Способ получения производных хинолинкарбоновой кислоты Советский патент 1987 года по МПК C07D417/04 

СМ

11

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения новых производных хинолин- карбоновой кислоты общей формулы

F.

(I)

КзК2 МШ2- Й

где RJ - С,-С -алкш1; К,иК, - И, С,-С -алкил, которые проявляют антибактериальную активность и могут быть использованы в медицине.

Целью изобретения является разработка способа получения соединений формулы I, которые проявляют высокую антибактериальную активность.

Пример 1. 7-С4-(Аминоме- тил)-2-тиазолил -1-этил-6-фтор-1,4- -дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновая кислота.

Раствор 0,16 г (0,5 ммоль) зтил- -1-этил-6-фтор 7-тиокарбамоил-1,4- -дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбокси- лата и 0,32 г (2,5 ммоль) 1,3-дихлор ацетона в 3 мп Н,Н-диметилформамида нагревают 3,5 ч на паровой бане.Разбавление охлажденной реакционной смеси этилацетатом дает 0,12 г продукта который перекристаллизовывают из хло роформа - этилацетата с получением 0,08 г этилового эфира (хлор- метил)-2-тиазолил -1-этил-6-фтор-1,4- -дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты, т. пл. 214-215 С (с разложением) .

Смесь 1,10 г (2,78 ммоль) этилового эфира (xлopмeтил)-2-тиaзo- лилЗ -1-этил-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОК- со-3-хинолинкарбоновой кислоты и 0,50 г (7,6 ммоль) азида натрия в 50 мл Н,М-диметилформамида нагревают на паровой бане в течение 4 ч. После упаривания до почти сухого остатка добавляют 50 мл воды с получением 1,01 г продукта, который кристаллизуют из этанола с получением 0,91 г этилового эфира 7-t4-(aзидoмeтил)- -2-тиaзoлил -1-этил-6-фтop- 1,4-ди- гидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты, т,ш1. 192-194°С (с разложением) .

Раствор 0,87 г (2,17 ммоль) этилового эфира (aзидoмeтил)-2- -тиaзaлил -1-этил-6-фтop-1 ,4-дигид 0

321376 2

ро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты в 125 мм уксусной кислоты перемешивают с 0,10 г 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора и в 5 течение 1,5 ч пропускают газообраз- ГПоН водород. После фильтрования, упа- ривания растворителя и растирания с эфиром получают 0,77 г этилового эфира 7- 4-(аминометил)-2-тиазолил - -1-этил-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-3- -хинолинкарбоновой кислоты.

Раствор 0,70 г (1,87 ммоль) этилового эфира (aминoмeтил)-2- -тиaзoлилЗ-1-этил-6-фтop-1 ,4-дигид- 5 ро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты в 15 мл 6 н. хлористоводородной кислоты нагревают на паровой бане в течение 2,25 ч. После добавления 15 мл воды смесь охлаждают до О С и фильтруют. Собранное твердое вещество суспендируют в 8 мл воды, растворяют при рН 11 в 2 н, гидроокиси натрия и повторно осаждают добавлением 2 н. хлористоводородной кислоты до рН 6. Продукт (0,37 г) дважды кристаллизуют из М,Ы-диметил- формамида с получением О,19 г (57% от теоретического) (аминометил)- -2-тиазолилЗ-1-этил-6-фтор-1,4-ди- хлор-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл, 224-226°С (с разложением) .

Найдено, %: С 55; Н 4,28| N 11,79.

20

30

35

C,gH,N,FOjS

40

45

Вычислено,%: С 55,32, Н 4,06, N 12.

Пример 2, 1-Этил-6-фтор-1,4- -дигидро-7- 4-(метиламино)-метилЗ-2- -тиазолилЗ-4-оксо-З-хинолинкарбоно- вая кислота.

Раствор 0,61 г (1,54 ммоль) этилового эфира 7-(4-хлор-метил-2-тиазо- лил)-1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-ок- со-3-хинолинкарбоновой кислоты в 20 мл 6 н. хлористоводородной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и упаривают до сухого остатка. Результирующее твердое вещество суспендируют в горячей воде, фильтруют и сушат с получением 0,48 г сырого продукта - 7-(4-хлорметил-2- -тиазолил)-i-э тил-6-фтор-1,4-дигид- ро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кис- , лоты.

