I Изобретение относится к способу получения новых 2-гуаиидино-4-имида арилтиаэолов или их солей, которые проявляют активность как противосек реторные агенть и антагонисты гиста мина Нл и ij и полезны соответственно дл Предотвращения и лечения позыбгенной желудочной кислотности и пептически язв. Известна реакций образования имидазольного цикла из аминокетомов и цианатов fij . Цель изобретения - синтез новых соединений, обладающих ценными свой ствами. Поставленная цель достигается те что соединения общей формулы (I) HgNCNH где R - NHj- NHR, или NHCOR , где алкил с 1-6 атомами углерода 0-2, Аг - феили СН,) Аг, где m п НИЛ, или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот, получают путем взаимодействи соедииеЯия фоР COGHiNHa TtT N-Tt NH jf J 7НГ1 Hz-Nbrt s- |„, С соединением форму/йй RCII|, где К имеет указанные зяачеяяя при темпе ратуре 5(bt , рН 4,5 с ввделениё целевого продукта йля в необ ходимости соедниепяе формулы (I) где R - NHj, подвергают вйайлюдейст ВИЮ с галондангицщящом карбоновой кислоты с образованием соединеиня, в котором R - где R| - алкил с f-б атомами углерода с вьщелением целевого продукта в свободнон внде или в виде соли. Соли получают с контакти рования свободного основания с под ходящей минеральной или органическо кислотой в воднсж растворе или в по ходяцем органическом растворителе. Твердая соль может затем получаться с помощью осаждения или с помсйцыо упаривания растворителя. Фармацевтически приемлемые кислые аддивные соли согласно изобретению включают 9 гидрохлорид, сульфат, бисульфат, мезнлат, нитрат, фосфат, ацетат, лактат, малеат, фумарат, цитрат, тартрат, сукцинат и глюконат Предпочтительными солями являются гидрохлорид и дигидрохлорид. Если необходимо, соединения формулы (I) в виде свободных оснований могут быть получены из их аддитивных солей кислот с помощью обработки ПОДХОДЯЩ{В4 основанием с последующей зкстракцией свободного основания подходяпщм органическим растворителем. Пример 1. 2-Азидо-Т-(2-гуанндино-4-тиазолил)э танон. лесъ 50 г (0«14 мотн.) гидробромвда 2-бром-1-(2-гуанидино-4-тиазолил)9танона, 23,6 г 0,36 ноль) азида натрия и 250 мл диметилформамцца .перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч. Смесь выпивают в t,5 л водал и водный раствор подщелачивают твердым карфнатом «атрия. Долучавщийся осадок от льтровывают, хорсто проНьгаают водой и сушат, давая таким образом 30,6 г (93Z) 2- аз|адо-1-Carry ан|щииа-4 тиазашш)этанона в виде светло коричневого кристаллического твердого, вещества с т. пл. (раэл), аналитически чийтоб вещество можно получить с помощью перекристаллиэацкн из абсолютного этанола. ВышкленО С 32,00; Н 3,13; К 43,53; S 14,24. NjOS Найдено: С 32,22-, Н 3,43; S 41,93 S 13,97. Пример 2, Дигидрохлорид 2-амино-1-(2-гуанидино-4-тиазолил)этанона. Смесь t2,0 г (53 мноль) 2-азидо- 1-(2-гуанияино-4-тиазолил) этанона, 1,0;г 10%-ногб палладия на угле, too мл этанола, 50 мл воды и 20 мл концентрировачной соляной кислоты гидрируют при 3 атм при комнатной температуре 1 ч. В это время добавляют еще 50 мл воды и 300 мг 10%-ного палладия на угле и гвдрирование продолжают при 3 атм еще 0,75 ч/ Смесь разбавляют 200 мл воды, фильтруют для удаления катализатора и фильтрат концентрируют, оставляя 13,1 г (92%) дигидрохлорида 2-амино-1-(2-гуанидино-4-тиазолил)этанона в.виде белого порошка, т.пл. более . ЯМР (mco-dg) (5): 8,58 (б., 4Н), 8,44 (с., 1Н), 4,58 (б., 4H).
