Способ получения амидов @ -аминокислот Советский патент 1987 года по МПК C07C101/08 

1 . 1316554.2

Изобретение относится к способу. держащего 1,4 г иммобилизованного ке- получения амидов об -аминокислот, ко-тонного полимера (I) с 1,8 -1СГ экви- торые являются полупродуктами в сии-валентов кетонной группы на грамм по- тезе об -аминокислот, находящих ис-лимера. На выходе из реактора сте- пользование в медицине, ветеринарии5 пень превращения об -аминометилмер- и в производстве пищевых или парфю-каптобутирамипа составляет 95%. Промерных изделий.извопительность реактора, работающего

Цель изобретения - упрощение про-при комнатной температуре, составцесса и повьщ1ение выхода целевого про- пяет 0,5710 моль/мин в пересчете на

дукта. . 1л. реактора и 1 г смолы.

Пример 1. Раствор О, 10 мольПример 5. Раствор .(0,05-н)

хлоргидрата Л-аминопропионитрила вхлоргипрата об -аминопропионитрила в

0,01 н НС1 впрыскивается одновремен-0.01 н соляной кислоте впрыскивается

но с таким же количеством 0,21 н гид-одновременно с таким же количеством

роксида натрия в верхнюю часть реак-0,11 н гидроксида натрия.в верхнюю

тбра, содержащего 1,4 г иммобилизован-часть реактора, содержащего 1,3 г кеного кетонного полимера (I) с 1,8 тонного полимера (III), иммобилизоX10 эквивалентов кетонной группы наванного с 2,0-10 , эквивалентов кетонграмм полимера. На выходе реактораных групп на грамм полимера. Степень

степень превращения в об -аминопропио-превращения в об -аминопропионамид

намид составляет 95%. Производитель-на выходе реактора составляет 85%. .

ность реактора, работающего при ком-Производительность реактора, работаюнатной температуре, составляет 1,2«щего при комнатной температуре, сосх10 моль/мин в пересчете на 1 л ре-- тавляет 0,49-10 моль/мин в пересчете

актора и 1 г смолы. .на 1 л реактора и 1 г смолы.

Пример 2. Раствор 0,1 моль-Пример 6. Раствор хлоргидра- хлоргидрата оС-аминопропионитрила вта oi,-аминопропионитрила (0,10 моль) 0,01 н НС1 впрыскивается одновремен-в 0,01 н НС1 впрыскивается одновре- но с таким же количеством 0,21 н гид-менно с таким же количеством 0,15 н роксида натрия в верхнюю часть ре-гидроксида натрия в верхнюю часть реактора, содержащего 1,5 г иммобилизо-актора, содержащего 1,3 г кетонного ванного кетонного полимера (II) сполимера (IV), иммобилизованного с 1,2-Ю эквивалентов кетонной группы3,0-10 эквивалентов кетонной группы на грамм полимера. На выходе реакто-на грамм полимера. На выходе реактора степень превращения в об -аминопро-35 ра степень превращения в -амино- пионамид составляет 90%. Производи-пропионамид составляет 99,1%. Произ- тельность реактора, работающего приводительность реактора, работающего ЗО с, составляет 0,55 10 моль/минпри комнатной температуре, составля- в пересчете на 1 л реактора и 1 гет 1,53-10 моль/мин в пересчете на смолы. 1 л реактора и 1 г смолы.

Пример 3. К 20 мл 0,2 моляр-Пример 7. Раствор (0,10 моль) кого раствора об -аминонитрила добав-. оР идрата о. -аминопропионитрила в ляют 4 мл 1 н гидроксида натрия « впрыскивается одновремен- 1 г нерастворимого кетрнного полиме-.. ° количеством 0,21 н. гидра (I) (1,8 мг/г) и перемешивают вРоксида натрия в верхнюю часть реак- течение 1 ч при комнатной температу- °Р содержащего 3,3 г кетонного поре. После нейтрализации соляной кис- f иммобилизованного (V) с 0,85« лотой и центрифугирования гетероген-И О эквивалентов кетонной группы на ной смеси анализ плавающего на поверх-.п полимера. На выходе реактора нос Ьи вещества показывают, что сте-. ° степень превращения в об -аминопропионамид составляет 35%. Производи- пень превращения об -аминопропионитри- л 7тельность реактора, работающего при

ла в ed -аминоамид составляет 91%.„ .к-ч

тт /т, п ипкомнатной температуре, составляет

Пример 4. Раствор 0,10 моль „.у i JH ,

хлоригидрата сб-аминометилмеркапто-„ моль/мин в пересчете на 1 л ребутиронитрила в 0,01 н соляной кисло-,°Р

