Способ получения производных эрголина Советский патент 1987 года по МПК C07D457/02 

Изобретение относится к спосо бу получения новых производных эрголи общей формулы (I):

X

II

R7 %, N-Rs

А-в RS

VScN-K f Н R,4-

R - водород или метильная

группа;

R, - водород или бром, или метил-, циано-, метилтиогруп- па,

К - водород и R - вЪдород или метоксигруппа, или R водород, а RJ

и RV

вместе

взятые образуют связь, или RJ - водород или метоксигруппа, а R и R взятые вместе, образуют связь , R, - метил-, пропил- или аллилгрупда j Rf - водород или С -С -алкил;

X - кислород или сера , RJ - водород, а В - метоксикар- бонил- или этоксикарбонил- группа, или Rg и В, взятые вместе, являются ХС О группой; А - группа формулы - ,

- CHg-CHg- или - СН СНп - целое число О, 1 или 2, обладающих улучшенными фармакологическими свойствами.

Пример 1. 6-Метил-8 -(1Н, ЗН)-2,4-диоксо-дигидро-1-пиримиди- нилметил -зрголин.

Смесь, состоящую из 5,1 г нометил-6-метил-зрголина и 1,8 мл метилакрилата в 100 мл метанола, в течение 4 ч нагревают до кипения с применением обратного холодильника. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, а кристаллизацией остатка из дизтилового эфира получают

6 г 6-метил-8г- м-(2-метоксикарбо 1

нилметил)-аминометил -эрголина, плавящегося при 130-132 С.

К раствору 2,86 г цианата калия в 30 мл воды добавляют 35 мл 1 н. соляной кислоты и раствор 6 г 6-ме- тил-8|- ы-(2-метоксикарбонилэтил)- -аминометил -эрголина в 120 мл воды

0

5

Реакционную смесь в течение 4 ч на- . гревают до , а затем вьщерживают в течение ночи при комнатной темпе- ратуре. Выделившийся твердый осадок отфильтровывают, а перекристаллизацией его из этанола получают 4,5 г указанного в заглавии соединения, плавящегося с разложением при ,

Пример 2. 6-Метил-86- н- -(2-метоксикарбонилэтил)-Н-карбомоил- -аминометил -эрголин.

Смесь, состоящую из 8,5 г 6-метил- -8J5- N-(2-мeтoкcикapбoнилэтил)-aминo- 5 метил -эрголина, приготовленного, как в примере 1, 2,86 г цианата. калия в 120 мл воды и 35 мл 1 и. соляной кислоты, нагревают 1 ч до , Затем раствор нейтрализуют 1 н, гидроокисью натрия и экстрагируют хлороформом-. Органический слой выпаривают и очисткой остатка в хроматографической колонке на силикагеле получают 6,5 г указанного в заглавии соединения,

Rf в смеси этил ацетат - диметил- формамид - бутанол - пиридин (4:3:3:1 по обьему) 0,45.

MS (F.D) 384 (М), 352 (М -CHjOH).

Пример 3. 6-Метил-8 -(2,4- Q -диоксо-1-имидазолидинил-метил)-эр- голин.

Раствор 1,3 мл этилбромацетата в 30 мл диметилформамида добавляют к нагретому раствору 5 г 8 -аминометил- -6-метилэрголина в 90 мл диметилформамида. По окончании реакции раствор выпаривают in vacuo, затем помещают в охлажденную льдом воду и экстрагируют хлороформом.

Органический слой удаляют in vacuo, а очисткой остатка в хроматографической колонке на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетат - метанол (9:1 по объему), получают g 3,5 г 6-метил-8 -(N-этоксикарбонил- метил-аминометил)-эрголина, имеющего после кристаллизации из диэтилового эфира, т. пл. 174-176°С.

3,5 г 6-метил-8 -(N-этоксикарбо- нилметил-аминометил)-эрголина смешивают с 1,75 г цианата калия, как в примере 1, а указанное в заглавии

выходом 72%,

5

0

0

5

соединение получают с т. пл. . 300°С.