Пример 3. 2-Гуанидино-А-(2-амино-4-имидазолил)тиазол.
Смесь 43 г (0,15 моль) дигидрохлорида 2-амино-1-(2-гуанидино-4-тиазолнл)этанона, 12,6 г (0,30 моль) цианамида и 400 мл воды доводят до рН 4,5 с помощью добавления по каплям 20%-ного раствора гидроокиси натрия. Смесь нагревают при 50-60°С 16 ч. Смесь охлаждают, подщелачивают водным раствором карбоната натрия и получают в результате осадок - в№4азанное дегтем вещество, которое удаляют с помощью декантации. Дальнейшее добавление этилацетата дает 16 г рыжевато-коричневого твердого вещест&а. Лаияое вещество снова очищают с помощью ояисаниой процедуры с использовал11ем смеси диметилформамида и этилацетата, получая 12 г рыжевато коричневого твердого вещества. Перекристаллизация данного вещества из смеси метанола и воды дает аналитически чистое указанное в заготовке соединение в виде рыжевато-коричневых игл. Т, пя,2в7°С (разл.).
Вычислено: С 37,6&, Н 4,06, N 43,91; S 14,36.
Найдено: С 37,81; Н 4,31, .N 43,76.
Пример 4. Дигидрохлорид 2-гуанидино-4-(2-Н-метиламино-4 -имидазошт) тиаз ол а.
Смесь 2,0 г (7,3 ммоль) дигидрохлорида 2-а1 ино-1-(2-гуанидинь-4-тиазолил)этанона, 0,62 г (11 «моль) N-метилцианамида и 10 мл водь доводят до рН 4,5 с помощью добавления по каплям 20%-ного раствора гидро окиси натрия. Смесь нагревают при 50 С 16 ч. Смесь охлаждают, порадела- чивают водн№1 раствором карбоната натрия и получающийся в результате осадок собирают фильтрованием, затем промывают последовательно холодной водой, ацетоном и ацетонитрилом. Неочищенное твердое вещество превращается в его дигидрохлоридную соль с помощью растворения его в минималь- ном количестве насыщенного метанольного раствора хлористого водорода, затем медленно добавляется эфир. Первоначально выпадает в осадок вымазанное дегтем вещество, которое удаляют с помощью декантирования. Дополнительное добавление эфира прийодит в результате к осаждению кристалхгического твердого вещества, которое фильтруют и сушат. Перекристализация из смеси метанола и эфира дает 190 мг (10%) чистого целевого соединения. Т. пл. 280°С ЯМР (DMCO-d) (S): свободное основание, 6,86 (б., 5Н), 6,77 (с., 1Н); 6,45 (с., 1Н), 5,60 (б., 1H)i 2,68 (д., ЗН).
Вычислено: С 29,27; Н 4,61; N 29,87.
CgH,, 2НС1
Найдено: С 30,01; Н 4,81; N 29,78.
Пример 5. Дигидрохлорид 2-гуанидино-4-(2-Н-этиламино-4-имидазош1)тиазбла.
Смесь 4,0 г (15 ммоль) дигидрохлорида 2-амино-1-(2-гуанидино-4-тиазолил)зтанона, г (22 ммоль) Н-эти1щианамида и 20 мл воды доводят до рН 4,5 с п(м 1ощью капельного добавления 20%-иого раствора гидроокиси натрия. Снесь нагревают при 50°С в течение 16 ч. Смесь охлаждают, подщелачившот водньм раствором карбоната натрия и получанщийся осадок собирают фильтрованием и промывают последовательно холодной водой-и ацетоном. Неочищенное твердое вещество превращает в его дигидрохлоридную соль с помощью растворения его в минимальном количестве насьщенного этанольного раствора хлористого водорода, отфильтрования нерастворимых веществ, а затем добавления медленно простого эфира. Получающийся в результате осадок собирают фильтрованием, промывают простым эфиром и сушат. Перекристаллизация |Из смеси этанола и простого эфира дает 0,46 г (10%) целевого соединени Т. пл. .
