Примерами фармацевтически приемлемых солей соединения формулы 1 являют ся соли с неорганическими кислотами, например соляной, бромистоводородной серной и солиорганичёских кислот, например лимонной, винной, метансульфокислоты, Аумаровой, ябломной ил миндальной кислоты. Выделение изомеров, например диастереоизомеров, из их смеси моухет осуществляться фракционированной крис таллизацией из приемлемого растворителя или хроматографическим способом. Хроматографическое разделение может осуществляться методом тонкослойной препаративной хроматографии либо на колонке, используя силикагель или силикпт магния в качестве твердой фазы и, например, бензол, этиловый эфир уксусной кислоты, циклогексан, хлороформ, хлористый метилен, серный, эфир или их смеси в качестве элгоирующего растворителя, или методом жидкостной хроматографии при высоких давлениях. Пример 1. К раствору 12,3 г (2 нитрофенокси -бензил - -метилморфолин-5-она в 350 мл безводного тетрагидрофурана медленно по каплям добавляьэт 77 мл молярного раствора боргидрида в тетрагидрофуране. После добавления смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Избыток боргидрида удаляют метиловым спиртом прикомнатной температуре. Затем к реакционной смеси по каплям добавляют 50 мл соляной кислоты и смесь перемешивают в течение 1 ч при 60°С, Массу концентрируют до малого объема и остаток разбавляют водой, затем под щелачивают едким натром и экстрагируют хлористым метиленом. После обычной обработки и кристаллизации из изопро пилового простого эфира получают 8,1 (68% 2-Ы-(-2-нитрофенокси)-бензил.З- -метилморфолина с т.пл. 78-8lC. НК-спектр (хлороформ) 5 „.„др: 1525 CM-MNO). ЯНР-спектр (дейтерохлороформ), млн.долей: 5,3 (дуплет, Н-бензила); 7,-6,8 (синглет, 9Н ароматический) и 2,27 (синглет, CHj). Аналогично, исходя из соответствую щих морфолин-5-оновых соединений примеров 4 и 6, получены следующие соединения: - (2-нитрофенокси)-бензилJ-MOpфолин. ИК-спектр (CHClj) ,1)ц,с1кс: 3320 IN-H и 1525 2-(с/-феноксибензил )-морфолин. НС1 , т.пл, 199-202°С; (2-метоксифенокси)-бензил J морфолин. НС1 , т.пл. (З-метоксифенокси)-бензил морфолин,п 2. 1,57б2; НС1, т.пл. 586i+°C; (4-метоксифенокси)-бензил морфолин; НС1, т.пл. 50-57°С; (2-этоксифенокси)-бензил морфолин, один диастереоизомер имеет т.пл, 170-171 С; (2-хлорфенокси)-бензилJ-Mopфолин; НС1, т.пл„ 75-97°С; (А-хлорфенокси)-бензил -морфолин; НС1, т.пл. 188-195 С; (.-(3,-метилендиоксифенокси)бензил -морфолин; НС1; т.пл. 82-130 Cj (2-метоксифвнокси)-2-метоксибензил -морфолин;п р° 1,5б72; 2-(-(2-метоксифенокси)-2-хлорбензилЗ-морфолин; т.пл. 80-102°С; (2-метоксифеноксй) - 3-хлорбензил -морфолин; НС1, ТоПл. 155-1бО°С; (2-этоксифвнокси)-3-хлорбензил -морфолин; НС1, т.пл. 1 7-158°С; (2-метоксифенокси)-4-хлорбензил -морфолин; НС1, т.пл. 175200°С, Получение используемых исходных соединений. (2-Нитрофенокси)-бензил 3- метилморфолин-5-он и его аналоги. К 55 г хлоргидрата М-метил-2-окси-3-фенил-3-(2-нитрофенокси)-пропиламина, растворенного в 770 мл дистиллированной воды, добавляют при комнатной температуре 185 мл 2 н. гидроокиси натрия и 200 мл хлористого метилена. По каплям при 0°С добавляют полученную смесь к смеси 16,7 мл хлорангидрида хлоруксусной кислоты в 350 1лл безводного хлористого метилена. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Органическую фазу отделяют и промывают водным раствором бикарбоната, затем насыщенным .раствором хлорида натрич, сушат и упаривают досуха. В результате получают 60 г (выход 97% ) N -хлорацетил-М-метил-3-фенил- -окси-3-(2-нитрофенокси -пропиламина. ИК-спектр (хлороформ),VMOIKC: 3500 (ОН-широкая полоса ; (СОИ) и 1525 CM-MI OI). 7 К РЛ, гN-xлopaцeтил-N-мeтил-2-o ccи-3-Oeнил-3- .2-нитрофенокси пропиламина в 300 мл безводного диметилформамида добавляют 3,5 г 50 ного гидрида натрия в минеральном ма ле. Реакционную смесь выдерживают пр 50°С в течение 3 ч при перемешивании и затем оставляют ее на 16 ч, после чего выливают в 2 л воды. Отделяется твердый коричневый осадок, который отфильтровывают и очищают смешением с кипящим этиловым спиртом. В результате получают 18 г (,выход80 ) 2- о6-С2-нитро енокс бензил -)-метилмор0олин-5-она; т.пло 192-195°С. ИК-спектр (нуйол) ,|иакс : 1660 (CON) и 1325 (МП2). Морфолин-5-оновые производные соответствующие соединениям примеров 1, и 6 получены подобным образом. (.