Пример 4, 6-Метил-8 - ы-(2- .-метоксикарбонилэтил)-Н-метилкарба- моил-аминометил -эрголин.

Смесь, состоящую из 8,5 г 6-ме- тил-86-Ы-(2-метоксикарбонил-аминометил)-эрголина, приготовленного, как в примере 1, и 2,95 мл метилизо- цианата в 100 мл пиридина, нагревают в течение 1 ч до 60°С. После выпаривания растворителя кристаллизацией осадка из метанола получают 8,5 г указанного в заглавии соединения с т. пл. 140-142 С.

Пример 5. 6-Метш1-8й-(1Н, ЗН)-2,4-диоксо-3-метш1-дигидро-1- -пиримидинил-метил -эрголин.

Из нагретого in vacuo в течение 1 ч до 145 с 6-метил-8 - ы-(2-меток- сикарбонилэтил)-К-метилкарбамоил- -аминометил)-эрголина, приготовленного, как в примере 4, получают 6,5 г указанного в заглавии соединения, имеющего после кристаллизации из метанола т. пл. 118-120 С,

Пример 6. 6-Meтrtл-8jS- N- -этоксикарбонилметил-К-метилкарбамо- иламинометил -эрголин,

По примеру 4, но применив 6-метил -86 -(N-этoкcикapбoнилмeтил-aминoмe- тил)-эpгoлин, приготовленньй как в примере 3, вместо 6-метил-8й- ы-(2- -метоксикарбонилэтил)-аминометил - -эрголина, получают указанное в заглавии соединение, имеющее т. пл. 165-167 с.

Пример 7. 6-Метш1-8й-(2,4- -диоксо-З-метил-имидазолидинил-ме- тил)-эрголин.

Из нагретого in vacuo в течение 1 ч до 140°С 6-метил-8/-(Ы-этокси- карбонилметил)-К-метил-карбамоилами нометил)-эрголина получают указанное в заглавии соединение с выходом 77% и т. пл. 250 С, с разложением.

Пример 8. 6-MeTmi-86- N- -(2-метоксикарбоннлэтил)-Ы-пропил- -карбамоил-аминометил -эрголин.

Указанное в заглавии -соединение получают,как в примере 4, но вместо метилизоцианата применяют пропил изоцианат.

Выход 85%, т. пл. 130-132 С.

П.р и м е р 9. 6-Метш1-8 -(1Н, ЗН)-2,4-диоксо-3-пропил-дигидро-1- -пиримидинил-метил -эрголин.

Действуя, как. в примере 5, но применив. 6-метил-8 - ы-(2-метокси- кapбoнилэтил)-N-пppпшI-кapбaмoил- -аминометил -эрголин, приготовленный, как в примере 8, вместо 6-метил (2-метоксикарбамоил-аминоме- тил)-эрголина, получают указанное в

заглавии соед1;нение с выходом 70% и т. пл. 201-202°С.

Примерю. 6-Метил-8 - к- -(2-метоксикарбонилэтил)-К-изопропилкарбамоил-аминометил -эрголин.

По примеру 4, применяя изопропил- изоцианат вместо метилизоцианата, получают указанное в заглавии соединение, имеющее т. пл. 112-115 С.

Пример 11. 6-Метил-8 -(1Н5

ЗН)-2,4-диоксо-3-изопропил-дигидро- -1-пиримидинил-метил -эрголин.

Из нагретого в течение 2 ч до 150 С, 6-метил-8 р- ы-(2-метоксикарбонилэтил)-Ы-изопропилкарбамокл-амино- метшт -зрголина, приготовленного в примере 10, получают указанное в заглавии соединение с вьгхо ;ом 60%, т. пл. 175-177 С.

Пример 12, 6-Метил-8 -СК- этоксикарбонилметил-К-пропилкарба- моил-аминометил) -эрголин.