ЯМР (ШСО-df.) (S): 8,42 (б., ЗН), 7,99 т., 1H)j 7,87 (с., 1H)j 7,65 (с., 1H)j 3,43 (м., 2Н); 1.19 (т., ЗН).
Вычислено: С 31,58, Н 4,71; N 28,65.
CqHjjK S- 2НС1
Найдено: С 31,11; Н 5,38; N27,79.
Пример 6. Дигидрохлорид 2-гуанидино-4-(2-Н-н-пропиламино-4-имидазо ил)тиазола.
Смесь 2,0 г (7,3 ммоль) дигидрохлоркда 2-амино-1-(2-гуанидино-4-тиачолил этанона, 0,92 г (11 ммоль)
N-н-пропнлцианамила и 20 мл воды доводят до рН 4,5 с помощью добавления по каплям 20%-ного раствора гидроокиси натрия. Смесь нагрев.ают при 50 С 16 ч, затем охлаждают, подщелачивают водным раствором карбоната натрия и фильтруют для удаления нерастворимого материала. Фильтрат концентрируют и остаток растирают с 50 мл этанола и фильтруют для удаления нерастворимого материала. Концентрирование фильтрата дает неочищенное твердое вещество, которое превращается в его дигидрохлоридную соль с помощью растворения в насьш{енном этанольном растворе хлористого водорода, отфильтроп.ывания некоторого количества нерастворимого вещества и разбавления фильтрата простым эфиром. Получающийся в результате осадок фильтруют, промывают эфиром и сушат. Перекристаллизация из смеси этанола и эфира дает 180 мг (7%) чистого целевого соединения. Т. пл. 227229°С,
ЯМР (DMCO-d) (Р): 8,40 (6Н),; 7,86 (с., 1Н); 7,64 (с., IH); 3,40 (м., 2Н); t,62 (м., 2Н); 0,09 (т., 2Н).
Вычислено: С 33,71; Н 5,38; N 27,52.
CigHijN S . 2НС1 -
Найдено: С 33,75; Н 5,03, N 26,41.
Пример 7. Лигидрохлорид 2-гуанидино-4-(2-Н-изо-пропиламино-4-имидазоил)тиазола.
Смесь 2,0 г (7,3 ммоль) дигидрохлорида 2-амино-1-(2-гуанидино-4-тиазолш1)этанона, 0,92 г (11 ммоль) N-изо-пропиоцианамида и 20 мл воды доводят до -рН 4,5 с помощью добавления по каплям 20%-ного раствора гидроокиси натрия. Смесь нагревают при 60°С 16 ч. Добавляют еще 0,30 г (3,7 ммоль) N-изо-пропилцианамида и смесь нагревают при 110 С 3 ч. Смесь подщелачивают водным раствором карбоната натрия и фильтруют для (Удаления нерастворимого материала. Фильтрат концентрируют и остаток растирают с 50 мл этанола и фильтруют для удаления неорганики. Концентрирование фильтрата дает неочищенное .твердое вещество, которое превращается в его дигидрохлоридную соль с помощью растворения в насьпценном этанольном растворе хлористого водорода, отфильтровывания нерастворимого вещества и разбавления фильтрата простым эфиром. Получающийся в результате осадок фильтруют, промывают простьм эфиром и сушат. Перекристаллизация из смеси этанола и простого эфира дает 0,34 г (13%) чистого целевого соединения. Т. пл. 138°С.
ЯМР (DMCO-dj) (5.): 8,39 (б.,6Н)-, 7,82 (с., 1H)i 7,59 (с., 1И); 3,10 См., 1Н); 1,05 (д., 6Н).