те впрыскивается одновременно с та-Пример 8.В суспензию 1,50 г

КИМ же количеством 0,21 н гипроксипакетонного полимера (IV) с 2,6-10 экнатрия в верхнюю часть реактора, со-i вивалентов кетонных групп на грамм

31

полимера в 15 мл 0,2 н-раствора гид- роксида натрия добавляют 80 мг хлор- гидрата об -аминопропионитрила. Смесь перемешивается при в течение 10 мин. После нейтрализации соляной кислотой и центрифугирования ЯМР- анализ плавающего по поверхности вещества показывает, что степень превращения в об -аминопропионамид состаляет 97%.

Пр.и мер 9. К суспензии 0,60 г (VI) с содержание

кетогрупп на

грамм полимера в 15 мл 0,25 н раст- .вора гидроксида натрия добавляют 0,16 г хлоргидрата об -аминопропионитрила. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 20°С. После нейтрализации соляной кислоты и центрифугирования, анализ ЯМР надосадочной жидкости да- ет степень превращения, в аланинамид 98%. .

Пример 10. К суспензии 1, 1 5 кетонного полимера (VII), содержащег 5,0-10 эквивалентов кетонных групп на грамм полимера в 15 мл 0,9 н раствора гидроксида натрия и 10 н ам

кетонного полимера 3,310 эквивалентов

миака, добавляют 0,640 г хлоргидра- та аминопропионитрила. Смесь перемешивают в течение 2 ч при 10 С. После нейтрализации соляной кислоты и центрифугирования анализ ЯМР надосадочной жидкости дает степень превращени в аланинамид 93%.

В указанных примерах использованы полимерные смолы (I-VII), имеющие 2 вида матриц на основе (-СН -СН-)п с

-(

сетчатой структурой, образованной Р - при помощи дивинилбензола, Pg - при помощи К,Ы-бис-акрилоилполимети- лендиамина формулы

CH2 CH-CO-N-lClA2VN-CO-CH CH

-

В

R

где X 1-6, , метил, этил или радикалы R вместе образуют ал- киленовую группу ()и , 50 где у 1-4.

Указанные в примерах катализаторы полимерные смолы (IV-V1I) имеют следующую структуру:

I-

55

Nf

11 -№1-{ 0

)--МН(Ш 2.1гС-1я(2)0

111-1

IV- (K)

-f

V 11-1

@--ЫНСН2С 7, 0

VI-ми-(Т)

@)(СНгЪССН

-xs

о

Пример 11. .Получение полиме -Оо

проводят из хлорангид

ридной смолы. Смесь акриловой смолы (10 г, 0,10 экв), сшитой 30% дивинилбензола, с тионилхлоридом (20 мл, 0,27 моль) и безводным диметилформа- мидом (8 мл) в 100 мл безводного хлороформа нагревалась до 60 С в течение 6 ч при перемешивании. Смолу отфильтровывали, промьшали хлоро . формом, затем эфиром и сушили под уменьшенным давлением. Емкость по группам хлорангидрида составила 0,5 мг-экв/г.

Полученная хлорангидридная смола (3,0 г, 0,015 экв) добавляется в раствор аза-8-диокса-1,4-спиро(4-5)- декана (4,3 г, 0,030 моль) и триэтил- амина (1,6 г, 0,016 моль) в 65 мл диметилформамида. Смесь перемешивают в течение 7 ч при комнатной температуре. После фильтрации смолу промывают дистиллированной водой, затем суспендируют и перемешивают в течение 3 ч в смеси соды, разведенной диметилформамидом. Смолу фильтруют, промывают дистиллированной водой и суспендируют в 4н. соляной кислоте. Перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре. После фильтрации смолу промывают последовательно дистиллированной водой, этанолом и эфиром, после чего высушивают при пониженном давлении. Емкость по карбонильным группам составляет 2,5 мг-экв/г.

