Способ получения солей омепразола Советский патент 1987 года по МПК C07D401/12 A61K31/4178 A61K31/44 A61P1/04 

Изобретение относится к способу получения новых солей омепразола, которые могут быть использованы для обеспечения гастроинтестинального цитозащитного эффекта у млекопитающих и людей, а также для предотвращения и лечения гастроинтестинальных воспалительных заболеваний у людей и млекопитающих,

Пример 1, Получение натриевой соли 5-метокси-2-(А-метокси-3, 5-диметил-2-пиридинил)-метил сульфи- нил -1Н-бензимидазола (натриевой соли омепразола).

Омепразол (1000 г, 2,90 моль) добавляют к раствору NaOH (116 г, 2,90 моль) в деионизированной воде (25 л). После перемешивания в течение 5 мин производили добавление 5 л метиленхлорида и процесс перемешивания продолжали еще в течение 10 мин. Далее производили разделение двух фаз. Водную фазу промывали 5 л метиленхлорида, фильтровали через целит с получением в результате прозрачного раствора и затем подвергали выпариванию с целью концентрирования при пониженном давлении до общего объема, равного л. Затем добавляли 6 л абсолютного этанола и процесс выпаривания продолжали до получения сухого продукта. После добавления 7 л этилацетата полученную смесь подвергали дефлегмированию при перемешивании в течение 30 мин. После охлаждения и отстаивания в течение ноч полученный в результате шлам перемешивали с дополнительным количеством (2 л) этилацетата и фильтровали.Филь тратную лепешку промьшали простым ди этиловым эфиром и сушили при пониженном давлении и 40 С в течение ночи.

Получили натриевую соль омепразола (975 г, 92 % от теоретического выхода), т.пл. 208-210 с.

ЯМР-спектр (f(D, 0)(S; : 1,85 (син- глет, ЗН); 2,1 (синглет, ЗН); 3,5 (синглет, ЗН); 3,85 (синглет, ЗН); 4,75 (синглет, 2H)j 6,85 (двойной дуплет, 1Н); 7,2 (дуплет, 1Н); 7,55 (дуплет, 1Н); 8,15 (дуплет, 1Н).

П р и м е р 2. Получение натриевой соли омепразола.

Омепразол (1300 г, 3,77 моль) добавляли при интенсивном механическом перемешивании к смеси, состоящей из 13 л тетрагидрофурана и 296 г (3, 7 моль 50%-ного NaOH, и процесс перемешивания продолжали в течение 45 мин. Затем добавляли 5,7 л трихлорэтилена и процесс перемешивания продолжали еще в течение 45 мин. После добавления

5,7 л трихлорзтилена процесс перемешивания продолжали еще в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь охлаждали до 5 С и затем перемешивали в течение 3 ч. Осадок

отфильтровывали, фильтровальную лепешку промывали 5 л трихлорэтилена и затем сушили при пониженном давлении и 50°С.

Получили натриевую соль омепразола

(1314 г, 95 % от теоретического выхода), т.пл. 208-210°С.

П р и м е р 3. Получение калиевой соли омепразола.

Омепразол (10,0 г, 0,0290 моль)

добавляли к раствору КОН (1,60 г;

0,0285 моль) в деионизированной воде, а затем добавляли 50 мл метиленхлорида. Полученную смесь подвергали интенсивному перемешиванию в течение

15 мин. Образовавшиеся фазы разделяли, водную фазу промывали 50 мл метиленхлорида и фильтровали на целите до получения прозрачного раствора. После выпаривания досуха был получен

кристаллический остаток.

В результате рекристаллизации из этилацетата была получена калиевая соль омепразола, т.пл. 148-150 с (растворима в воде).