Вычислено: С 33,7Г, Н 5,38 N 27,52.
CioHijN S . 1НС1
Найдено: С 33,71; Н 5,97; N 26, 15.
Пример 8. Лигидрохлорид 2-гуанидино-4-(2-К-Н-бутиламино-4-имидазоил)тиазола.
Смесь 2,0 г (7,3 ммоль) дигидрохлорида 2-амино-1-(2-гуанидино-4-тиазоил)этанона, 1,08 г (11 ммоль) N-Н-бутилцианамчца и 20 мл раствора гидроокиси натрия нагревают с обратным холодильником 60 ч, затем охлаждают, подщелачивают водным раствором карбоната натрия, затем концентрируют. Твердый остаток растирают с метанолом, фильтруют для удаления нерастворимых веществ и фильтрат концентрируют, давая масла. Масло берут в 20 мл этанольного раствора хлористого водорода, фильтруют снова для удаления нерастворимых веществ и фильтрат разбавляют простым эфиром Получающийся в результате осадок собирают фильтрованием, промывают простым эфиром и сушат в вакууме, давая 0,25 г (10%) дигидрохлорида 2-гуанидино-(-(2-М-н-бутш1амино-4-имидазоил)тиазола. Т.пл. 224-228°С. ЛМР (DMCO-dg), (): 8,40 (б.,6Н); 7,82 (с., lH)j 7,60 (с., IH); 3,40 (м., 2Н); 1,8-1,3 (м., 4Н),0,97 (т., ЗН;.
Пример 9. Лигидрохлорид 2-гуанидино-4-(2-М-бензиламино-4-имидазоил)тиазола.
Смесь 2,0 г (7,3 ммоль) дигидрохлорида 2 -амино-1-(2-гуанидино-4-тиазолш7)этаиона, 1,45 г (П ммоль) N-бензилцианамида и 20 мл воды доводят до рН 4,5 с помощью добавления по каплям 20%-ного раствора гидроокиси натрия. Смесь нагревают при 60 С 16 ч. Лобавлнют рще 0,48 г (3,7 ммоль) N-6eHjnJ JinaFT,TMH;Ta н
смесь нагревают при 110°С 20 ч. Сме охлаждают до комнатной температуры, затем подщелачивают водным карбонат натрия. Получающийся в результате осадок собирают фильтрованием, промывают водой и оставляют сушиться. Твердое вещество перемешивают -в 60 м метанола, фильтруют для удаления нерастворимых веществ и фильтрат концентрируют. Остаток берут в АО мл этанольного раствора хлористого водрода, фильтруют для удаления осадка составляющего 1,5 г (51%) чистого целевого соединения. Т;пл. , ЯМР (DMCO-d6)(5): 8,41 (б., 6Н); 7,94 (с., 1Н); 7,72 (с., 1Н); 7,6-7,1 (м., 5Н), 4,72 (д., 2Н).
Вычислено: С 41,58; Н 4,74; N 24,25.
2НС1 .
Найдено: С 41,97 Н 5,43, N 23,80.
Пример 10. Дигидрохлорид 2-гуанидино-4-(2-Н-фенэтиламинр-4-имндаэоил)тиазола.
Смесь 2,0 г (7,3 ммоль) дигидрохлорида 2-амино-1-(2-гуанидино-4-тиазоил)этанона, 1,61 г (11 ммоль) N-фенэтилцианамида и 20 мл воды довдят до рН 4,5 с помощью добавления по каплям 20%-ного раствора гидро окиси натрия. Смесь нагревают при 60°С 16 ч. Добавляют еще 0,54 г (3,7 ммоль) N-фенэтипцианамида и смесь нагревают при 110 С 20 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем подщелачивают водным карбонатом натрия. Получающийся в результате осадок собирают фильтрованием, промьгеают водой н ему дают возможность сушиться. Твердое вещество перемешивают в 60 мл метанола, фильтруют для удаления нерастворимы веществ и фильтрат концентрипуют. Остаток берут в 40 мл этанольного раствора хлористого водорода, фильтруют для удаления нерастворимых веществ и фильтрат разбавляют 200 мп простого эфира. Получакяцийся в результате осадок составляет 0,62 г (20%) чистого целевого соединения. Т. пл. 187С.
