Способ получения производных пиррола Советский патент 1985 года по МПК C07D207/27 

Изобретение относится к области получения новых производных пиррола общей формулы

9г RI Vc-icHih,

А

где Л - группа -CONH,

1 j - фенил или 2 пиридил;

R- - водород или низший алкил, обладающих противоаритмическим действием.

Цель изобретения - создание на основе известньк методов способа получения новых соединений пиррольного ряда, обладаюпщх ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1 . 2-Фенш1-2( 1-пиррол ил)-4-диизопр опил аминбутирамид (СМ-7611),

1,2-Фенил-2-(1-пирролил)-ацетонитрил,

При. в течение 2 ч нагревают смесь 16,85 г хлоргидрата 2-амин-2-фенилацетонитрила, 8,2 г ацетата натрия расплавленного и 26,4 г 2,5-диметокситетрагидрофурана в 200 мл уксусной кислоты. Затем уксусную кислоту выпаривают в вакууме досуха и растворяют остаток в простом эфире. Выпавший твердый осадок сушат, затем промывают в дфирсодержащем растворе, содержащем также воду, Эфирсодержащий раствор высушивают на сульфате натрия, после чего выпаривают досуха простой эфир.

Остаток дистиллируют в глубоком вакууме; Е./0,03 мм рт.ст., 108N2 С, Дистиллят кристаллизуется, кристаллизация осуществляется в гек сане, вес 8 г, т.пл. .

2,2-Фенил-2-(1-пирролил)-4-ди- изопропиламинбутиронитрил.

В течение 2 ч нагревают при ре- флюксе смесь 5,16 г полученного на предыдущей стадии нитрила, 1,3 г амидюра натрия и 5,1 г 1-хлор-2-диизопропиламинзтана в 150 мл толуола. После охлтаждения органический раствор подвергают экстракции с разбавленным раствором соляной КИСЛОТЬ.

Отделяют водно-кислотную фазу, проводят подщелачилаиие с помощью едко008492

го натрия и экстрагируют простым эфиром. Эфирсодержащий раствор высушивают, выпаривают растворитель досуха. Проводят хроматографию ос-

5 татка, используя колонку с двуокисью кремния, промывая смесью гексан - этилацетат 8:2 (объем/объем).

Получают 6,35 г ожидаемого соединения, используя его в том виде,

10 как он получен на следующей стадии. 3. 2-Фенил-2-(1-пирролил)-4-диизопропиламинбутирамид (СМ-7611).

При температуре кипения реакционной смеси в течение 5 ч нагревают

15 раствор 6,07 г полученного на прв дыдущей стадии нитрила и 22,5 г гидроокиси калия в 180 мл этанола 96%- ного и 45 мл воды.

После выпаривания спирта остаток

20 растворяют в воде и хлороформе. Отделяют органическую фазу, высушивают на сульфате натрия и выпаривают растворитель досуха. Осуществляют хроматографию остатка на колонке гид

25 роокиси алюминия. Промывание проводят смесью гексан - этилацетат 8:2 (объем/объем), удаляют примеси, после чего промывают целевой продукт смесью гексан - этилацетат :1

3Q (объем/объем).

Путем рекристаллизации в простом изопропиловом эфире получают бесцветные кристаллы (4,5 г), т.пл. 103104°С.

Пример 2. 2-(2-Пиридил )(1-пирролил)-4-диизопропиламинбутир амид (СМ-7954).

1. 2-(2-Пиридил)-2-(пирролил)этилацетат.

,,, В течение 3 ч при рефлюксе нагревают смесь 22 г 2-амин-2-(2-пиридил}этилацетата и 32,3 г 2,5-диметокси- тетрагидрофурана в 300 мл абсолютно- го этанола и 150 мл уксусной кислоты.

Растворитель выпаривают досуха в вакууме, после чего остаток растворяют в водном растворе бикарбоната натрия. Затем осуществляют выпаривание растворителя досуха и проводят дистилляцию остатка при пониженном давлении; Е./0,01 мм рт.ст.; 115122°С.

Дистиллят кристаллизуется, т.пл. 75-76°С, вес. 11,3г.

55 2. 2-(2-Пиридил)-2-(i-пиppoлил)-4-диизопроттиламинэтилбутират.