По примеру 6, применяя пропилизо- цианат вместо метилизоцианата, получают указанное в заглавии соединение, с выходом 80%, имеющее т. пл. 109 - 110°С.

Пример 13. 6-Метил-8 2,4- -диоксо-3-пропил-1-имидазолидинил-метил -эрголин.

Из нагретого in vacuo в течение 1 ч до 6-метил-8/-(Н-зтокси- кapбoнилмeтил-N-пpoпилкapбaмoил-aми нометил)-эрголина, приготовленного

в примере 12, получают указанное в заглавии соединение с выходом 68% и т. пл. 188-190°С.

Пример 14. 6-Meтил-8 -(N- -этоксикарбонилметил-Ы-изопропил- карбамоил-аминометил)-эрголин.

Пр примеру 6, применяя изопропил- изоцианат вместо метилизоцианата, получают указанное в заглавии сое- динение, имеющее т. пл. 118-120°С.

П.р и м е р 15. 6-Метш1-8 р-(2,4- -диоксо-3-изопропил-1-имидазолидинил- -метил)-эрголин.

Из нагретого in vacuo в течение 2 ч до 160°С начального 6-метш1-8 - -(N-этoкcикapбoнилмeтил-N-изoпpoпил- карбамоил-аминометил)-эрголина, приготовленного, как в примере 1, полу- ;чают указанное в заглавии соединение с выходом 75%, т. шт.- 210-212°С. : Пример 16. 6-Метил-8 р- 2- -(1Н,ЗН)-2,4-диоксо-дигидро-1-пири- мидинил-этил -эрголин.

0

5

5

По примеру 1, применяя 8 -амино- -этип-6-метил-эрголин вместо нометил-6-метил-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с

заглавии соединение выходом 74%, т. пл, 140-142°С.

Пример 17. 6-Метил-8 - 2- -(2,4-диоксо-1-имидазолидинил)-этил -эрголин.

По примеру 3, применяя 8 -амино- этил-6-метил-эрголин вместо ВА-ами- нометил-6-метил-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 68%, т. пл. 242-244°С.

Пример 18. 6-Метил-8)-(1 Н ЗН)-2,4-диоксо-дигидро-Т-пиримиди- нил -эрголин .

По примеру 1, применяя 8| -амино -6-метил-зрголин вместо 8 -аминоме- тил-6-метил-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 79%, т. пл. Зи-Зи С.

Пример 19. 6-Meтил-8 -(2,4 -диoкco-1-имидaзoлидинил)-эpгoлин.

По примеру 3, применяя 8 -амино- -6-метил-эрголин вместо 8 -аминоме- тил-6-метил-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с выхо дом80%,т. пл. 295-297°С. .

Пример 27. 6-Аллил-8 -2тиoкco-4-oкco-3-мeтил-тeтpa

П р и м е р 20. 1,6-Диметш1-8й - чл т

r/itr оо о /ч JO -1-пиримидинил-метш1 -эрголин.

-(1Н,ЗН)-2,4-диоксо-дигидро-1-пири- i м j i-

мидинил-метил -эрголин.

По примеру 1., применяя 8 -амино- метил-1,6-диметил-эрголин вместо 8и- -аминометил-6-метил-эрголина, полуПо примеру 25, применяя 8 метил-6-аллил-эрголин вместо 8 нометил-6-метил-эрголина, полу указанное в заглавии соединени 35 выходом 77%.

чают указанное в заглавии соединение с выходом 75%, т. пл, 314-31б°С.

Пример 21, 1,6-Диметил-8б- -(2,4-диоксо-1-имидазолилдинил-ме- тил)-эрголин.

По примеру 3, применяя 8 -амино- метил-1,6-диэтил-эрголин-вместо -аминометил-б-метил-эрголина, полу-. чают указанное в заглавии соединение с выходом 65%, т. пл. 292-294°С.

Пример 22. 6 Метил-10-меток- си-8 - (2,4-диоксо-1 -имидазолидинил- -метил)-эрголин.

