аддитивной фармацевтически приемлемой соли. ш ел sj OS оо