51316554

ример 12. Получение полимеслны по по

ра

@--NH-{ 0

в раствор 4-аминоциклогексанола (3,0 г, 0,026 моль) и триэтиламина (2,9 г 0,029 моль) в 60 мл диметилфор мамида добавляют хлорангидридную смолу (пример 11) емкостью 3,8 мг-экв/г (4,0 г, 0,015 экв) , Сме сь перемешивают в течение 7 ч при комнатной температуре, затем фильтруют. Смолу промывают последовательно ДМФА, дистиллированной водой, этанолом и эфиром. После просушки при пониженном давлении 1,0 г полученной таким образом смолы окисляют следующим образом: это количество смолы добавляют в раствор хромового ангидрида (0,9 г, 9 ) в 40 мл диметилформамида, содержащий несколько капель концентрированной серной кислоты. Смесь перемешивают в течение 19 ч при комнатной температуре, затем фильтруют. Смолу промывают последовательно водой, этанолом, смесью разбавленной соды с этанолом, затем снова водой. После чего ее подкисляют промывкой в разбавленной соляной кислоте, за которой следуют промывки дистиллированной водой, этанолом и эфиром. После просушки при пониженном давлении емкость смолы по карбонильным группам составляет 1,2 мг-экв/г.

Пример 13. Получение полимера

-TSlH(CH2l2C-T O III

о

Хлорангидридная смола по примеру 11 (3,0 г, 0,015 экв) добавляется в раствор й-аланина (3,35 г, 0,06 моль) в 36 МП смеси ДМФА вода-Н-этилморфр- лин (1/3f1/341/3). После 17 ч перемешивания при комнатной температуре производят фильтрацию. Смолу промывают последовательно дистиллированной водой, разбавленной соляной кислотой, водойJ этанолом и эфиром, а потом просушивают при пониженном давлении.

3,6 г этой смолы вводят в реакцию с раствором хлористого тионила (8 мл, 0,11 моль) и безводного диметилформамида (3 мл) в 40 мл безводного хлороформа. Смесь подогревают до б О С в течение 6 ч при перемешивании. После фильтрации смолу промывают по

следовательно хлороформом, безводным эфиром, а затем просушивают при пониженном давлении. Общая емкость по хлорангидридным группам составля.5 ет 4,3 мг- экв/г.

Эту смолу (3,2 г, 0,014 экв) добавляют в раствор аза-8-диокса-1,4- спиро(4-5)декана (4,5 г 0,032 моль) и триэтиламина (1,8 г, 0,018 моль) в

70 мл диметилформамида. Смесь перемешивают в течение 9 ч при- комнатной температуре, потом фильтруют. Смолу промывают дистиллированной водой, суспендируют и перемешивают в

-) течение 3 ч в смеси разбавленной щелочи натрия с диметилформамидом.

Производят фильтрацию,-промывают смолу дистиллированной водой и суспендируют ее в 4н. соляной кислоте.

20 Перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре. После фильтрации смолу последовательно промывают дистиллированной водой, этанолом и эфиром, после чего просушивают при пониженном давлении. Емкость по карбонильным группам составляет 2,0 мг-экв/г. Пример 14. Получение полиме25

30

ра

(IV)

В течение 15 мин струю азота пропускают через раствор N-акрилоил-аза- 8-диокса-1,4-спиро-(4-5)декана (по примеру 18 (5,46 г, 0,028 моля) и

N,N -метиленбисакриламида (0,71 г, 0,0046 моль) в дистиллированной воде (18 мл). После добавления нескольких миллиграммов персульфата кальция и рибофлавина раствор подвергают в

течение 10 мин действию излучения лампы мощностью 500 Вт.

Полученный полимер промывается водой, этанолом, эфиром, .после чего просушивается при пониженном давлении.

Затем в течение 24 ч перемешивают суспензию полученного полимера в 1 н. соляной кислоте. Полимер отделяют путем фильтрации, промывают водой, этанолом и эфиром, после чего просушивают при пониженном давлении. Емкость полученного полимера по карбонильным группам составляет 4 мг-экв/г. Пример 15. Получение полиме

ра

(V)

;А)-Ъ1НСН2ССНз . )

в раствор амино-1-пропанола-2 (2,3 г, 0,30 моль) и триэтиламина

(3,3 г, 0,030 моль) в 70 мл диметил- ормамида добавляют хлорангидридную смолу (лример 11) емкостью 3,8 мг-экв/г (5,0 г, 0,019 экв) . Смесь перемешивается в течение 7 ч при комнатной температуре, затем фильтруется. Смо- ла промывается последовательно , дистиллированной водой, этанолом и эфиром. После просушки при пониженном давлении производят окисление: 5,9 г полученной таким образом спиртовой смолы добавляются в раствор хромового ангидрида (10 г, 0,1 моль) в 120 мл диметилформамида, содержащий несколько капель концентрированной серной кислоты. Смесь перемешивается в течение 20 ч при комнатной температуре, после чего фильтруются. Смола последовательно промывается водой, этанолом, смесью разведенной соды с этанолом и дистиллированной водой. После этого смола подкисляется путем промывок в разбавленной соляной кислоте, за которыми следуют промывки в дистиллированной воде, этаноле и эфире. Просушенная при пониженном давлении смола имеет емкость по карбонильным группам, равную 0,85 мг-экв/г.