ЯМР (DMCO-dft), (&): 8,48 (б., 6Н 7,94 (с., 1Н); 7,70 (с., 1H)i 7,38 (с., 5Н); 3,72 м., 2Н){ 2,96 (т., ЗН).
Вычислено: С 43,06, Н 5,06; N 2.1,/ч.
2НС1 н,/)
Найдено: С 42,36-, Н 5, 13, N 23,30.
Пример 11.2-Гyaнидинo-4-(2-N-aцeтaмидo-4-и идaзoил)-тиaзoл.
Смесь 1,0 г (4,5 ммоль) 2-гуанидно-4-(2-амино-4-имидазош1)тиазола, 0,35 г (4,5 ммоль) ацетилхлорида и 10 мл пиридина перемешивают при комнатной температуре 2,5 ч. Плавающий сверху раствор декантируется от нерастворимого остатка и выливается в 20 «мл воды. Данный водный раствор концентрируют и неочищенный твердый остаток растирают с 4 мл воды. Получающееся в результате твердое вещество отфильтровывают и сушат, что дает 0,18 г (16%) целевого соединения. Т. пл. 151-155с.
ЯМР (DMCO-dg) (8): 7,38 (с., 1Н) 7,2-6,8 (б., 6Н); 6,76 (с., 1Н); 1,97 (с., ЗН); Перекристаллизация из смеси этанола и простого эфира дает аналитически чистый продукт. Т, пл. 159-160°С.
Вычислено: С 38,15; Н 4,62; N 34,60.
. Н,0
Найдено: С 38,09; Н 4,2Г, N 34,88
Пример 12. 2-Гуанидино-4-(2-N-фeнилaминo-4-имидaзoил)тиaзoл.
Смесь 2,3 г (8,5 ммоль) дигидрохлорида 2-амино-1-(2-гуанидино-4-тиазолил)этанона, 2,0 г (17 ммоль) N-фенилцианамида и 40 мл воды нагревают при 50 С 19ч. Темный раствор фильтруют для удаления нерастворимых вещестЕ и фипьтрат промывают хлороформом. Водный фильтрат подщелачивают насыщенным раствором бикарбоната натрия и получающийся в результате осадок собиргиот фильтрованием, пpo в rвaют водой, простым эфиром, затем ацетонитрилом, получая коричневое твердое вещество. Данное вещество растворяют в этанольном растворе хлористого водорода и добавляют простой эфир, что приводит, в результате, к выпадению в осадок твердого вещества. Перекристаллизация из снеси Н-пропанола и ацетонитрила дает 479 мг дигидрохлорида 2-гуанчдино-4-(2-Ы-фениламино-4-имидазолил)тиазола. Т. пл. 245-247°С (разл.).
ЯМР (DMCO) (f): 8,2-8,0 (б., 4H)i 7,76 (с., 1H)i 7,4-7,0 (с., + б., 5Н). Масс-спектр высокой разрешающей способности, вычислено для : 299,0953, найдено: 299,0964
Пример 13. Активность в отношении препятствия ньщеленгао желудочной кислоты соединения co лacнo изобретению определялась на находящихся в сознании подопытных собаках Vei denhain, которых морило голодом в течение ночи. Пентагастрин (Пентавлон-Ayerst) использовался для стимуляции вьфабатыванйя желудочной кислоты с помощью непрерывного введения в поверхиостную ножную вену в дозах, ранее опреяе.ленных как стимулирувщих почти максимальное введение кислоты из желудочной сумки. Желудочный сок собирался с интервалами в 30 мин после начала введения пентагастрика и из мерялся с точностью до 0,1 мл. От каждой собаки брались 10 проб во время эксперимента. Концентрация кислоты определялась с помощью титрвания 1,О мл Желудочного сока до рН 7,4 с помощью О,t норм гидроокис натрия с использованием авто чоретки и рН-метра со стеклянным электродом (радиометр).