При 100 С в атмосфере азота нагревают в течение 1 ч 30 мин смесь 15,65 г полученного на предыдущей стадии сложного эфира, 3,57 г гидрида натрия и 12,4 г I-хлор 2-ди изопропиламинэтана в 500 мл безводного толуола. После рекристаллизации промьгоают раствор водой, высушивают на сульфате натрия и выпаривают растворитель досуха. Хроматографию осуществляют на колонке гидроокиси алюмини Вымывание проводят смесью пентан этилацетат 95:5 (объем/объем), полу чают 17,8 г целевого продукта, т.ял. 45-47°с. 3. 2-(2-Пиридил)-2-(l-пиppoлил)-4-диизопропиламинобутирамид{СМ-7954). Через суспензию 1,14 г двойного гидрида литий-алюминий в 60 мл безводного тетрагидрофурана барботиру- ют поток сухого аммиака до окончани выпадения комплекса. Раствор 7,14 г полученного сложного эфира вводят в 40 мл тетрагидрофурана и оставляют при перемешивании и температуре окружающей среды в течение 24 ч. Гидролизуют путем присоединения раствора 40%-ного едкого натрия, от фильтровывают нерастворимую часть и выпаривают тетрагидрофуран досуха. Осадок растворяют в простом эфире, промьшают органический раствор водой, сушат на сульфате натрия и выпаривают досуха. Остаток рекристалл зуют в -простом изопропиловом эфире Получают бесцветные кристаллы (3,35 г), Т.Ш1. 128-129 С. Пример 3. Осуществляют по примерам 1 и 2, изменяя реагенты, Можно получить соединение 7640, в формуле которого Rf представляет собой фенил, R2 CHj,.температура 9 плавления этого соединения . Аритмические свойства. Противоаритмическое действие полученных соединений было выявлено на животном, страдающем желудочковой аримией. Собаки нечистокровных пород были анестезированы, затем им дены зонды - металлические спирали в коронарную зону, В то же время микроэмиттер - модулятор частоты закрепляют на спине животного и соединяют с двумя околосердечными электродами. Животное, помещенное в бокс, испытывает таким образом прогрессирующий тромбоз передней межжелудочко- вой артерии. Развивается инфаркт миокарда локализированный и межстеноч- ный, генератор анормальной активности, однако подтверждает: желудочковая тахикардия. В этом состоянии вводят лекарственные средства per os (P.O.), а телеметрическая система позволяет определить действительное время снижения аритмии. Расчет синусоидных систолических и патологических комплексов непрерывно обеспечивается электронными процессами. Таким образом возможно определить количество и продолжительность действия соединения. Результаты действия различных соединений приведены в табтаце. Действие исследуемых соединений на желудочковую тахикардию выражено либо восстановлением синусоидного ритма, либо значительным улучшением отношения,. числа анормальных комплексой к числу синусоидных комплексов.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛА общей формулы СНз RIСН ОЧ- снЛ-/ , .{ где А группа ; R I фенил или 2-пиридш1; R - водород или низший- алкил; отличающийся тем, что соединение общей формулы R,-CH-A И Шу , где А - нитрил CN или остаток сложного эфира СОО-алкил, подвергают взаимодействию с 2,5-диметокситетрагидрофураном, на полученное при этом соединение воздействзпот галоидал- киламинопроизводным формулы СН СНз/ СНя )2-Hal.iif (Л сн СНз/ и образовавшееся соединение общей формулы (I), где А - нитрил CN или остаток сложного эфира СОО-аЛ- кил, переводят в амид.

7611

50

7640

50Сйнусоидный ритм или улучшение 70-90% за 3 или 4 ч

Синусоидный ритм или улучшение до 90% в течение 90 мин

5 1200849ft

Были проведены испытания в тех жению по отношению к дизопирамиусловиях с дизопирамидом при дозеду.

50 мг/кг через рот на 4 собаках. ДваЧто касается токсичности, то опыта ничего не показали, а два опы предлагаемые соединения в форме оста показали восстановление синусо 5 новлиня показывают летальную дозу идаЛьного ритма на период 30 мин.ЛДу выгае 1000 мг/кг после орапьно- Эти результаты доказывают превосход го введения мышам. Для дизопирамида ство соединений согласно изобрете эта же доза составляет 517 ммол/кг.