Раствор 0,40 г 7-(4-хлорметил-2- 55 -тиазолил)- -этил-6-фтор-1,4-дигидро- -4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты в 100 мл 40%-ного водного метиламина перемешивают при комнатной темпера-50

35

C,gH,N,FOjS

40

45

Вычислено,%: С 55,32, Н 4,06, N 12.

Пример 2, 1-Этил-6-фтор-1,4- -дигидро-7- 4-(метиламино)-метилЗ-2- -тиазолилЗ-4-оксо-З-хинолинкарбоно- вая кислота.

Раствор 0,61 г (1,54 ммоль) этилового эфира 7-(4-хлор-метил-2-тиазо- лил)-1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-ок- со-3-хинолинкарбоновой кислоты в 20 мл 6 н. хлористоводородной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и упаривают до сухого остатка. Результирующее твердое вещество суспендируют в горячей воде, фильтруют и сушат с получением 0,48 г сырого продукта - 7-(4-хлорметил-2- -тиазолил)-i-э тил-6-фтор-1,4-дигид- ро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кис- , лоты.

Раствор 0,40 г 7-(4-хлорметил-2- 55 -тиазолил)- -этил-6-фтор-1,4-дигидро- -4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты в 100 мл 40%-ного водного метиламина перемешивают при комнатной темпера-50

Формула изобретения

Способ получения производных хи- нолинкарбоновой кислоты формулы

О

. .. . .со,н

Г

туре в течение ночи и упаривают до сухого остатка. Результирующее твердое вещество кристаллизуют из воды с получением 0,33 г целевого соединения, т, пп. 216-217 С (с разложе- нием). Выход 85%.

Вычислено,%: С 55,94, Н 4,53, N 11,51.

C,.,H,gN, 0,2 НдО

Найдено, %: С 55,92, Н 4,41, fO N 11,18.

Предлагаемое соединение проявляют где R, - С,-С4-алкил, антибактериальную активность при не- ,- Н, С,-Сц-алкил, пытании методом микротитрационного отличающийся тем, что разбавления./5 соединение общей формулы

При использовании описанного выше метода получены-значения минимальной ингибирующей концентрации (МИК) для предлагаемых соединений и известного соединения 7-(3-амино-1-пирролиди-20 .НИЛ)-1-этил-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОК- со-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кис- подвергают взаимодействию с 1,3-хлор- лоты, приведенные в таблице.ацетоном при нагревании в среде диТаким образом, соединения общей метилформамида с последующей обра- формулы I, полученные предлагаемым 25 боткой полученного продукта азидом способом, обладают более высокой натрия и последующим восстановлени- антибактериальной активностью в срав- ем азида водородом с использованием нении с известными соединениями без палладия на угле в качестве катали- проявления токсичности.затора.

Формула изобретения

Способ получения производных хи- нолинкарбоновой кислоты формулы

О

. .. . .со,н

Г

Изобретение касается производных хинолинкарбоновой кислоты (ПХ), в частности получения соединений общей формулы F СОгН Ri где R, - С,-С -алкш1; R и R, - Н, С,-С -алкил, которые обладают антибактериальной активностью и могут быть использованы в медицине. Цель - разработка доступного способа получения полезных соединений. Синтез ПХ ведут из 1,3-хлорацетона и, например, этил-1-этил-6-фтор-7-тиокар- бамоил-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолИн- карбоксилата в присутствии N,N-димe- тилформамида при нагревании. Затем продукт обрабатывают азидом натрия с последующим восстановлением водородом в присутствии палладия на угле в качестве катализатора. В сравнении с известной 7-(3-амино-1-пир- ролидинил)-1-этил-6-фтор-1,4-дигид- po-4-oKCo-l,8-нафтиридин-З-карбоно- вой кислотой ПХ проявляют лучшую антибактериальную активность без проявления токсичности. 1 табл. i О)