Способ получения производных 2,6-пиперидиндиона Советский патент 1987 года по МПК C07D401/04 A61K31/45 A61K31/4523 A61P9/06 

1,.,-,.,2

Изобретение от}1ос,ится к способу получения новых химических соедине- шй, а именно к производным 2,6-пи;1е- ридиндиона общей формулы

где R, - прямая или разветвленная группа, имеющая 2-5 атомов угле- рода;

/R, или -N - морфолино, пиперидине,

, R,

незамещенные или закещенньле 1-4 ме- тильными группами;

п - 2 или 3;

R и R, - СН,, Rj и Rj вместе - (СНг), .

причем пиперидиндиои замещает группу пиридила во 2, 3 или 4 положении,ко- торые могут образовывать с оли с минеральными или органическими кислотами обладаю111 1е антиаритмической активностью, и могут найти применение в медицине .

5

j

0

382

Растворяют Г1ол чснный в первой стадии продукт в 600 мл этанола и добавляют 15 Г пал.чадия :та угле 5%. Гид- рогенизируют при комка гной температуре и давлении 1 атм. Фильтруют катализатор и В1)111ари;зают растворитель досуха. Остаток перс;гоняют под вакуумом .

Т.кип./О,001 мм Hg 117-120°С, выход 20,8 Го

Третья стадия, j4-HnaHo-252-диме- тил-4-(2-диизопропиламиноэтил)-4-(2- пиридил)-этилбутират.

Помещают з колбу в атмосфере азота 1,4 г гидрида натрия и 20 мл диметил- формамида. Добавляют по каплям раствор 9,8 г соединения, полученного на второй стадии, в 20 мл диметилформа- мида с гидридом натрия,,

Перемешивают 1 ч при комнатной температуре, saret- , добавляют раствор 7,2 г 1-хлор-2-диизопропилакиноэтана в 20 мл диметилформамида и перемешивают 2 ч при комнг:ткой температуре.

Выпаривают растворитель досуха и добавляют к остг.тку эфир. Промывают раствор водой, эфирный раствор сушат над сульфатом натрия и выпаривают растворитель досуха.

Целью изобретения является разработка способа получения новых произ- водньтх 2,6-пиперидиндиона, обладающих неизвестной в ряду производных 2,6- пиперидиндиока антиаритмической активностью.

Пример 1, 3-(2-Дипзопропил- аминоэтил)-5,5-диметил 3-(2-пиридил)- пиперидиндион-2,б дигидрохлорид (SR 41298).

Первая стадия. 4-Пиано-2,2-диме- тил-4-(2-пиридил)-этилбутеноат.

В колбу, снабженную насадкой для отделения воды, вносят 12,8 г 2-пири- дил-ацетонитрила, 22 г 2-формил-2-ме- тил-этилпропионата, 500 мл бензола, 1 мл уксусной кислоты и 0,2 мл пиперидина. Нагревают с дефлегматором до тех пор, пока вода не перестанет выделяться (приблизительно 69 ч), затем после охлаждения промывают органический раствор раствором бикарбоната натрия. Сушат раствор под сульфатом натрия, затем выпаривают растворитель досуха. Полученпы) продукт используют в следующе стадии.

Вторая стадия. 4-11иано-2, 2-диме- тил-4- (2-пирили.-1)- 1тилбут11рат.

Полученный пролукт используют на етвертой стадии.

Четвертая стадия. SF. 1298, Полученное на третьей стадии сое- инение растворяют в 130 мл концентрированной серной кислоты (,83) и реакционную смесь нагревают в течение 1 ч при 100-110 С. Выливают смесь на лед и подщелачивак1Т раствор добавле- нисм водного растЕюра карбоната калия. Экстрагируют этилацетатом и сушат раствор над сульфатом натрия,

Выпаривают растворитель досуха и хроматографируют сстатс К на колонке с окисью алюминия, промывая сначала смесью зтилацетат-ггента в (50-50 об/об), затем чистьп-- этила цетатом. Получают 11,7 г целевого продукта (основания).

Дигидрохлорид (SR 41298). Растворяют 10 г полученного сснования в 100 мл этанола и добавляют 5,8 г кон- пентрированной соляной кислоты (d

-1,18). Выпаривают досуха и добавляют эфир. Полученный осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из абсолютного спирта. Получакгг бесцветные кристаллы (7, i ) , т . пл , 203-2()Д (;.

ГГГ3238

Примеры 2-15. Аналогично лреллагаем,1е соединения п Biuie осмо- примеру 1, но используя различные кар- ваиия или соли.

боксильные соединения на первой ста- Значения радикалов в предлагаемых дин и/или хлористые алкиламинопроиз- соединениях и их температуры плавле- водные в третьей стадии, получают ния приведены в та6л.1.

Таблица 1

41338 2 (С1Ц)

41612 2 -NfcH CH CH,

СНз

41620 2 ЧУ

CH-j

41639 2 - 41692 2 (CH,),,

41700 2 (CH,)J

41720

СНэ -NQO СНа

10

41770 2 ,(CH,), 41811 2 (СНз)(С.,Н5)1,

11

41821 2

-NQ

12 42138 4 (CH5)j

1342 ПО 3

(СНр

-СН, СН,

-СН, СН,

-СН, СНз

Основа- 86-87 (изо- ние пропиловьш эфир)

73-74 (гек- сан)

153-154

(этилацетат)

163-164 (этилацетат)

, СН,,СНз Лигид-124-126 (изорохло-пропанол)

РИД

1,

-СН, -СН, Осно-94-95 (нзованиепропиловьшэфир)

-СН, -СН;

-СН, -СН,

-СН -СНз

-СН -СНз

-СН, -СН,

-СИ, -CHj

119-120 (изо- пропиловый эфир)

83-85 (гек- сан)

63-67 (гек- сан)

136-137

(изопропило- вый эфир)

V32-134 (изопропило- вьй эфир)

51-53 (1 ексан)

АНгиаритмическое действие предлагаемых соединений оценивают на животной модели с желудочковой аритмией.

