Способ получения производных 7-(пиррол-1-ил)-1-этил-1,4-дигидро-4-оксохинолеин-3-карбоновой и 7-(пиррол-1-ил)-1-этил-1,4-дигидро-4-оксо-(1,8-нафтиридин)-3-карбоновой кислот Советский патент 1987 года по МПК C07D401/04 A61K31/4745 A61P31/04 C07D401/14 C07D471/04 

Изобретение относится к способу получения новых производных 7-(пиррол- 1-ил)-1-этил-1,А-дигидро-4-оксо- хинолеин-3-карбоновой и 7-(пиррол-1- -ил)-1-этил-1,А-дигидро-4-оксо-(1,8- -нафтиридин)-3-карбоновой кислот общей формулы

О

,соон

(I)

20

25

30

где X - атом углерода или атом азота;

R - атом водорода или атом фтора,

обладающих антимикробной активностью.

Указанные соединения могут быть использованы в медицине.

Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа получения новых производных 4-оксохино- леин-3-карбоновой и 4-оксо-(1,8-наф- тиридин)-3-карбоновой кислот, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Следующие примеры иллюстрируют приготовление новых производных согласно изобретению, а также соответствующих исходных веществ и промежуточных продуктов.

Пример 1. Получение 7- (пиррол- 1-ил)-1-этил-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО- хинолеин-3-карбоновой кислоты.

а. Получение 3-амино-анилин-мети- ленмалоната диэтила (этап А).

Растворяют 10j8 г т-фенилендиами- на в ВО мл этилового спирта, добавляют 21,6 г этоксиметилендиэтилмало- ната и нагревают с обратным холодильником в течение 40 мин. Фильтруют при нагревании, добавляют 50 мл воды и оставляют при комнатной температуре при перемешивании от 24 до 36 ч. Отфильтровывают образовавшийся осадок, промывают его смесью этанол - вода (1:1) и сушат при 60 С. Перекристал- лизовывают из смеси бензол - гексан (2:1) и получают 10,5 г целевого про- д амина.

Растворяют 4,6 г 7-ацетамидо-4- -гидрокси-3-хинолеинкарбоната этила в 15 мл NaOH (10%-ного), 60 мл и 100 мл этанола и добавляют 5 мл бромистого этила. Оставляют с обратным холодильником в течение 4 ч, затем выпаривают избыток бромистого этила и этанола, добавляют 10 мл 10%-ного NaOH, нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, охлажда ют, подкисляют НС1, фильтруют и обра батывают этанолом при 70°С. Фильтруют и перекристаллизовывают из смеси диметилформамид - вода (1:1). Получают 1,0 г твердого вещества с

твердого вещества т. пл. 304-307 С.

г Получение 7-(пиррол-1-ил)-1- -этил-1,4-дигидро-4-оксохинолеин-3- карбоновой кислоты (этап Г),

Суспендируют 0,3 г 7-амино-1-этил -1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолеинкарбо- новую кислоту в 10 мл уксусной кисло ты, добавляют 0,17 г диметокситетра- гидрофурана и нагревают до растворения . Фильтруют и добавляют к фильтра ту воды до появления мути. Охлаждают 35 фильтруют полученный осадок и промывают этанолом. Получают 0,12 г твердого вещества с т. пл. 235-238 С.

40

45

Спектроскопические данные.

Н ЯМР, 5 (ДМСО d):l,46 (t, ЗН); 4,57 (q, 2Н); 6,23 (m, 2Н); 7,43 (m, 2Н) ; 7,59 (d, Гц, 1Н); 7,68 (S, Ш); 8,18 (d, Гц, 1Н) ; 8,76 (S, Ш); 14,80 (S, 1Н).

ИК (КВг), 1620-1720.

Пример 2. Получение 6-фтор- -7- (пиррол-1-ил)-1-этил-1,4-дигидро4-оксо-З-хинолеинкарбоновой кислоты а. Получение 4-фтор-т-фениленди71-74 с.

К раствору 9 г С1 3п-2Н20 в 12 мл концентрированной НС1 добат ляют при перемешивании сразу 1,6 г 4-фтор-З- -нитроанилина, который растворяется

дукта с г, пл

5. Получение 7-ацетамидо-4-гидрок- си-3-хинолеинкарбоната этила (этап Б).