Примерч. Получение дигидра- та кальциевой воли диомепразола. Безводный CaCl (17,9 г; 0,161 моль) растворяли в деионизированной воде (200 мл), полученный

раствор добавляли по каплям при интенсивном перемешивании к раствору натриевой соли омепразола (125 г, 0,340 моль) в 1250 мл деионизированной воды и перемешивали в течение

1 ч при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отделяли центрифугированием и промывали деионизированной водой до тех пор, пока из раствора не были удалены ионы С1 , определяюшлеся с помощью AgNOj. После высушивания на воздухе и размельчения кристаллы полученного продукта сушили в вакууме при 40 С в течение 20 ч.

В результате получили дигидрат кальциевой соли онепразола (104 г; 80 % от теоретического ньгкода), т.пл. 182-184 с.

ЯМР-спектр, S (CDClj-H капля DMSO- Dg); 2,0 (синглет, ЗН); 2,15 (син- глет, ЗН); 3,6 (синглет, ЗН); 3,7 (синглет, ЗН); 4,5 (синглет, 2Н); 6,7 (двойной дуплет, 1Н); 7,1 (дуплет, 1Н); 7,6 (дуплет, 1Н); 8,15 (синглет, 1Н).

П р и м е р 5. Получение дигидра- та магниевой соли диомепраэола,

Безводный MgCP, (16, 2 г,О, 1 7 моль) растворяли в 625 мл деионизированной воды, полученный раствор добавляли по каплям при интенсивном перемешивании к раствору натриевой соли омепра- зола (125 г, 0,340 моль) в 1560 мл деионизированной воды. Полученный раствор подвергали дополнительному перемешиванию в течение 1 ч при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отделяли центрифугированием и затем промывали деионизированной водой до тех пор, пока из раствора не были удалены ионы СР, определявшиеся с помощью AgNOj.

В результате сушки на воздухе, размельчения и сушки в вакууме при 40 С в течение 24 ч был получен ди- гидрат магниевой соли омепразола (111 г, 87 % от теоретического выхода), т.пл. 117-178 С.

П р и м е р 6. Получениа магниевой соли диомепразола.

В результате реакции между магнием (0,35 г, 0,0145 моль) и абсолютным метанолом (10 мл) в присутствии одной капли четыреххлористого углерода получили раствор () Р створе метанола. После добавления 10 мл метанола полученный раствор добавляли по каплям к раствору омеп- разола (10 г, 0,029 моль) в метаноле (200 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После выпаривания был получен твердьш кристаллический про- дукт, представляющий собой магниевую соль диомепразола, т.пл. 178-180 С.

П р и м е р 7. Получение тетрабу- тиламмониевой соли омепразола.

Натриевую соль омепразола (3,8 г, 0,010 моль) добавляли к смеси, состоящей из кислого сульфата тетрабутил- аммония (3,5 г, 0,010 моль) и NaOH (0,42 г, 0,0105 моль) в 15 мл деионизированной воды. Затем добавляли 10 мл метиленхлорида и полученную смесь встряхивали в разделительной воронке. После разделения фаз высуши

вали органическую фазу и растворитель отделяли выпариванием.

В результате получили тетрабутил- аммониевую соль омепразола (3,5 г, 60 % от теоретического выхода).

ЯМР-спектр, S (): 0,8-1,5 (мультиплет, 12Н); 1,15-1,6 (мульти- плет, 16Н); 2,25 (синглет, ЗН); 2,3 (синглет, ЗН); 2,75-3,15 (мультиплет, 8Н),- 3,75 (синглет, ЗН); 3,9 (синглет, ЗН); 4,7 (дуплет, 1Н); 5,05 (дуплет, 1Н); 6,8 (двойной дуплет, 1Н); 7,3 (дуплет, 1Н); 7,7 (дуплет, 1Н); 8,35 (синглет, 1Н).

П р и м е р 8. Получение гуаниди- новой (С (NH).) соли омепразола.

Раствор гуанидина (0,0029 моль), полученный из нитрата гуанидина и КОН в 50 мл этанола, добавляли к раствору омепразола (180 г, 0,0029 моль), полученный раствор перемешивали в течение 15 мин, а затем растворитель выпаривали.

