Способ получения производных (2-галоидэрголинил)- @ , @ -диэтилмочевины или их солей Советский патент 1984 года по МПК C07D457/10 A61K31/48 A61P15/14 

Получают 3,79 г 1,1-диэтил-З-(2-брЬм 9,10-дидегидро-6-метил-8р-эрголинил) мочевины в виде соли бромисто одород ной кислоты. Т.пл. 189-193°С, (o-li, 144,4° (в метаноле). UV: E22J 23200; е-зА 23000; Бзоо 10900.. Пример4. а) 5,35 г метилово IO эфира лизергиновой кислоты раство ряют в 72 мл тетрагидрофурана и 8 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты К этой смеси прибавляют по каплям расТВом 10,70 г фенилтриметиламмоний пербромида в 267 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре при пропус кании азота. После двухчасового пере мешивания при комнатной температуре отфильтровывают под разряжением, остаток промывают 8Q мл тетрагидрофурана и перекристаллизовывают из метанола в присутствии активированного угля. Получают 4,50 г метилового эфира 2-бромлизергиновой кислоты в форме гидробромида. Т.пл. 124-125 б) 4,24 г гидробромида метилового эфира 2-бромлизергиновой кислоты растворяют в 254 мл хлороформа и перемешивают с 106 мл безводного ги;:1Разина 17 ч при 50°С при пропускании азота. Затем охлаждают до комнатной температуры и встряхивают с 500 мл насыщенного раствора поваренной соли. Фазы разделяют. Водную фазу триж ды экстрагируют хлороформом. Объединенные хлороформенные вытяжки промыкают дважды водой и высушивают над сульфатом натрия. После выпаривания под рязряжением и кристаллизации из 25 мл метанола получают 2,35 г изомерного гидразида 2-бром-(мэо)-лизергиновой кислоты. Т.пл. 218°С (с разложением) , (сз1)д 343,2° (в пиридине) . с) 1,0 г изомерного гидразида 2-бром-(изо)-лизергиновой кислоты растворяют в 18 мл 0,2 н соляной кис лоты и обрабатывают при охлаждении льдом 3,5 мл 1 н. раствора нитрита натрия и 21,5 мл 0,2 н. соляной кислоты. Примерно через 5 мин смесь разделяют 170 мл толуола и 28,5 мл 1Н. раствора гидроокиси аммония, фазы разделяют, водную фазу извлекают еще раз толуолом и высушивают над сульфатом натрия, толуольную фазу нагревают 15 мин до в токе азота и затем охлаждают до комнатной температуры. К толуольному раствору прибавляют 2,5 мл свежеперегнанного диэтиламина и перемешивают 1 ч в токе азота. После концентрирования под пониженным давлением получают масло (1,0 г), из которого препаративной хроматографией в тонком слое выделяют 1,1-Диэтил-З-(2-бром-9,10-дидегидро-6-метил-8с -эрголинил)-мочевину. Т.пл. 204-208°С. Пример5. 0,80мг 1,1-диэтил3-(6-метил-8 -эрголинил)-мочевины перемешивают в 80 мл диоксана с 0,80 г N-бромсукцинимида в течение 3,5 ч при комнатной температуре в от сутствии света и в атмосфере азота, затем фильтруют. Остаток промывают диоксаном (2-50 мл). Объединенные фильтраты концентрируют при пониженном давлении до масла, кристаллизуют при помощи 20 мл этилацетата, выделенные кристаллы промывают этилацетатом (2 5 мл) и высушивают. Неочищенный продукт сначала перекристаллизовывают из смеси этилацетат метанол (95:5) с применением активированного угля и затем из метанола сс высаждением эфиром. Получают 370 мг 1,1-диэтил-З-(-бром-6-метил8о(.-эрголинил)-мочевины в виде соли бромистоводородной кислоты с температурой пл. 226-228°С (с разложением) , (oL) к 62,9° в пиридине (,5). Примергб. 1,0г 1,1-диэтил3- (6-метил-8(/5-эрголинил) -мочевины растворяют 15 мл тетрагидрофурана, содержащего 10% гексаметилфосфотриамида. Затем при комнатной темпераутре прибавляют по каплям в течение 10 мин 2,0 г фенилтриметиламмонийпербромида и реакционную смесь перемешивают 6 ч при комнатной температуре в атмосфере азота в отсутствии воздуха, затем фильтруют. Остаток (1,37 г) промывают 20 мл тетрагидрофурана. Тетрагидрофурановый фильтрат выливают в 500 мл эфира, выделяют образовавшийся кристаллический осадок и хроматографируют вместе с полученным осадком в хлороформе через нейтральную окись алюминия. Полу чают 650 мг 1,1-диэтил-З-(2-бром-бметил-Вр-эрголинил)-мочевины. Т.пл. 194-195 C,(o(.)j, 71,2°С (в пиридине) . Для образования соли бромистоводородной кислоты 240 мг 1,1-диэтил3- (2-бром-6-метил-8/1-эрголинил) -мочевины растворяют в 3 мл ацетона и переносят в 100 мл эфира, в котором растворено 70 мг бромистого водорода - газа. Отфильтровывают осадок, промывают сначала эфиром и затем 3 мл ацетона. Получают 240 мл соли бромистоводородной кислоты, с Т.