Растворяют 10,5 г 3-амино-анилин- метиленмалоната диэтила в 80 мл дифе- очень быстро,и температура реакции нилоксида, добавляют 8 мл уксусного достигает 95-100 С. Оставляют охла- ангидрида, постепенно нагревают до диться при комнатной температуре и 250°С и по/щержинают с обратным холо- пливают содс-ржимое в раствор 70 мл дильником 10 муш. Охла; Клают, добавля- 50; -ного NaOH во льду таким образом.

3229802

ют 20 мл этанола, фильтруют и вают этанолом. Перекристаллизовыва- ют из диметилформамида и получают

4,6

5

(О

15

20

25

30

д амина.

г твердого целевого вещества с т. пл. 295-300 с.

Ь. Получение 7-амино-1-этил-1,А- -дигидро-4-оксо-З-хинолеинкарбоновой кислоты (этап В).

Растворяют 4,6 г 7-ацетамидо-4- -гидрокси-3-хинолеинкарбоната этила в 15 мл NaOH (10%-ного), 60 мл и 100 мл этанола и добавляют 5 мл бромистого этила. Оставляют с обратным холодильником в течение 4 ч, затем выпаривают избыток бромистого этила и этанола, добавляют 10 мл 10%-ного NaOH, нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают, подкисляют НС1, фильтруют и обрабатывают этанолом при 70°С. Фильтруют и перекристаллизовывают из смеси диметилформамид - вода (1:1). Получают 1,0 г твердого вещества с

твердого вещества т. пл. 304-307 С.

г Получение 7-(пиррол-1-ил)-1- -этил-1,4-дигидро-4-оксохинолеин-3- карбоновой кислоты (этап Г),

Суспендируют 0,3 г 7-амино-1-этил- -1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолеинкарбо- новую кислоту в 10 мл уксусной кислоты, добавляют 0,17 г диметокситетра- гидрофурана и нагревают до растворения . Фильтруют и добавляют к фильтрату воды до появления мути. Охлаждают, 35 фильтруют полученный осадок и промывают этанолом. Получают 0,12 г твердого вещества с т. пл. 235-238 С.

амина.

Спектроскопические данные.

Н ЯМР, 5 (ДМСО d):l,46 (t, ЗН); 4,57 (q, 2Н); 6,23 (m, 2Н); 7,43 (m, 2Н) ; 7,59 (d, Гц, 1Н); 7,68 (S, Ш); 8,18 (d, Гц, 1Н) ; 8,76 (S, Ш); 14,80 (S, 1Н).

ИК (КВг), 1620-1720.

Пример 2. Получение 6-фтор- -7- (пиррол-1-ил)-1-этил-1,4-дигидромина.

4-оксо-З-хинолеинкарбоновой кислоты, а. Получение 4-фтор-т-фенилендиамина.

К раствору 9 г С1 3п-2Н20 в 12 мл концентрированной НС1 добат ляют при перемешивании сразу 1,6 г 4-фтор-З- -нитроанилина, который растворяется

очень быстро,и температура реакции достигает 95-100 С. Оставляют охла- диться при комнатной температуре и пливают содс-ржимое в раствор 70 мл 50; -ного NaOH во льду таким образом.

чтобы температура остаг)алась ниже .

W

15

Экстрагируют полученный снльноще- лочной раствор три раза 50 мл этилового эфира. Объединяют экстракты эти- г лового эфира, промывают их 30 мл дистиллированной воды и сушат над безводным сульфатом натрия. Выпаривают досуха раствор этилового эфира и получают 1,2 г темного масла.

S. Получение 4-фтор-З-амино-ани- линметиленмалоната диэтила (этап А)

Нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин раствор 2,16 г этоксиметиленмалоната диэтила и 1,26 г 4-фтор-т-фенилендиамина в 40 мл этанола и добавляют 15 мл горячей воды. Оставляют охлаждаться и (1ильтруют образовавшийся осадок, который затем промывают смесью этанол -ро вода (1:1). Сушат при 60 С, перекрис- таллизовывают из смеси бензол - гек- сан (2:1) и получают 1,6 г кристаллов, плавящихся при 100-102 С.

Ь. Получение 7-ацетамидо-4-гид- рокси-6-фтор-З-хинолеинкарбоната этила (этап Б).