По примеру 3, применяя 8 -амино- метш1-6-метил-10-метокси-эрголина вместо 8 -аминометил-6-метил-эрго- лина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 68%, т. пл. 234-236°С.

Пример 23. 6-Метил-8 -(1Н, ЗН)-2,4-диоксо-1-пиримидинил-метил - -эрголин.

По примеру 1, применяя 6-метил- -8)-(этиловый эфир 3-акриловой кислоты)-3-амино-метш1 -эрголин вместо 6-метил-8 р- м-(2-мвтоксикарбонилэтил)- -аминометил -эрголина, получают указанное в

заглавии соединение с выхо- дом 48%, т. пл. 320 С,

Пример 24. 6-Метил-8 -(1Н)- -2тиоксо-4-окс6-тетрагидро-1-пирими- динил-метил -эрголин.

По примеру 1, применяя тиоцианат калия вместо дианата калия, получают указанное в заглавии соединение с выходом 58%, т. пл. .

Пример 25. 6-Метил-8 р-(1Н)- -2ТИОКСО-4-ОКСО-3-метил-тетрагидро- -1пиримидинил-метил -эрголин.

По примеру 1, применяя метилизо- тиоцианат вместо цианата калия, получают указанное в заглавии соединение, с выходом 74%, т. пл. 266-268 С. Пример 26. 6-п-Пропил-8 - -(1H)-2-тиoкco-4-oкco-3-мeтил-тeтpa- гидpo-1-пиpимидинил-мeтилJ -эрголин.

По примеру 25, применяя 8 р-амино- метил-6-п-пропил-эрголин вместо -аминометил-6-метнл-эрголина, полу- чают указанное в заглавии соединение с выходом 63%.

Пример 27. 6-Аллил-8 -(1H)- -2тиoкco-4-oкco-3-мeтил-тeтpaгидpo т

i м j i-

По примеру 25, применяя 8 амино- метил-6-аллил-эрголин вместо 8 1-ами- нометил-6-метил-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 77%.

П р и м е р 28. 6-Метил-8 -(2- -тиоксо-4-оксо-3-метил-1-имидазолиди- нил-метил)-эрголин.

По примеру 3, применяя метилизо- Тиоцианат вместо цианата калия, получают указанное в заглавии соедине- выходом 83%, т. пл. 263-265 0.

Пример 29. 6-Пропил-8||-(2- -тиоксо-4-оксо-З-метил-Г-имидазоли- динил-метил)-эрголин.

По примеру 28, применяя 8 -амино- метил-6-пропил-эрголин вместо 8 -ами- нометил-6-метш1-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 88%.

Пример 30. 6-Аллш1-8 -(2- -тиоксо-4-оксо-З-метил-1-имидазолиди- нил-метил)-эрголин.

По примеру 28, применяя 8 -амино- метил-6-аллил-эрголин вместо 8 -ами- нометил-6-метил-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 69%.

71327788

Пример 31. 6-Метил-8|- м- , -(2-цианоэтил)-Ы-карбамоил-аминоэтил1- -эрголин.

По примеру Т, применяя акрилонит- рил вместо метилакрилата, получают 6-метил-8 (2-циано-этил)-амино- этил -эрголин с выходом 80% (т.пл. 169-17ГС).

Как в примере 2, из этого соединения получают указанное

10

в заглавии соединение, т. пл. 252-254 С.

П р и м е р 32. 6-Метил-8 -(1Н, ЗН)-2-ОКСО-4-ИМИНО-ДИГИДРО-1-пирими- динил-метил -эрголин.

Разложением in vaciio в течение 1 ч при соединения, приготовленного, как в примере 31, получают указанное в заглавии соединение с выходом 45%, т. пл. 248-250°С.

Пример 33. 2-Бром-6-метил- (2,4-диоксо-1-имидазолидинил-ме- тил)-эрголин.

