Способ получения эрголинов или их физиологически приемлемых солей Советский патент 1986 года по МПК C07D457/12 

СМ Изобретение относится к усовершенствованному способу получения эрголинов общей формулы еоын, где R, - водород или остаток CON(X)j при X - этил, причем группа NHR, может находиться в oi - или р-положении; Rj низший алкил, имеющий 1-3 углеродных атома, С|р - простая или двойная углерод-углеродная связь, или их физиологически приемлемых солей, которые являются ценными фармакологически активными соединениями и также служат полупродуктами в синтезе таковых. I Целью изобретения является создание угсрощенного способа получения эрголиновых соединений, позволяющего расширить ассортимент целевых продук тов и повысить стереоселективность процесса, что достигается обработкой соответствующего амида зрголинилкарбоновой кислоты ацетатом свинца. (IV) в присутствии безводного карбоната щелочного металла или щелочно-земель ного металла. Пример 1. 534,6 мл амида изо лизергиновой кислоты (2 ммоль) растворяют в 1 О мл диметилформамида. После добавки 0,6 г карбоната калия при охлаждении ледяной водой в реакционную смесь порциями вводят 1,8 г аце тата свинца (IV) (98%-ного, А ммоль) в течение 3 мин, перемешивают 5 мин и прикапывают 8 мл свежеперегнанного дизтиламина. Спустя 10 мин разбавленный 50 мл метиленхлорида реакцион ный раствор промывают дважды по 10м 1 6%-ным водным раствором аммиака и дополнительно 500 мл воды. Высушенную на сульфатом магния и упаренную органическую фазу фильтруют на 50 г окиси алюминия (нейтральная, стадия активности и), элюируя с помощью смеси метиленхлорид - уксусный эфир 80:20. .Остающийся после выпаривания остаток который состоит из 3-(9,10-дидегидро -6-метил-8р-эрголинил)-1,1-дизтилмочевины, растворяют в 10 мл этанола. добавляют раствор 0,25 г малеиновой кислоты в 5 мл зтанола, выпаривают на 2/3 объема и оставляют кристаллизоваться после затравки кристаллов в течение ночи в холодильнике. Выделяют 0,51 г 3-(9,10-дедигидро-6-метил-8ыэрголинил)-,1-дизтилмочевиногидромалеата. , с 0,5 (метанол). Пример2. 267,3 мл амида изолизергиновой кислоты (1 ммоль), как и в примере 1, вводят во взаимодействие с ацетатом свинца (IV). В реакционную смесь затем осторожно вносят в 25 мл 1 н.серной кислоты, которая предварительно подогрета до 85с, дополнительно перемешивают в течение 5 мин, после охлаждения смешивают порциями с 2 г бикарбоната натрия и после добавки 25 мл метиленхлорида продолжают перемешивать в течение 15 мин. Весь реакционный раствор фильтруют через кизельгур, водную фазу экстрагируют дважды по 20 мл метиленхлоридом. Остаток после выпаривания объединенных метиленхлоридных фаз фильтруют с помощью смеси мета- . НОЛ - вода 95:5 через силикагель. Получают 84 мг 9,1О-дидегидро-6-метилэрголин-8(х1-амина. My , ,5 (пиридин). Пример 3. Аналогично примеру 1 295 мг амида 9, Ю-дидегидро-б- }-пропил-8о6-эрголинкарбоновой кислоты вводят во взаимодействие с ацетатом свинца (IV) до получения изоцианата, который реагирует с диэтиламином с образованием соответствующей мочевины. После обработки получают, согласно хроматографии на окиси алюминия с помощью смеси метиленхлорид уксусный эфир, 120 мг 3-(9,10-дидегидро-6-н-пропил-8-сС-эрголинил)-1 , 1 -диэтилмочевины. Получение исходного материала. Из 3,1 г метилового зфира 9,10 дидегидро-б-Н-проп:ил-8|6-эрголинкарбоновой кислоты путем выдерживания при отстаивании в растворе аммиака в этиленгликоле получают смесь изомерных амидов, из которой хроматографически выделяют 1,2 г 9,10-дидегидро-6-И-пропил-8с(.-эрголинкарбоновой кислоты. Мд + 297°, ,5 (пиридин). П р и м е р 4. 538 мг амида 6-метилэрголин-8с1б-карбоновой кислоты (2ммоль), как описано в примере 1,

Изобретение относится к замещенным синтетическим эрголиновым алкалоидам (I), в частности веществам общей формулы где R, - Н или С(О); Rj - С,-С,-алкил, при этом группа NHR может находиться в об - или |3 -положении, или их физиологически приемлемых солей, которые используются в медицине для лечения заболеваний мозга. Для упрощения процесса получения (I) синтез ведут из соответствующего амида эрголинилкарбоновой кислоты и ацетата свинца (IV) в присутствии безводного карбоната щелочного и щелочно-земельного металла. Затем обрабатывают водой в присутствии кислоты или дизтиламина с последующим при необходимости переводом в соль физиологически приемлемой кислоты. Эти условия обеспечивают сокращение стадий до двух против шести.