1 астворяют 1,6 г 4-фтор-З-амино- -анилинметиленмалоната диэтила в смеПолучают 0,65 г твердого вещества, которое плавится, разлагаясь, при 29 8-300 .Г.

|. Получение 6-фтор-7-(пиррол-I- -ил)- 1-этил-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолеинкарбоновой кислоты (этап Г),

Суспендируют 2,5 г 6-фтор-7-ами- но-1-этил-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-3-ХИНО- леинкарбоновой кислоты в 15 мл уксусной кислоты и добавляют 1,32 г диме- токситетрагидрофурана, нагревают постепенно для растворения, затем оставляют охлаждаться. Фильтруют образовавшийся осадок и промывают этанолом. Перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают 1,4 г игольчатых кристаллов с т. пл, 251-252 С.

25

Спектроскопические данные. н ЯМР,5 (ДМСО dj:l,48 (t, ЗН); 4,62 (q, 2Н); 6,38 (t, 2Н) ; 7,34 (q, 2Н); 7,99 (d, ,1 Гц, 1Н); 8,10 (d, 1 11,4 Гц, 1Н); 8,92 (S, Ш); 14,65 (S, 1Н).

ИК (КВг), см : 1620; 1720. Пример 3. Получение 1-этил- -1,4-дигидро-4-оксо-7-(пиррол-1-ил)- - 1,8-нафтиридин-З-карбоновой кисло- си 8 мл оксида дифенила и 1 мл уксус-30 ты (этап Г).

Нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин 4,6 г 1-этил- появляется осадок. Оставляют в тече- -1,4-дигидро-4-оксо-7-амино-1,8-наф- ,е 10 мин с обратным холодильником, тиридин-3-карбоксиловой кислоты (паj тент № 3149104) и 2,7 г 2,5-диметокного ангидрида и постепенно нагревают до 250°С температуры, при которой

затем оставляют охлаждаться. Добав- ляют 5 мл этанола, фильтруют и промывают этанолом. Перекристаллизовывают из диметилформамида и получают 1 г твердого вещества, плавящегося при 320°С.

г. Получение 6-фтор-7-амино-1- -этил-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолеин- карбоновой кислоты (этап В).

К раствору 1 г 7-ацетамидо-4-гид- рокси-6-фтор-З-хинолеинкарбоната этила в 25 мл воды, 60 мл этанола и 2,5 мл 10%-ного едкого натра добавляют 1,5 мл бромистого этила и держат с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем концентрируют до половины объем, добавляют 5 мл 10%-rioro едкого натра и держат с обратным холодильником в течение 1 ч. Оставляют охлаждаться, подкисляют соляной кислотой и фильтруют образовавшийся осадок. Промывают осадок водой, сушат и Перекристаллизовывают

затем оставляют в течение 5 С и получают осадок, котоситетрагидрофурана в 70 мл ледяной уксусной кислоты. Оставляют охлаждаться , 8 ч при

40 рый отфильтрованный и перекристагши- зованный из ацетонитрила дает 4,3 г игольчатых кристаллов, плавящихся при 230-232°С.

Спектроскопические данные.

45 и ЯМР, S (ДМСО dg):l,47 (t, ЗН); 4,57 (q, 2Н); 6,30 (га, 2Н); 7,70 (т, 2Н); 7,80 (d, ,4 Bz); 8,53 (d, ,4-Гц, IH); 8,95 (S, IH); 14,62 (S, IH).

50 ИК (KBr), 1625; 1720.

Пример 4. Получение 1-этил- - 1,4-дигидро-4-оксо-6-фтор-7-(пиррол- -1-ил)-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (этап Г).

55 Суспендируют 1,4 г 1-этил-1,4-ди- гидро-4-оксо-6-фтор-7-амино-I,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты с т. пл. 299-303 С (разлож.), имеющей следующи спектроскопические даннме.

W

15

г ро

29804

иэ смеси диметилформлмид - вида (10:1).