По примеру 3, применяя 8 -амино- метил-2-бром-6-метил-эрголин вместо 8|)-аминометил-6-метил-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 64%, т. пл. 279-281 с. 34. 2,6-Диметил-88нометил-6-метил-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 58%, т. пл. 199-20Гс.

Пример 38. 6-Метил-8-(1Н, ЗН)-2,4-диоксо-дигидро-1-пиридинил- -метил -8,9-дидегидро-эрголин.

По примеру 1, применяя 8-аминоме- тил-6-метил-8,9-дидегидро-эрголин вместо 8 -аминометил-6-метил-эрго- лина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 63%, т. пл. 190- 192°С.

Пример 39. 6-Метил-8-(2,4- 15 -дио15Со-1-имидазолидинил-метил)-8,9- -дидегидро-эрголин.

По примеру 3, применяя 8-аминоме- тил-6-метил-8,9-дидегидро-эрголин вместо 8 -аминометил-6 метил-эрго- 20 лина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 72%, т. пл. 204- .

Пример 40. 6-Метил-8 -(1Н, ЗН)-2,4-диоксо-дигидро-1-пиридинил- 25 -метил -9,10-дидегидро-эрголин.

По примеру 1, -применяя 8й-амино- метил-6-метил-9,10-дидегидро-эрголин вместо 8 -аминометил-6-метил-эрголи- на, получают указанное в заглавии

Пример

-(2,4-диоксо-1-имидазолидинил-метил)- 30 соединение с выходом 77%, т. пл. 290- -эрголин.292 С.

По примеру 3, применяя 8 -амино- метил-2,6-диметил-эрголин вместо -амичометил-6-метил-эрголина, полу- .

35

чают указанное в заглавии соединение с выходом 75%, т. пл. 215-217 С,

Пример 35. 2-Тиометил-.6- -ме тил-8|-(2,4-диоксо-1-имидазолиди- нил-метил)-эрголин.

По примеру 3, применяя 8 -амино- 40 метил-2-тиометил-6-метил-эрголин вместо 8 -аминометил-6-метил-эрго- лина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 62%, т. пл. 255-257°С. . , . 45

Пример 36. 6-п-Пропил-8 - -(2,4-диоксо-1-имидазолидинил-метил)- -эрголин.

По примеру 3, применяя 8 -амино- gQ метил-6-п-пропил-эрголин вместо -аминометил-6-метил-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 80%, т. пл. 168-170°С.

Пример 37. 6-Метил-81 -(2,4- 55 -диоксо-1-имидазолидинил-метил)-эрголин .

По примеру 3, применяя 8о6-амино- метил-6-метил-эрголин вместо 8 -амиПример 41. 6-Метил-8 -(2,4- -диоксо-1-имидазолидинил-метил)-9,10- -дидегидро-эрголин.

По примеру 3, применяя 8 -амино- метил-6-метил-9,10-дидегидро-зрго- лин вместо 8 -аминометил-6-метил-эр- голина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 78%, т. пл. 282- 284°С.

Пример 42. 2-Циано-6-метил- (2,4-диоксо-1-имидазолидинил-метил) -эрголин.

Осуществляя реакцию, как в примере 3, но используя 8 -аминометил-2- -циано-6-метил-эрголин вместо 8 -ами- нометил-6-метил-эрголина, получают соединение, указанное в заглавии .с выходом 73%, т. Ш1. 227-229 с.

Соединения, приготовленные по предлагаемому способу, и их фармацевтически подходящие соли проявляют фармакологическую активность. Например, активны при подавлении вьщеления про- лактина, на что указывает задержка приживления оплодотворенных яйцеклеток на 5 день после оплодотворения самок крыс. Кроме того, предлагаемые

0

нометил-6-метил-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 58%, т. пл. 199-20Гс.

Пример 38. 6-Метил-8-(1Н, ЗН)-2,4-диоксо-дигидро-1-пиридинил- -метил -8,9-дидегидро-эрголин.