Получили гуанидиновую соль омепразола (т.пл. 110-112 С, растворима в воде).

П р и м е р 9. Получение титановой соли тетраоменразола.

Тетраизопропилат титана (1,03 г, 0,0036 моль) добавляли к раствору омепразола в безводном изопропаноле (250 мл) и полученную смесь перемеош- вали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 4 ч. В результате был получен белый осадок. Далее производили выпаривание растворителя с последующим трехкратным промыванием петролейным эфиром и сушкой в вакууме .

В результате получили белый кристаллический порошок, представляющий собой титановую соль тетраомепразола, т.пл. более 260 С.

П р и м е р 10. Получение литиевой соли омепразола.

Омепразол (3,0 г, 0,0087 моль) добавляли к 0,207 г (0,00865 моль) LiOH в деионизированной воде,а затем добавляли 25 мл метиленхлорида. Полученную смесь подвергали интенсивному перемешиванию в течение 15 мин. Далее фазы разделяли, водную фазу промывали 25 мл метиленхлорида и затем фильтровали через целит с получением прозрачного раствора. Выпаривание досуха позволило получить кристаллическую литиевую соль омепразола т.пл. 198-200 с, растворима в воде).

513

ЯМР-спектр, (CDCIj): 1,65 (син- глет, ЗН); 1,8 (синглет, 3H)j 3,45 (синглет, ЗН); 3,4 (синглет, ЗН); 4,2 (синглет, 2Н); 6,6 (двойной дуплет, 1Н); 6,95 (дуплет, 1Н); 7,45 (дуплет, 1Н); 7,75 (синглет, 1Н).

Данные спектра ЯМР, приведенные в примерах 1,4,7 и 10, определены при частоте 90 МГц.

Тест на стабильность солей омепра- зола.

Стабильность натриевой соли оме- празола, полученной в соответствии с примером 1, сравнивают со стабильностью нейтральной формы омепразола. Оба соединения хранили в течение 6 мес при З7 с и относительной влажности 80 %. Далее производили измерение количества образовавшихся продуктов распада.

Как показали исследования, количество продуктов распада, образовавшихся в результате хранения нейтрального омепразола и натриевой соли омепразола, составило 6 и 0,4% (от исходного количества омепразола) соответственно .

В таблице приведено общее количество побочных продуктов, обнаруженных после хранения омепразола и солей омепразола.

Как видно из данного исследования стабильности омепразола и его солей

49536

значительно меньшим количеством распавшегося продукта по сравнению с нейтральной формой омепразола, т.е; обладают более высокой стабильностью.

5

Формула изобретения

Способ получения солей омепразола общей формулы

П

КАТ

Jti

где ,2 или 4;

, Na , К, , , N (К)-/или

где R - низший алкил,

отличающийся тем, что проводят взаимодействие омепразола фор- 2S мулы ОСНз

j т, CH,-S.

I

ОСНз

с основанием, способном выделять ка- |тион КАТ , с вьщелением целевого продукта.

Изобретение ка омепразола, в частн общей формулы Q - С -сн с-оси, II СН NCH-( Ci--bJ -с сн СН N- || где ,2 или 4; КАТ -катион металла Li , NaS К% , Са Ti, N (R) ,при R - низший алкил, которые могут быть использованы для обеспечения гастроинтестинального цитоза- щитного эффекта у млекопитающих и людей. Цель - получение более активных соединений указанного класса.

Изобретение касается солей i омепразола, в частности соединений общей формулы Q - С -сн с-оси, II S- Ci--bJ -с сн СН N- || КАТ

+50

+37/80 + 50 +37/80

Магниевую и кальциевую соли исследовали после 1,5 мес хранения.

Редактор Л, Веселовская

Составитель Г. Жукова

Техред Л.Сердюкова Корректор А. Тяско

Заказ 2224/58Тираж 372Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

.Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4