Получают 0,65 г твердого вещества, которое плавится, разлагаясь, при 29 8-300 .Г.

|. Получение 6-фтор-7-(пиррол-I- -ил)- 1-этил-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолеинкарбоновой кислоты (этап Г),

Суспендируют 2,5 г 6-фтор-7-ами- но-1-этил-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-3-ХИНО- леинкарбоновой кислоты в 15 мл уксусной кислоты и добавляют 1,32 г диме- токситетрагидрофурана, нагревают постепенно для растворения, затем оставляют охлаждаться. Фильтруют образовавшийся осадок и промывают этанолом. Перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают 1,4 г игольчатых кристаллов с т. пл, 251-252 С.

25

тент № 3149104) и 2,7 г 2,5-диметокзатем оставляют в течение 5 С и получают осадок, котоситетрагидрофурана в 70 мл ледяной уксусной кислоты. Оставляют охлаждаться , 8 ч при

рый отфильтрованный и перекристагши- зованный из ацетонитрила дает 4,3 г игольчатых кристаллов, плавящихся при 230-232°С.

Спектроскопические данные.

и ЯМР, S (ДМСО dg):l,47 (t, ЗН); 4,57 (q, 2Н); 6,30 (га, 2Н); 7,70 (т, 2Н); 7,80 (d, ,4 Bz); 8,53 (d, ,4-Гц, IH); 8,95 (S, IH); 14,62 (S, IH).

ИК (KBr), 1625; 1720.

Пример 4. Получение 1-этил- - 1,4-дигидро-4-оксо-6-фтор-7-(пиррол- -1-ил)-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (этап Г).

Суспендируют 1,4 г 1-этил-1,4-ди- гидро-4-оксо-6-фтор-7-амино-I,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты с т. пл. 299-303 С (разлож.), имеющей следующие спектроскопические даннме.

Н ЯМР, 5 (CFjCOOH):l,70 (t, ЗН); 4,83 (q, 2Н); 8,10 (J, ,А Гц, 1Н) ; 9,11 (S, 1Н).

ИК (КВг), см- : 1650; 1720; 3320; 3425. ,5

К 20 мл смеси уксусной кислоты и диметилформамида (1:1) добавляют 0,8 г 2,5-диметокситетрагидрофурана и нагревают с обратным холодильником в течение 10 мин. Оставляют охлаждаться, затем отстаивают в течение 8 ч при 5 С и получают осадок, который от льтрованньй и перекристаллиэован- ный из ацетона дает 0,95 г целевого продукта в виде игольчатых кристаллов, плавящихся при 257-259 С.

Спектроскопические данные,

Н , 5 (): 1,67 (t, ЗН); 4,88 (q, 2Н); 6,36 (m, 2Н); 7,68 (m, 2Н); 8,40 (d, Гц, 1Н); 9,23 (S, 1Н).

ИК (КВг), 1625; 1725.

Исходное соединение может быть получено следующим образом. 1 г I- -этил-1,4-дигидро-4-оксо-6-фтор-7- -хлор-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (описанной в ЕР-А-0 027752) смешивают с 25 мл концентрированного аммиака, содержащего 20% этанола. Держат смесь в запаянной трубке при 120-125 С в течение 4 ч. Охлаждают и добавляют уксусную кислоту до небольшой кислотности и образовавшийся остаток отфильтровывают и промывают водой. Сушат и получают 0,8 г 1-этил- -1,А-дигидро-4-оксо-фтор-7-амино- - I,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты с т. пл. 299-303°С.

Исследование фармакологической активности.

Bacillus subtilis АТСС 6633 0,125 0,125 0,25

Citrobacter freundii АТСС 11606

Enterobacter aerogenis АТСС 15038

5

O

5

0

5

0

5

0

Среда и растворитель. Агар антибиотический № I-, отвар триптои-соя, физиологический раствор Рингера 1/2, агар Декстроза, NaOH 0,1 н.

Приготовление прививок. Каждый из микроорганизмов засевают параллельными бороздками в трубках антибиотического агара № 1 и инкубируют в те- чение 20 ч при 37°С. Затем берут петлю культуры, засевают в бульоне трип- тон-сои и инкубируют 20 ч при 37 С. Разбавляют на 1/4 полученную культуру физиологическим раствором Рингера так, чтобы получить стандартную суспензию 10 -10 ufe/нп для каждого организма.

Приготовление среды, содержащей производные общей формулы (I).

Исходя из раствора 1000 мг/мл в 0,1 н. NaOH каждый продукт разбавляют в агар-декстрозе (предварительно расплавленном и поддерживаемом при 50°С) последовательным разведением, чтобы получить следующие концентрации: 64; 32; 16; 8; 4; 2; 1; 0,5; 0,25; 0,125 мг производной/мл среды.