По примеру 1, применяя 8-аминоме- тил-6-метил-8,9-дидегидро-эрголин вместо 8 -аминометил-6-метил-эрго- лина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 63%, т. пл. 190- 192°С.

Пример 39. 6-Метил-8-(2,4- 5 -дио15Со-1-имидазолидинил-метил)-8,9- -дидегидро-эрголин.

По примеру 3, применяя 8-аминоме- тил-6-метил-8,9-дидегидро-эрголин вместо 8 -аминометил-6 метил-эрго- 0 лина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 72%, т. пл. 204- .

Пример 40. 6-Метил-8 -(1Н, ЗН)-2,4-диоксо-дигидро-1-пиридинил- 5 -метил -9,10-дидегидро-эрголин.

По примеру 1, -применяя 8й-амино- метил-6-метил-9,10-дидегидро-эрголин вместо 8 -аминометил-6-метил-эрголи- на, получают указанное в заглавии

Пример 41. 6-Метил-8 -(2,4- -диоксо-1-имидазолидинил-метил)-9,10 -дидегидро-эрголин.

По примеру 3, применяя 8 -амино- метил-6-метил-9,10-дидегидро-зрго- лин вместо 8 -аминометил-6-метил-эр- голина, получают указанное в заглави соединение с выходом 78%, т. пл. 282- 284°С.

Пример 42. 2-Циано-6-метил- (2,4-диоксо-1-имидазолидинил-метил) -эрголин.

Осуществляя реакцию, как в примере 3, но используя 8 -аминометил-2- -циано-6-метил-эрголин вместо нометил-6-метил-эрголина, получают соединение, указанное в заглавии .с выходом 73%, т. Ш1. 227-229 с.

Соединения, приготовленные по предлагаемому способу, и их фармацевтически подходящие соли проявляют фармакологическую активность. Например, активны при подавлении вьщеления про- лактина, на что указывает задержка приживления оплодотворенных яйцеклеток на 5 день после оплодотворения самок крыс. Кроме того, предлагаемые

соединения и их соли активны как про- тивогипертонические средства.

Противогипертоническая активность. Косвенное измерение систолического давления крови было проведено у 4 групп крыс с самопроизвольно повышенным кровяным давлением в возрасте 8-10 недель. Животные были выдержаны в течение 10-15 мин в окружающей среде при. 36 С для того, чтобы можно было зарегистрировать пульсовое давление, а затем было измерено кос

венным методом хвостовой манжеты, используя регистрирующее устройство W+W ВР Recorder модель 8005, систолическое давление крови и число ударов сердца.

Соединения были введены через пищевод в виде суспензии 5%-ной аравий ской камеди, один раз в день в течение 4 дней. Изменения были проведены перед началом лечения в 1-й и 5-й часы после приема дозы лекарства в течение четырех дней. Лекарственные дозы относятся к свободному основанию. Контрольные животные полу- чали только связующее вещество (0,2 мл/100 г веса тела).

Также, как этал.оны, были подвергнуты испытанию гидролазнн (1 - 5 мг кг в день) и в(,-метилдопа (30 - 100 мг день). Вызванные лекарством изменения в систолическом давлении крови и число ударов, сердца были рассчитаны как разности из предварительно обработанных значений и как средние значения, полученные у 4 крыс.

В табл. 1 сведены результаты воздействия соединений на СДК крыс.

В табл. 2 показаны результаты воздействия соединений на ЧУС крыс.

В табл. 3 сведены данные токсичности.

Систолическое давление крови (СДК и число ударов сердца (ЧУС) оставались стабильными на протяжении всего эксперимента у крыс, которых подвергали действию связующего вещества, при этом все соединения были активны в дозах 1 - 20 мг кг в день. Этот эффект не сопровождался рефлекторным увеличением ЧУС.

Противогипертоническая активност наблюдалась сразу после применения предлагаемых соединений и на протяжении всего эксперимента. При этом

тахифилаксия не наблюдалась. В частности соединения, приготовленные по примерам 1 и 3, были хорошо и длительно активными ЧУС оставалось стабильным .