Через SO мин после начала введения пентагастрина внутривенно давалось лекарство или носитель в дозе 1 мг/кг. Эффект препятствия секреции желудочной кислоты вычислялся с помощью сравнения самого низкого вьщеления кислоты после введения лекарства со средним значением выделения кислоты непосредственно перед лекарством.
Полученные результаты показали, что соединения примеров 3-11 все ингибируют выделение желудочной кислоты по крайней мере на 15% при дозе 1 мг/кг.
Пример 14. Активность соединений согласно изобретению как антогонистов гистамина -Hj определялась с помощью следующей процедуры.
Морских свинок быстро забивали ударом по голове, сердце удалялось и правое предсердие анатомировалось свободньм. Предсердие суспендировалось изометрически, в тканевой ванне с регулируемой температурой « 32 + 2°С (10 мл), содержащей насыщенный кислородов (95% 02, 5% GO) буферный раствор Krals- Henseleit (рН 7,4), и им давали возможность
стабилизироваться в течение приблизительно одного часа, в течение которого тканевая ванна промывалась струей воды несколько раз. За индивидуальными сокращениями предсердий следили с помощью датчика изменения силы сокращений, соединенного с кардиотахомером и самоцисцем Crass. После получения кривой, показывающей дозы, отвечающие на гистамин, ванна, содержащая каждое предсердие, проьывалась несколько раз свежю4 буфером, и предсердия возвращались к исходным показателя. После возврата к основньв HowaM в выбранных окончательных концентрациях добавлялись испытываемые соединения и снова определялась кривая доз, отвечающих на гистамин в присутствии антагониста. Результаты .вьфажалясь в ввде соотношения доз соотношения концентраций гистамина, требуе в 1Х для получения половины максимальной стимуляции в присутствии и в отсутствии антагониста, и определялась кажущаяся константа диссоциации pAg антагониста Н -рецептора. Полученные результаты показали, что соединения примеров 3-12 имеют величины рЛ вьше 5,7.
Данные, подтверждающие активность рА и процент антисекреторного дейст-вия полученных соединений по сравнение с известным цимeтидинoм-N-циaнo-N-метил-Ы -12- (5-метил-Ш-имидазол-4-Ил)метил(тио)этил гуанидином приведены в таблице.
6.3
50 96 7,8
111153829
Продолжение таблицы
12
Продолжение таблицы
Способ получения 2-гуанидИно-4-имчдазотиазолов общей формулы (1) Т ин Ч-т-Ц, J . НгКСНН- - Н , где R - -NHj-, HHRi или NHCOR,, где R, - алкил с 1-6 атомами углерода или (СН4)Аг, где га 0-2, Аг - феннл или их фармацевтически приемле в)1х аддитивкьоЕ солей кислот, отличающий с. «.тем, что соединение формулы (И) да N i ЫЛЗ 2НС1 Пг Dподвергают взаююдействио с соединением формутш RCN,, где R имеет указанные значения, при температуре 50 , рН 4,5 с выделением целевого продукта или в случае необходимости соединение формулы 
38 51
9 10 6,8
7,0
55
11 12 7,0
| Печь для непрерывного получения сернистого натрия | 1921 |
|
SU1A1 |
| Эльдерфияьд Р« Гетероциклические соединения, т | |||
| V, М., 1954, Изд | |||
| ЙЛ, с | |||
| Способ прикрепления барашков к рогулькам мокрых ватеров | 1922 |
|
SU174A1 |