пл. 212°С. П р и м е р 7. 676 мг 3-(9,10-дидегидро-6-метил-8/1-эрголинил) -1,1диэтил-мочевины (2 моль) растворяют в 38 мл безводного ацетонитрила и при охлаждении до -5°в атмосфере инертного газа прибавляют раствор 0,6 мл эфирата фтористого бора в 10 глл безводного метиленхлорида. Затем в течение 10 мин прибавляют по каплям в тех же условиях раствор 0,18 мл свежеперегнанного хлористого сульфурила в 20 мл безводного метиленхлорида. Через 30 мин этот растБор переносят в охлажденный 5%-ный водный раствор аммиака, экстрагирую метиленхлоридом, органическую фазу высушивают над сульфатом магния и в паривают. Из неочищенного продукта хретлато графически выделяют 420 мл 3-(2-хло 9,10-дидегидро-6-метил-80-эрголинил 1,1-диэтилмочевины, (ct) р +51° (хлороформ) . Примере. Аналогично пример 7, растворяют 340 мг 1,1-диэтил-З (6-метилэрголинил)-мочевины (1 ммол в 19 мл безводного ацетонитрила и 0,3 мл эфира фтористого бора в 5 мл метиленхлорида, обрабатывают 0,09 м свежеперегнанного хлористого сульфу рила, растворенного в 10 мл безводного метиленхлорида. Обработку и хр матографирование производят аналоги но примеру 7. Получают 270 мг 3-(2хлор-6-метил-8 -эрголинил)-1,1-диэтилмочевины, ( ) -60 (хлороформ) П р и м е р 9. Аналогично пример 7 из 1 ммоль 1,l-диэтил-3-(9,10-дидeгидpo-8 -эрголинил)-мочевины полу чают (выход 40%) 1,1-диэтил-З-(2хлор-9, Ю-дидегидро-ВоЬ-эргопинил) мочевину, (i)j) +326° (хлороформ) . Аналогично из Д моль исходного продукта формулы 1} получают соотвёт ствующие 2-галоидные соединения, приведенные в табл. 1. Таблица 1,1-Диэтил-З-(2-хлор8о1-эрголинил) -мочевина71+481,1-Диэтил-З-(2-хлор6-этил-8Ы-эрголинил)мочевина93+51,1-Диэтил-З-(2-xлop6-этил-9,10-дидeгидpo8о(/-эрголинил)-мочевина 98 +196 1,1-Диэтил-З-(2-хлор6-н-иропил-8 -эрголинил)-мочевина90+13 1,1-Диэтил-З-(2-хлорб-н-пропил-9,1С-дидегидро-8оС-эрголинил) мочевина921,1-Диэтил-З-Г2-ХЛОР6- (2-пропенил) -8с6-Эрголинил -мочевина26-21/1-Диэтил-З- 2-хлор6- (2-пропенил)-9,10Дидегидро-ВЫ-эрголи нилЗ-мочевина21Пример 10. 1 ммоль исходного продукта формулы IT растворяют в I 150 мл безводного диоксана, охлаждают на ледяной бане, обрабатывают 650 мг гидрбпербромида пиролидннона (2 моль) и перемешивают при комнатной температуре или при внешнем охлаждении льдом. Ход реакции контроли руется хроматографически и, по мере надобности, прибавляют еще небольшое количество бромирующего средства. Затем прибавляют 50 мл ацетона и концентрированный раствор аммиака до достижения щелочной реакции. Извлекают метиленхлрридом, органическую фазу высушивают над сульфатом магния и хроматографируют через силикагель. Полученные соединения, приведены в табл. 2. Т а б л и ц а 2 1,1-Диэтил-З-(2-бром8с -зрголинил)-мочевина 89 1,1-Диэтил-3-(2-бром9,10-дидегидро-8оС-эрголинил)-мочевина 79 1,1-Диэтил-З-(2-бром6-метил-8Ы-эргонилил) мочевина92 1,1-Диэтил-З-(2-бром6-этил-8 А-эрголинил) мочевина841,1-Диэтил-З-(2-бром6-ЭТИЛ-9,10-дидегидроВс -эрголинил)-мочевина 73 1,1.-Диэтил-3- (2-бром6-н-пропил-8с -эрголинил) мочевина751,1-Диэтил-З-(2-бром6-н-пропил-9,10-дидегидро-8оС-эрголинил) мочевина1,1-Диэтил-3- 2-бром6- (2-пропенил) -8oi-3pголинил -мочевина1,1-Диэтил-З- 2-бром6-(2-пропенил)-9,10дидегидро-8о -эрголинил -мочевинаПример 11. 1 ммоль исходноо продукта растворяют в 20 мл безводного диоксана, обрабатывают окол 1,5 мл N-ftoдcyкцинимидa при комнатной температуре и перемешивают 30 мин. Затем реакционную смесь выливают в насыщенный раствор бикарбо ната, экстрагируют метиленхлоридом и органический слой высушивают над сульфатом магния. После выпаривания растворителя остаток хроматографиру ют на силикагеле. Полученные соединения, приведены в табл. 3. Таблица 1,1-Диетил-З-{2-йод6-метш1-8о1-эрголинил) мочевина76+81,1-Диэтил-З-(2-йод6-метил-9,10-дидегидро-8о1-эрголинил)-мочевина23 +168 Приме р 12, 0,5 ммоль производного 2-галоидоэрголина растворяю в 1 мл метиленхлорида и прибавляют раствор 0,25 мкопъ винной кислоты в 1 мл метанола. Осаждается тартрат иногда только после прибавления небольшого количества диизопропилового эфира. Полученные тартраты, приведены в табл. 4. Т а б л и д .а