Сравнение с эталонами показало, что соединения по примерам 4, 5, 8, 9, 12, 13, 16, 19, 23, 24 и 28 (в дозах 1-7,5 мг.кг в день) были более активными, чем гидролазин (1 - 5 мг кг в день) и в6-метил-Допа (30- 100 мг-кг в день), без вызывания рефлекторного увеличения ЧУС, наблюФ о

даемого у остальных лекарств.

Таким образом, испытуемые соединения обладают лучшим терапевтическим индексом, чем в6-метил-Допа.

рмула изобретени

Способ получения производных эрголина общей, формулы (I)

X 11

R.M-CHaVT -«5

v JC I

R3-.r A-BRg

,1

5

0

5

(

RX, 0

где R, - водород или метильная группа; водород или бром или метил-, циано- или метилтиогруппа;

R иR - водород и RJ- водород или

метоксигруппа, или R, - водород, а RJ и R, взятые вместе образуют связь, или Rj - водорода или метоксигруппа, а

R и R,

взятые

5

RX Rj X R. вместе, образуют связь,

метил-, пропил- или аллилгруппа;

водород или С -Сх-алкил;

кислород или сера;

водород, а В - метоксикарбонил- или этоксикарбонилгруппа, или R

g и В, взятые вмес- С О групте,. являются

пой ; А - группа формулы -CHj-, -CHj-CHg- или , п - целое число О, 1 или 2, отличающийся тем, что проводят конденсацию соединения общей формулы (II)

11 Вт CCH2lir H-A-B

-R H

Sr

где R,, Rj, R, R, R, R,, A, В и

n имеют указанные значения,

с соединением общей формулы III

.ли необходимо, осуществляют циклизацию полученного в результате соединения общей формулы (I), где Rg - водород, для получения соединения общей формулы (I), где R и В взятые вместе, представляют СО-группу, нагревом в вакууме при 140 - 160°С, 10

N-Rj,

Приоритет по признакам 28.04.83 - В и RJ, взятые вместе, являются С 0-группой,

27.05.83 - В - метоксикарбонил

где RJ и X имеют указанные значения, 15 или токсикарбонил, а Rg - атом вов воде или пиридине при 60-80 С, ее- дорода.

Т а б л .и ц а 1

1327788

12

.ли необходимо, осуществляют циклизацию полученного в результате соединения общей формулы (I), где Rg - водород, для получения соединения общей формулы (I), где R и В взятые вместе, представляют СО-группу, нагревом в вакууме при 140 - 160°С,

Изобретение касается производных эрголина (ЭГ), в частности соединений общей формулы ,см ,г,-л/-с с-сСсRrC NcM,-ТГ н л/я, - RJ ent «Vr/t- .где R, - Н, R - Н, Вг, СНз, CN, Rj - Н, ОСИ,; R - R - Н, или RJ - Н, а RJ и R вместе образуют связь, или R - Н или ОСН, и RJ и R вместе образуют связь, R. - CHj, С Н, CJ HJ, R - Н, С,-С -алкнл; X - О или S, Rg. - Н, В - COOCHj , , или Rg и В вместе - , А - CHg-, -CHg-CHj- или п - целое число О, 1 или 2, проявляющих ингибирующее пролактин действие и противогипертоническую активность. Цель изобретения - создание более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут конденсацией соответствующих веществ формулы jf, -NH-A-B, ; где А и В указаны выше, а соединением формулы X - С N - Ry, где X . и RJ - определены выше, в воде или пиридине при 60-80 С, если необходимо, то осуществляют циклизацию (перевод Rj - Н в группу Rj с В - С 0) при нагревании (140-160°С) в вакууме . Соединения ЭГ обладают лучшим терапевтическим индексом в отношении указанных активностей, чем в6-метил -Допа. 3 табл. 1 СО