Затем каждую концентрацию каждого продукта переносят в чашки Петри диаметром 10 см так, чтобы на каждую чашку приходилось 10 мл среды и количество чашек соответствовало Количеству микроорганизмов, подлежащих анализу.

Среду охлаждают, чаши засевают инокулянтами по 0,4 мл инокулянта на чашку. Их разбавляют водой и собирают петлей Дригласски плавающие на поверхности. Засеянные чашки инкубируют при 37 С в течение 20 ч.

В табл. I дана сравнительная характеристика CMI in vitro и пипемидино- вой кислоты.

Таблица I

0,03 4,00 4,00

32

Enterobacter cloacae

Продукты примеров 1,2 и 4 имеют активность in vitro вьппе активности пипe идинoвoй кислоты ( 8-этил-5-ок- со-2-(1-пиперазинил)-5,8-дигидропири- дол(2,3-d)-пиpимидин-6-кapбoнoвoй кислоты, как в отношении EnterobacteriПродолжение табл.Г

Пипеми- дияовая кислоте

aus (Pseudomonas aeruginosa), так и грамположительных коконов.

Производные примера 3 имеют активность того же порядка, что и пипе- мидиновая кислота против грамотрица- тельных микроорганизмов и более высо

913

кую активность против грамполозкитель- ных коконов.

Острая токсичность у мьшш. Для определения этой токсичносту брали в количестве подопытных животных мышей- альбиносов породы C.F.L.P обоих полов с весом-19 - 25 г. Uotne 18-часового периода голодания с водой предписывали производные предлагаемых веществ в виде сусЬенэии в 5%-ном гумиараби- ке внутриполостным путем. Объем введенной суспензии был во всех случаях 0,4 мл/20 г (20 мл/кг), меняя концентрации суспензии согласно вводимой дозе.

Через 1 ч после приема соединений животным давали стандартную пищу Paulab для крыс и мышей. Период наблюдения за смертностью длился порядка дней. Ни с одним из продуктов не наблюдалось расхозкдений в смертности между полами.

Полученные результаты представлены в табл. 2,

Таблица 2

Редактор С. Пекарь

Составитель М, Борин

Техред Л.Сердюкова Корректор И. Муска

Заказ 2882/58 Тираж 371Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производстаенно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

to

22980

5

10

Принимая во внимание хорошие фармакологические свойства производных общей формулы (I), их можно применять в медицине и/или ветеринарии для лечения острых инфекций, хронических и периодически повторяющихся или локализованных вследствие действия грам- положительных и грамотрицательных микроорганизмов.

Формула изобретения

Способ получения производных 7(пиррол-1-ил)-1-ЭТИЛ-1,4-дигидро- -4-оксохинолеин-З-карбоновой и 7- (пиррол-I-ил)-1-этил-1,4-дигидро- -4-оксо- (l,8-нафтиридин) -3-карбоно- вой кислот общей формулы

О -..

cjW

где X - атом углерода или атом азота;

R - атом водорода или атом фтора, отличающийся тем, что соединение общей формулы

R

О

СООН

,го

N I

CH jCH j

HjN X

где X и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с 2,5-диме- токситетрагидрофураном в среде уксус- 45 ной кислоты.

Изобретение касается азотогете- роциклических систем, в частности соединений обшей (I) CR-CH C-C(0)-C-C(0)OH ск-х с-км-ш где R - Н или F; X -iCH; к-к-сн сн-сн сн ; М - СгН5, которые обладают антимикробной активностью и могут быть использованы в медицине. Цель - создание новых активных веществ указанной гетероциклической системы. Получение соединений (I) ведут из 2,5-диметокси- тетрагидрофурана, который реагирует с NHj -группой соответствующей оксо- хинолеинкарбоновой кислоты в среде уксусной кислоты (нагревают до растворения) с последующим осаждением целевого продукта водой. Испытания показывают, что новые соединения обладают антимикробным действием в отношении грамотрицательных микробов на уровне известной пипемидиновой кислоты и большей активностью в отно- щении грамположительных бактерий при низкой токсичности (800-900 мг/кг). 2 табл. g (/ CN