Тартрат 1,1-диэтил-З(2-хлор-6-метил-8оС-эрголинил)-мочевины

Тартрат 1,1-диэтил-З(2-хлор-6-метил-8/1-эрголинил)-мочевины

В табл. 5 приведены результаты испытаний предлагаемых соединений (действие 2-галоидэрголин(Л в MausSereen), Дозу подкожно вводят не менее 2-3 подопытным животным.,

«j ;Таблица5 Продолжение табл. 4 i Тартрат 1,1-диэтил-З(2-хлор-6-метил-9,10Дидегидро-8о1-эрголинил)-мочевины50 +245 Тартрат 1,1-диэтил-З(2-хлор-6-метил-9,10дидегидро-8 -эрголинил)мочевины45 +92 Тартрат 1,1-диэтил-З 2-йод-6-метИл-8Ы-эрголинил)-мочевины 78 +34 Тартрат 1,i-диэтил-З(2-йод-6-метил-9,10дидегидро-8о1-эрголинил) мочевины71+124Гидротартрат-1,1-лиэтил3-(2-бplOM-6-н-пpoпил-8в эpгoлинил)-мочевины 65 +18 Тартрат 1,l-диэтил-3( 2-бррм-6-н-пропил-9 , 1 0дидегидро-8о -эрголинил)мочевины66 +165 Тартрат 1,1-диэтил-ЗС2-ХЛОР-6-(2-пропенил)8с -эрголинил -мочевины 65 +13 Гидротагтрат 1,1-диэтил3- 2-хлор-б-(2-пропенил) 9,1О-дидегидро-8 -эрголинил -мочевины49 +182 Тартрат 1,1-диэтил-З 2-бром-6-{2-пропенил8(-эрголинилЗ-мочевины 60 +12

Продолжение табл. 5

Способ получения производных

LlS - лиэурид

TDHL - транс-дигидролизурид

Таким образом,предлагаемый способ позволяет получать новые производные

эрголиновых алкалоидов,обладающие ценными фармакологическими свойствами.