11316558
Изобретение относится к способу олучения новых производных пипери- индиона общей формулы
ре 1дипр па ос ют на ра фи ал эт вя да
СНдСН -НСизо-Сзад.
НзС
сн
где R, - водород или метил, обладакщих антиаритмическим действием Целью изобретения является разработка способа получения новых химических соединений, обладакщих выраженным антиаритмическим действием и низкой токсичностью.
Пример 1. 3-(2-Диизопропш1- аминоэтил)-3-(2-пиридил)-4,4,5,5- тетраметил-пиперидиндион-2,6) - SR 42436.
а). 4-(2-Пиридил)-2,2,3,3-тетра- метилпентан-1,5-динитрил.
К 68 мл раствора н -бутиллития 1,6 MB гексане, охлажденном до -20°С, добавляют, перемешивая в атмосфере азота, раствор 11,1 г диизо- пропиламина в 100 мл тетрагидрофура- на. Затем охлаждают до -70°С и добавляют раствор 6,9 г изобутиронит- рила в 100 мл тетрагидрофурана.После
Экстрагируют три раза с этилацета- том и сушат органические экстракты над сульфатом натрия. Выпаривают растворитель и хроматографируют на колонке с окисью алюминия. Промывая смесью пентан с этилацетатом (80 - 20 об/об), получают густую жидкость.
15 мин перемешивания при -70 С добав- которая кристаллизуется в присутствии
ляют раствор 17,4 г 3-метил-2-(2-пи- ридил)-2-бутеннитрила в 100 мл тетрагидрофурана .
По окончании добавления дают температуре медленно подняться до комнатной, затем выпаривают растворитель досуха. Добавляют к остатку воды и экстрагируют три раза с эфиром. Сушат органические экстракты над суль-
изопропилового эфира.
После перекристаллизации в изопро- пиловом эфире получают бесцветные кристаллы (4,1 г): т.пл. 89-90 С. 40 Пример2. Процесс проводят аналогично примеру 1, но на этапе вместо 3-метил 2-(2-пиридил)-2-бутен- нитрила используют эквивалентное количество 2-(2-пиридил)-2-бутеннитри
5
0
5
0
ре, потом добавляют раствор.9 г хлор- 1диизопропиламино-2-этана в 50 мп диметилформамида. Перемешивают 4 ч при комнатной температуре, затем выпаривают растворитель в вакууме. К остатку добавляют воды и экстрагируют с ацетатом этила. Сушат раствор над сульфатом натрия и выпаривают растворитель в вакууме. Хроматогра- фируют остаток на колонне с окисью, алюминия. Промывая смесь пентана с этилацетатом (90-10 об/об), получают вязкую жидкость (16 г), используемую далее дпя циклизации.
с) SR 42436.
Нагревают при 100°С в течение 1 ч 16 г ранее полученного соединения и 150 МП концентрированной серной кислоты (d 1,83). Добавляют 300 мл воды и нагревают с дефлегматором 12 ч. После охлаждения подщелачивают добавлением раствора едкого натра 40%-ной концентрации, охлаждая с внешней стороны таким образом, чтобы поддержать температуру реакционной смеси ниже 30° С. I
Экстрагируют три раза с этилацета- том и сушат органические экстракты над сульфатом натрия. Выпаривают растворитель и хроматографируют на колонке с окисью алюминия. Промывая смесью пентан с этилацетатом (80 - 20 об/об), получают густую жидкость.
которая кристаллизуется в присутствии
изопропилового эфира.
После перекристаллизации в изопро- пиловом эфире получают бесцветные кристаллы (4,1 г): т.пл. 89-90 С. 40 Пример2. Процесс проводят аналогично примеру 1, но на этапе вместо 3-метил 2-(2-пиридил)-2-бутен- нитрила используют эквивалентное количество 2-(2-пиридил)-2-бутеннитрипиперидин-2,6-дион.
фатом натрия и выпаривают раствори- 5 ла. Получают 3-(2-диизопропиламино- тель. Перегоняют остаток при понижен- этил)-3-(2-пиридил)4,5,5-триметш1- ном давлении и собирают 11,3 г красной жидкости.
Е/1,5 мм Hg : 160-170°С.