Бродячих собак под наркозом подвергают внедени го посредством ратг-о- градной катетеризации металлического витка спира. Ш в коронарный слой. Одновременно микроизлучатель - модулятор частоты прикрепляют на спине животного и соеди.няют с двумя околосер д е ч ными 3 л е к т р ода ми.

У животного обнаруживается прогрессивный тромбоз передней межжелу- дочко вой серл,ца. Таким образом, возникает локализованный транс- муральный инфаркт миокарда, порождающий анормальную, но повторяющуюся электр лческую активность: желудочковую тахикардию, I 1

В этом состоянии через 16-24 ч после введения витка спирали вводят соединения par os, и телеметрическая система пог воляет наблюдать в действительности яа изменением лисармт- мии подопытных собак.

Расчет систолических синусоилаль- и патологических комп:гексов постянно оос спечивается электронными процессами. Таким образом, можно опреде лит1 качество и д.лительность действи препарата и н;1б.-(юдать гговедение живо тип г о ,

Препарат с:читается активн1,1м, если он уничтожает по крайней мере 6t)% анормальных комплексов и восстанавливает синусоиля гьиый ритм.

, Иаиучеипые результаты с испо.чьзо- ванием пре;ипа гаемьгх соединений, вве;- денных в дозе 50 мг /кг, прел.ставлены в табл.Z,

Т а б л и ц а 2

Код препа- |Чис по

Р а т а

.JтЛп и т ел I, но с т ь д е й- стзпя на желудсгчко- тахикардию, ч

SR 41298 SR 41338

SR 41612 SR 41620

SR 41639 SR 41700

SR 41770 SR 41811 SR 41692

s24

8 у одного и 24 у B i opofo животного

4

7

2-i ;,пя обой/; нотных

5 ч 30 м;п; 6

50

Эти рез ль т,ч г-,1 показывают . что прсдла j acMbio с;) гпхчалаю с ильным а нтиарит --п чес к им деГ с твием со зна чите, 11)(:;олжительнс сть О дейст вия у пе чогг- р|,;х из них;, кроме

ТОГ О, они aЛOTC K Л ЧHЬ, ИОГК;; U,JO.

ни о,лин приз;-1пк тг жсччипсти ле В1ля(лен v.i ii ;; им:М1Г М1 и Ti MX lieiiiec i H

7

в дозах, оказывающих антиаритмнчес- кое действие.

Формула изобретенияСпособ получения производных 2,6- пиперидиндиона общей формулы

(г}п-К1 О RI

R,.SiH

где R - прямая или разветвленная ал кильная группа, имеющая 2 - 5 атомов углерода;

/ или -N. - морфолино, пиперидино,

,

незамещенные или замещенные 1-4 ме- тильными группами;

п - 2 или 3;

R , R, - метил, тил или R и К, вместе (CH),

причем пиперидиндион замещает группу пиридила во 2, 3 или 4 положении.

1333238

отличающиисяединение общей формулы

Ч/

0 СН-С-СООСгН5 1

10

15

где R и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с пиридил- ацетонитрилом при температуре кипения реакционной массы, полученный проме- . жуточный продукт восстанавливают с помощью палладия на угле при комнатной температуре, восстановленный продукт, затем вводят во взаимодействие с хлористым алкиламином общей формулы

С1СсНг)R

1

где п и R, имеют указанные значения, при комнатной температуре и полученный промежуточный продукт подвергают циклизации при ЮО- ПО С в кислой среде с вьщелением целевого продукта в свободном виде.

Изобретение касается производных 2,6-пиперидона, в частности соединений общей формулы (I)t KMC-C(0)-NH-C(0)-CR,K -СН, где К - (CH)-N(R,)2 ; М - 2 (или 3 или 4)- пиперидил; R , - - алкил M:IH N(R,)j - морфолино-, пиперидино-груп- па, не- или замещенная С,-С4 - алки- лом; п 2 или 3; R,,; Rj - СН., или (R 4 Rj) - (CHj)-, которые могут -образовывать соли с минераль(ыми или органическими кислотами и ггрояв- ляют антиаритмическое действие. Цель- создание веществ указаннот о класса с новым видом активности. Их синтез ведут из пиридилацетонитрила и соответствующего эфирокетона при кипении с последующим восстановлением в присутствии Pd/C при комнатной температуре и дальнейщей обработкой хлористым алкиламином при комнатной температуре. Затем ведут циклизацию в кислой среде при 100-110 С с выделением целевых веществ. Последние не являются токсичными веществами и проявляют лучшее по длительности антиаритмическое действие, чем известные. 2 табл. ш О)

Редактор Л.Лангазо

Составитель Г.Жукова

Техред Л.Сердюкова Корректрр И.Муска

Заказ 3853/58Тираж 371Подписное

ВНИИГТИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

.Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4