Пример 16. Получение полимеpa

)о

(VI)

в течение 1 ч пропускают ток азота в раствор N-aкpилoил-1,4-диокса- спиро(4,5)-8-деканамина (по примеру 19 (3,12 г 0,015 моль) и N,N - бисакрилоилпиперазина (0,70 г, 0,0036 моль) в смеси 50/50 дистиллированной воды и метанола (15 мп). Добавляют 50 мкм Ы,Н -тетраметилэти- лендиамина и 47,5 мг персульфата аммония, растворенных в дистиллированной воде (1 мл). Вьщерживают в течение 5 ч при комнатной температуре. Полученный полимер растирают в ступке, промывают несколько раз метанолом и водой. Перемешивают в. течение 45 ч при комнатной температуре суспензию сополимера в 1н. соляной кислоте, заменяя раствор кислоты новым 2 раза. Затем полимер промывают водой, отжимают и высушивают при пониженном давлении в присутствии . Содержание в нем карбонильных групп составляет 4,3 мг-экв/г.

Пример 17. Получение полимера

@--ын№2Ъссн

о

(VII)

5

0

5

0

5

0

5

0

5

в течение 45 мин пропускают ток азота в раствор Ы-акрилоил-4,4-эти- лендиокси-н-пентиламина (по примеру 20 (4,38 г, 0,0022 моль) и N,N -бисакрилоилпиперазина (0,466 г, 0,0024 моль) в дистиллированной воде (11 мл). Охлаждают до 0°С и добавляют 70 мкл N N -тетраметилэтилен- диамина (ТЕМЕД) и 70 мг персульфата аммония, растворенные в дистиллированной воде (2,5 мл). Оставляют на 17 ч при комнатной температуре. Полученный полимер растирают в ступке и промывают водой. Затем суспендируют в 1н. соляной кислоте, и смесь перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре. Смолу отфильтро- вывают, .отжимают и высушивают при пониженном давлении в присутствии .. Содержание в ней карбонильных групп составляет 5,3 мг-экв/г.

Пример 18. N-Акрилоил-аза- 8-диокса-1,4-спиро-(4-5)-декан (для синтеза полимера IV).

Раствор 28,6 г (0,20 моль) аза- 8-диокса-1,4-спиро-(4-5)-декана в 100 мл безводного эфира охлаждают-до , к нему при перемешивании по каплям прибавляют раствор акрилоилхло- рида (9,06 г, 0,10 моль) в 33 мл безводного эфира. Через 2 ч после начала прибавления белый осадок удаляют фильтрованием, эфирньй раствор ва- куумируют. Получают сырой продукт (выход 97%), который затем перегоняют. Т.кип. IIO-IU C (0,06 мм), Т.пл. 43-44°С (пентан-эфир). Выход чистого продукта 85%.

Пример 19. N-Акрилоил-1,4- диокса-спиро- (4,5) -8-деканамин (для синтеза полимера VI).

Раствор 1,4-диoкca-cпиpo(4,5)-8- дeкaнaминa (6,29 г, 0,040 моль) и триэтиламина (4,05 г, 0,040 моль) в безводном эфире (40 мл) перемешивают и охлаждают до О С. Прикапьгеают раствор акрилоилхлорида (3,67 г, 0,041 моль) в безводном эфире (5мл). Вьщерживают при перемешивании в течение 30 мин при 0-5 Сив течение 2 ч при комнатной температуре.

Осадок отфильтровывают, промывают безводным эфиром и затем небольшим количеством метанола. Маточные растворы концентрируют при пон1йкен

ном давлении. Выпавший хлоргидрат триэтиламина удаляют путем фильтрования. Фильтрат обрабатывают метанолом снова концентрируют и фильтруют.Повторяют несколько раз эту операцию для . удаления максимума хлоргидрат.а триэтиламина . Затем фильтрат выпаривают дсуха и остаток хроматографируют на колонке с двуокисью кремния (элюент эфир-метанол 95:5). Получают 6,11 т продукта (выход 80%) в виде белого твердого вещества, которое кристаллизуется .из смеси метанола с эфиром (бесцветные иглы, т,шт. 154,5 С).