Ь) 6-Диизопропиламино-4-(2-пири- 50 дил)-4-циано-2,2,3,З-тетраметил гек- санйитрнл.
В атмосфере азота добавляют 2,4 г суспензии 55%-ного гидрида натрия в
Т.пл. 93-94 С в изопропил.эфире.
Вьгх. 21% (RS-42480).
Антиаритмическое действие синтезированных соединений было оценено на животной модели с желудочковой аритмией.
масле в 50 мл диметилформамида. Затем добавляют по каплям раствор 11,3 г прежде полученного динитрила в 50 мл диметилформамида. Перемешивают в течение 30 мин при комнатной температупиперидин-2,6-дион.
ла. Получают 3-(2-ди этил)-3-(2-пиридил)
Т.пл. 93-94 С в изопропил.эфире.
Вьгх. 21% (RS-42480).
Антиаритмическое действие синтезированных соединений было оценено на животной модели с желудочковой аритмией.
Бродячим собакам под наркозом вводят посредством ретроградной катетеризации металлический виток спираи в коронарный слой. Микроизлучатель (модулятор частоты) прикреплен
313
на спине животного и соединен с двумя околосердечными электродами.
У животного в своем боксе обнаруживается прогрессивный тромбоз передней межжелудочковой артерии сердца. Таким образом, возникает локализованный трансмуральный инфаркт миокарда, порождающий анормальную, но повторяющуюся электрическую активность: желудочковую тахикардию.
В этом состоянии через 16-24 ч после введения витка спирали предписывают наркотики peros. Телеметрическая система позволяет наблюдать за изменением дисаритмии подопытных собак.
Расчет систолических синусоидальных и патологических комплексов постоянно обеспечивается электронными процессами.
Таким образом, можно определить качество и длительность действия препарата.
В таблице представлены результаты испытаний получаемых соединений в сравнении с дизопирамидом - эталонным препаратом при изучении аритмической активности.
165584
Соединения (I) малотоксичны в дозах, в которых они проявляют выраженный антиаритмический эффект.
Результаты показывают, что соеди- 5 нения согласно изобретению обладают сильным действием на дисаритмию.
fO
Формула изобр етения
Способ получения производных пипе- ридиндиона общей формулы
15
CH2CH2N(U30 СзН7)2
что на
30
IWYCN
RI Шз
3 / 1 ч
31 ч
42 нед 2 раза
по 30 мин
Составитель И.Бочарова Редактор А.Шандор Техред В.Кадар Корректор Л.Патай
Заказ 2375/58 Тираж 371Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР
по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5
Производственно-полиграфическое предприятие, г.Ужгород, ул.Проектная,4
где R, - имеют указанные значения, действуют изобутиронитрилом в тетрагидрофуране при -70°С в присутствии диизопропиламида лития, полученного взаимодействием н -бутйллития в гек- сане с диизопропиламином в тетрагид- рофуране при -20 С, образовавшееся.
соединение обрабатывают 1-хлор-2- диизопропиламиноэтаном в присутствии гидрида натрия в диметилформамиде при 15-25°С с последующей циклизацией нагреванием при 80-120 С с минерапьной кислотой.
Изобретение относится к производным пиперидиндиона, в частности к получению соедийений общей формулы CH-CH-CH-CH-N-t-CK-CCOb-NH-aOhCCCH sIjtR-CHi где R - Н или СНд, которые обладают антиаритмическим действием. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Синтез соединений (I) ведут из нитрила общей формулы CH CH-CH CH-N C - C(CN)CR-CH3, где R указано выше, и изобутиронитрила в среде тетрагидрофурана при -70 С в присутствии диизопропиламида лития (полученного из н-бутиллития в гекса- не и диизопропиламина в тетрагидрофу- ране при -20°С). Образовавшееся соединение обрабатывают 1-хлор-2-диизо- пропиламиноэтаном в присутствии гидрида натрия в диметилформамиде при 15-25 С с последующей циклизацией при 80-120 С минеральной кислотой. Испытания показывают, что соединения (I) обладают сильным действием на ди- саритмию (до 2 недель). 1 табл. I ОТ
| Merk Index, 10 ed, N.Y.,p.3382. |
