Способ получения производных 3,5-дихлорпиридина Советский патент 1987 года по МПК C07D213/26 

ИзоОретение относится к способу получения производных 3,5-дихлорпири- дина общей формулы

С1 R

С1

П,

N

где

X R

С1 или ОН;

низкий алкил, которые могут найти применение в синтезе биологически активных веществ.

Целью изобретения является noBbmie- ние выхода производных 3,5-дихлорпи- ридинов и расширение их ассортимента за счет проведения реакций трихлор- ацетонитрила с винилалкилкетоном в присутствии однохлористой меди с последующей циклизацией образующегося нитрила оксоалкановой кислоты в среде диметилформамида в токе хлористого водорода.

Пример 1. Синтез нитрила 2,2, 4-трихлор-5-оксогексановой кислоты (На).

Смесь 14,4 г (0,1 М) трихлорацето- нитрила, 7,0 г (0,1 М) метилвинилке- тона (молярное соотношение 1:1), 1 г (0,01 М) CuCl в 100 мл абс. бензола нагревают в автоклаве из нержавеющей стали при 90°С в течение 7 ч. По окончании реакции растворитель отгоняют в вакууме, а остаток peктифиly pyют. Получают 16,7 г (78%) соединения (На).

П р и М е р 2. Синтез нитрила 2,2, 4-трихлор-5-оксогептановой кислоты (116).

Смесь 18,7 г (0,13 М) трихлораце- тонитрила, 8,4 г (0,1 М) этилвинилке- тона (молярное соотношение 1,3:1) и 1 г (0,01 М) CuCl в 100 мл н-гексана помещают в стеклянную , которую охлазкдают, запаивают и нагревают затем при 85°С в течение 6 ч. По окончании реакции избыточный трихлорацето- нитрил отгоняют, остаток ректифицируют и получают 19,0 г (83%) соединения (116).

П р и М е р 3. Синтез нитрила 2,2, 4 трихлор-5-оксооктановой кислоты (Ив).

Смесь 21,6 г (0,15 М) трихлорацето- нитрила, 9,8 г (0,1 М) пропилвинилке- тона (молярное соотношение 1,5:1) и 0,8 г (0,008 М) CuCl помещают в стеклянную ампулу, которую охлаждают, запаивают и нагревают при 80 -С в течение 6,5 ч. По окончании реакции избыточный трихлорацетони1рил отгоняют, а остаток перегоняют. Получают 19,4 г (80%) соединения (Ив).

Физико-химические константы и данные анализов соединений (Иа-в) приведены в табл.1.

П р и М е р 4. Синтез 3,5-дихлор- 2-окси-6-метилпиридина (Та).

В колбу, снабженную воздушным холодильником с хлоркальциевой трубкой, капилляром для ввода газа и термометром, помещают (Па) 3,1 г (0,0145 М) в 30 мл диметилформамида (ДМФ) и медленно пропускают через раствор ток НС1 в течение 45 мин. При этом температура самопроизвольно поднимается до 105°С. После охлаждения реакционную смесь выливают в ледяную воду,

выпавший бельгй осадок отфипьтр овыва- ют, промывают , сушат и получают (1а) 2,4 г (93%), т.пл. 218 С.

П р и М е р 5. Синтез 2,3,5-трн- хлор-6-метилпиридина (16) .

В прибор, описанный в примере 4, помещают (На) 1,4 г (0,0065 М) в 10 мл ДМФ и пропускают ток НС1 в течение 15 мин. Температура при этом достигает 107°С. После охлаждения реакционную массу выливают в ледяную воду, осадок отфильтровывают, сушат и получают (16) 1,1 г (86%), т.пл.

71°С.

П р и М е р 6. 5 сутствии POClj

0

5

0

5

Синтез (16) в приВ прибор, описанньй в примере 4, помещают (На) 1,0 г (0,0047 М), 0,72 г. (0,0047 М) POClj (соотношение На : : РОС1 1:1) в 15 мл ДМФ и пропускают ток сухого НС1 в течение 10 мин. При этом температура достигает 118°С. По окончании реакции реакционную массу выливают в ледяную воду. Остаток отфильтровывают, сушат и получают (16) 0,85 г (92%), т.пл. 71°С.

П р и М е р 7. Синтез 2,3,5-три- хлор-6-этилпиридина (1г).