Пример 20. К-Акрилоил-4,4- этйлендиокси-н-пентиЛамин (для синтеза полимера VII).

Раствор 4,4-этш1ендиокси-н-пен- тиламина (15,0 г 0,103 моль) в безвоном эфире (100 мл) охлаждают до 0°С. Прикапывают -раствор акрилоилхлорида (4,69 г 0,052 моль) в 15 мл безводного эфира, поддерживая температуру . Затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, пос ле чего отфильтровывают хлоргидрат исходного амина. Фильтрат концентрируют и остаток хроматографируют на колонке с двуокисью кремния (элюент эфир-метанол 1:1). Получают чистый продукт в виде бесцветного масла (9,57 г, выход 93%).

Эффективность различных полимерных катализаторов сравнивалась на примере гидролиза об -аминопропионит- рила.

Сравнительный анализ эффективност различных кетонных полимеров для процесса, проведенного в трубчатом реакторе при 25°С, концентрации об - аминопропионитрила на входе реактора О,05 МОЛЬ/Л и концентрации NaOH 0,02 моль/л (реактор содержит 1,3 г катализатора и 4,5 мл раствора) приведен в табл. 1.

Как следует из данных табл. 1, циклические кетонные полимеры (например, IV) более эффективны чем алифатические (V) .

В табл. 2 приведены результаты по влиянию различных параметров на степень превращения oi -аминопропионитрила в об -аминопропионамид в трубча- том реакторе в присутствии полимерного катализатора (I) (1,3 г катализатора и 4,5 мл раствора). Из этих данных следует, что конверсия возрастает с увеличением температуры, вре

to

. 50

16554I o

мени реакции, концентрации НсР-ионов и количества карбонильных катализирующих центров на единицу массы полимера .

Предпочтительно, чтобы раствор oi -аминонитрила вступал в контакт с карбонильным полимером из расчета 0,1-50 эквивалентов карбонильных соединений на моль исходного oL -аминонитрила .

Предложенный способ получения амидов об -аминокислот гидролизом нитрилов об -аминокислот в присутствии нерастворимого в реакционной среде кар- бонилированного катализатора вместо жидких катализаторов (ацетона) позволяет упростить процесс за счет его непрерывности и возможности рециркуляции катализатора, а также повысить выход целевого продукта и его качество за счет проведения процес- са в гетерогенной фазе.

Формула изобретения

1. Способ получения амидов -аминокислот общей формулы

RCH2,CHC01 H2 NH

где R-H, CH,,, фенил, каталитическим гидролизом нитрилов . об -аминокислот формулы

КШ2СНС К NH

или хлоргидратов нитрилов об -аминокислот 3 водно-щелочном растворе, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта процесс проводят в присутствии в качестве катализатора нерастворимой в щелочной среде полимерной смолы общей фор))

мулы

- матрица поли50

акриловой смолы строения () J

имеющей сетчатую структуру, а R - остаток алифатического кетоамина фор- 55 1мулы NHX, где X - - CKj,C(0)CH3, -(CHj),C(0)CH,,

, -((0)

или остаток гетероциклического кетоамина формулы - .

П131655412

дивйнилбензола или N,N -бис-акрило илполиметилендиамина формулы

СН2-СН-СО-1 ICH VN-CO-CHf CH-i,

2. Способ поп,1,отличаю-5R R

щ и и с я тем, что используют поли-где х 1-6, R-H, метил, этил или

акриловую смолу, матрице которой при-радикалы R вместе образуют алкиленодается -сетчатая структура при помощивую группу ()у, где у 1-4,

.г

Т а б Л И Ц а 1

(V)

0,85

(II)

1,2

(I)

1,5

(III) 2

Таблица 2

Изобретение касается амидов об - аминокислот (АМК), в частности соединений обшей формулы I: RCH -ClUNH)- C(0)NHj, где R-H, , или фенил, находящих использование в медицине, ветеринарии, в производстве пищевых и парфюмерных изделий. Повышение вы- |ХОда АМК и упрощение процесса каталитического гидролиза oi- -аминокислот или их хлоргидра.тов в водно-щелочном растворе достигаются использованием другого катализатора - нерастворимой в щелочной среде полимерной смолы общей формулы II: P-R,, где Р - матрица полиакриловой смолы строения ((- )-, имеющей сетчатую структуру, RJ - остаток алифа- тичебкого кетоамина формулы III: NHX, где X - CH,IC(O)CH,; ((О)СН