Способ получения производного 1,4-дигидропиридина Советский патент 1988 года по МПК C07D211/90 A61K31/4418 A61K31/4422 A61K31/4427 A61P9/12 C07D401/12 

Од

со

4ib СО

СО

Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности производного 1,4-дигидропириди- на (ГП), обладающего антигипертензив- ной активностью. Цель - создание активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ГП, т.е. 2-Г2- (З-амино-1Н-1,2,4-триазол-5-иламино) этоксиметил -4-(2,3-дихлорфенил)-3- этоксикарбонш1-5-метоксикарбонил-6- метил-I,4-дигидропиридина1/4 этил- « ацетата, ведут из гидрата гидразина и соответствующей изотиомочевины в среде этанола при нагревании. Т.пл. ГП 195-196° С, брутто ф-ла С ,iH jCljN Oj-1/4 , ингибирую- щая активная концентрация IDjp6,02 10 М, причем ГП имеет большой срок полувьгоедения из организма собак

СП

Изобретение относится к способу получения новых производных 1,4-ди- гидропиридина общей формулы:

С1 С1

СООСНз -,N

CHj-cHcHji - H-t л

{)

N МН, Н

обладающего антигипертензивной активностью.

Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа получения новых производных 1,4-дигид- ропиридина, обладающих ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности.

Пример 1. Получение 2-Г2-(3- амино-1Н-1,2,4-триазол-5-ил-амино) этоксиметил -4-(2,3-дихлорфенил)-3- этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-6- метил-,4-дигидропиридина.

(A)N-(2-(4-(2,3-дихлорфенил )- З-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил- 6-метил-1,4-дигидропирид-2-ил)меток- )-К -циано-5-метшт-изотиомо- чевина.

2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2,3- дихлорфенил)-З-этоксикарбонил-5-ме- токсикарбонил-6-метил-I,4-дигидро- пиридин в количестве 1,4 г и диме- тил N-цианоимид-о- дитиркарбонат в количестве 0,5 г в изопропаноле выдерживают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Далее добавляют простой эфир в количестве 1 5 мл и полученную таким образом смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Образовавшийся в результате кристаллический осадок отфильтровывают, промьшают простым эфиром и сушат с получением в результате соединения, указанного в заголовке примера. Выход 1,5 г. Т.пл. 215-217 с.

Вычислено,%: С 5 ,0; Н 4,85, 10,35.

С jHnCliN OyS.

Найдено,%: С 50,7i Н 5,05,- N 10,1

(B)(3-амино-1Н-I,2,4-триа- зол-5-иламино )этоксиметил -4-(2,3- дихлорфенил )-3-этоксикарбонил-5-ме- токсикарбонил-6-метил-1,4-дигидро- пиридин-1/4 этилацетат.

N-(2- (4-(2,3-дихлорфенил)-3- этоксикарбонил-5-метоксикарбонил- 6-метил-1,4-дигидропирид-2-ил)меток

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

)-Ы -циано-5-метил-изотиомоче- вина р количестве 1,1 г и гидрат гид- р азина в количестве 0,2 мл подвер7 гают нагреванию в этаноле в количестве I5 мл при температуре дефлег- мирования в течение 0,5 ч. Далее производят добавление дополнительной порции гидразина в количестве 0,1 мл и нагревают еще в течение 3 ч. Далее добавляют толуол в количестве 10 мл и реакционную смесь вьшаривают до получения сухого продукта. Полученный остаток вводят в этилацетат в количестве 20 мл и фильтруют через солкафлок. Продукт высаживают в осадок из фильтрата. Осадок отфильт- ровьшают, промьшаю г этилацетатом и простым эфиром и сушат с получением в результате продукта, указанного в заголовке примера; выход составляет 0,4 г, Т.пл. 195-196°С.

Вычислено,%: С 50,45-, Н 5,15, N 15,35.

С -ziH eCljNj.Oj- 1/4 ,.

Найдено.%: С 50,2; Н 5,35, N 15,6.

Токсичность полученного соединения испытьшают на анестезированных собаках. При внутривенном введении оно имеет минимальную эффективную, дозу, равную 10 мкг/кг. Его вводят внутривенно собакам также в дозе, в 450 раз превьшающей указанную, т.е. в дозе 4500 мкг/кг, и при этом не наблюдают каких-либо признаков токсичности.

Тестовая процедура состоит в том, что спирально срезанные полоски аорты крысы фиксируют с одного конца, а другой конец присоединяют к датчику усилителя. Ткань погружают в ванну с физиологическим.раствором, содержащим 45 мМ К и не содержащим кальция. Добавляют хлористый кальций до концентрации 2 мМ. Отмечают изменение в натяжении, которое вызвано сокращением ткани. Ванну сливают и заменяют свежим солевым раствором и спустя 45 мин тест повторяют с соединением (I) .

Концентрация, необходимая для снижения ответа на 50% (1C go) для соединения (I) составляет 6,02-10 М.

По сравнению с аналогом нифедипи- ном, соедин ение по примеру 1 имеет больший срок полувьюедения из организма собак (7 ч и 5-10 мин соответственно) .

Способ получения производного 1,4-дигидропиридина формулы

lCH H-NHJyl, м

N-N

/

Н

С НзООС Л СООСНзN-CN

НзС у СН2-0-(СНг)г-К- с- SCH J Н

додвергают взаимодействию с гидразин- гидратом.