В прибор, описанный в примере 4, помещают (Нб) 2 г (0,0088 М) 1,49 г

(0,01 М)

(соотношение Ilf :Р,0

1:1,2) в 20 мл ДМФ и пропускают через раствор ток сухого НС1 в течение 12 мин. Температура достигает при этом 121°С. По окончании реакции реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют 2x50 мл эфиром, эфирный раствор сутпат CaCl, , эфир упаривают и остаток ректифицируют. Получают

(Ir) 1,63 г (88%), т.кип.58-59 с/ . 1,5 мм рт.ст,

П р и м е р 8. Синтез (16) без предварительного выделения оксонит- рила (На) .

Получение оксонитрила (На) ведут аналогично примеру 1, После отгонки растворителя к остатку добавляют 50 мл диэтилового эфира, выпавший осадок отфильтровывают, эфир упаривают, получают 20 г желтого масла. Полученное масло растворяют в 200 мл ДМФ и пропускают ток НС1 в течение 15 мин. После охлаждения реакционную смесь выливают в ледяную воду, осадо отфильтровывают, получают (16) 14,8 г (75%), т.пл. 69-70°С.

Соединения (1в,д,е) получают аналогично.

Сведения о выходах и температурах плавления или кипения соединений (I а-е), а также их спектры ПМР и данные элементного анализа приведены в табл.2.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет повысить на 35-40% выход производных 3,5-дихлорпиридина и расширить их ассортимент. Формула изобретения

t. Способ получения производных 3,5-дихлопиридина общей формулы

гх

п- х и 1 л

где X - С1 или ОН;

R - низший алкил,

отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и расширения ассортимента целевых продуктов, три- хлорацетонитрил подвергают взаимодействию с винилалилкетоном в молярном соотношении 1-1,5:1 в присутствии однохлористой меди в органическом растворителе при 80-90 0 в течение 6-7 ч, отгоняют растворитель, в образовавшийся нитрил оксоалкановой кислоты пропускают ток хлористого водорода в среДе диметилформамида.

2.Способ поп.1,отличаю- щ и и с я тем, что, в качестве органического растворителя используют бензол, гексан или избыток трихлорацето- нитрила.

3.Способ ПОП.1, о тличаю- щ и и с я тем, что при X - С1 время составляет 10-15 мин.

4.Способ поп.1,отличаю- щ и и с я тем, что при X - ОН время пропускания хлористого водорода составляет 45-60 мин.

5.Способ по п.З, о т л и ч а ю - щ и и с я тем, что пропускание хлористого водорода проводят в присутствии фосфорного ангидрида или хлор- окиси фосфора, взятых в количестве 1-1,2 моль на 1 моль нитрила оксоалкановой кислоты.

Г

I

я в

г

S

г

я

гГ Чг

ш

я

о

м

g

«

J.H и

|Ч

н се ра U U

GSO 8;:й

б 5 S

о - м

«

«

:jf

г«

ел

г

S

« г

«

м

«

К

J

О

и

Jг

j

о

в

J

S

4

п л

я

5

-

3

9

о

т

Jl

« «

5

JS

CISS

С о г; S

.% $ °§

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 3,5-дихлор-2-окси-6-ме- тилпиридина (1а) или 2,3,5-трихлор-6- метил (16), или 2,3,5-трихлор-6-этил- пиридина (IB) , применяемых в синтезе биологически активных веществ. Повышение выхода и расширение ассортимента целевых веществ достигается использованием иных исходных реагентов, перерабатываемых и определенных условиях. Синтез ведут из трихлорацетонит- рила (АН) и винилалкилкетона (молярное соотношение 1-1,5:1) в присутствии CuCl, преимущественно в среде бензола, гексана или избытка АН, при 80-90°С (6-7 ч).Растворитель затем отгоняют, а в образовавшийся нитрил ок- соалкановой кислоты пропускают ток НС1 в среде диметилформамида (лучше в присутствии Р205 или РОС1з, взятого в количестве 1-1,2 моль на 1 моль нитрила оксоалкановой кислоты). Для получения соединения 1а хлорирование ведут 45-60 мин, а дпя (1б) или (1в) - 10-15 мин. Выход, т.пл. : (Та) 93%, 218°С;