-Аминофенокси )-бензил - метилморфолин-5-он. К раствору 7 г (2-нитрофенокси )-бензил - -метилморфолин-5 она в 200 мл диметилформамида добавляют 0,7 г палладия на угле и смесь подвергают гидрогенизации при 3,5 атм в течение 0,5 ч. Катализатор отфильтровывают, раствор выливают в воду и затем экст рагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. После ангидратации, выпаривания досуха растворителя и кристаллизации из этилового простого эфира получают 5,3 г (выход 75,2 ) (2-аминофенокси)-бeнЗилJ- -мeтилмop фолин-5 она, ТоПл. 167 170°С. ИК-спектр (нуйол) ,1;мс, 3300 (NHj) и 1660 см-1(CON). (2-Оксифенокси )-бeнзилJ-4-метилморфолин-5-он. В 32 мл серной кислоты растворяют при 10 г 2-Го6-(2-аминофенокси)-бензил - -метилморфолин-5-она. При указанной температуре медленно добавляют 2,7б г нитрита натрия, растворенного в 0 мл воды, и смесь выдерживают п охлаждении и при перемешива,нйи 20 мин Затем при (fC добавляют 120 г. азотнокислой меди, растворенной в 1000 воды, и ,2 г закиси меди. Через 5 осуществляют экстрагирование этиловым эфиром уксусной кислоты при О С Органическую фазу промывают до нейт рального рН насыщенным раствором хлорида натрия, обезвоживают сульфа том натрия и упаривают досуха. В ре 78 зультате получают желтое масло, которое пропускают через хроматографическую колонку с силикагелем, используя в качестве элюирующего растворителя этиловый эфир уксусной кислоты/ /циклогексан (2:1). Получают 6 г (выход 2-оксифенокси)-бензил - метилморфолин-5-она. ИК-спектр ( хлороформ) ,л1(удс(КС: 3500 (ОН ) и 1660 CM-(CON.;, (2-чЭтоксиЛенокси j-бензил - Метилморфолин-5-он, К раствору 10 г -(2 оксифенокси )-бензил -А-метилморфолин 5-она в 150 мл безводного диметилформамида добавляют 8 г карбоната калия и затем по каплям при перемешивании 2,6 мл бромэтана в . 20 мл диметилформамида. Смесь выдерживают в течение 4 ч при при перемешивании. Смесь выливают в 1,5 л воды и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органические экстракты промывают водой, обезвоживают над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, В результате получают 8, г. (.выход ) (2-этоксифекокси )-бензил тилморсЬолин-5-ока „ 1660 ск ИК-спектр (нуйол ) (CON). Пример 2„К суспензии 1 ,9 г алюмогидрида лития в 35 мл тетрагидрофурана по каплям при перемешивании добавляют раствор 6,8 г .-(2-метоксифенокси)-бензилJ- -метилморфолин3,5 диона в 40 мл безводного тетрагидрофурана. Смесь кипятят с обратным холодильникоАч 3 течение 6 ч, причем смесь непрерывно перемешивают Затем по каплям при 0-5°С добавляют А,1 (4Л соляной кислоты и всю массу перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Суспензированное твердое вещество отфильтровывают и промывают несколько раз тетрагидрофураном. Объединенные фильтраты упаривают досуха при пониженном давлении Остаток обрабатывают этиловым простым эфиром и.добавляют k мл . ной соляной кислоты в метиловом спирте. В осадок выпадает аморфный хлоргидрат, который промывают несколько раз свежим этиловым простым эфиром. Фильтрованием, выделяют 5,8 г выход , хяоргидрата (2-метоксифенокси )-бензил3 М-метилморфолина, Т..ПЛ, б7-90°С.
998
ИК-спектр КВг,А)„с,с: 2700 (NH) и 2815 см СОСНз .
Все соединения, которые перечислены в примерах 1, k и 6, за исключением тех, которые содержат хлор, получают подобным Ьбразом.
Получение 2-Го (2-метоксифенокси.бензил -4-метилморОолин-3,5-Дион.
При 60°С в течение 60 ч при перемешивании выдерживают раствор 3j85 г этилового эфира 2-окси-3 фенйл-3-(2-метоксифенокси )-пропионовой кислоты в 35 мл диметилформамида вместе с 5,3 мл этилового эфира бромуксусной кислоты и г безводногокарбоната калия. Затем смесь выливают в воду, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты и органические экстракты промывают до нейтрального рН водой, обезвоживают, концентрируют при пониженном давлении и остаток пропускают через хроматографическую колонку с силикагелем, используя в качестве элюирующего растворителя смесь этилового эфира уксусной кислоты и циклогексана (1:1), В результате получают г (выход 67%) этилового эфира 2-этоксикарбонилметилокси-З -фенил-3 (.2-метоксифенокси )-пропионовой кислоты.
ИК-спектр (пленка),и|цйкс 5 (OCHg и 17tO см-1 С- . . О .
«с. .
в автоклаве при . в течение 20 ч выдерживают k г этилового эфира 2-этоксикарбонилметилокси-З-фенил-3-( 2-метоксифенокси}-пропионовой кислоты в 30 мл этилового спирта вместе с 20 мл 10 -ного раствора метиламина в этиловом спирте. Смеси дают возможность охладиться, и при пониженном давлении отгоняют растворитель. Остаток кристаллизуют из этилового спирта, в результате чего получают 2,26 г (выход 6}) (2-метоксифенокси )-бензил -4-метилморфолин-355-Диона.
ИК-спектр ( хлороформ j ,i)jnoiKC° 1680
(CONGO) и 1625 см- (CONCO}.
Аналогично получают морОолин-3 5-дионовые производные, необходимые для полумения других упоминаемых соединений.
Пример 3. К раствору 1,23 г алюмогидрида лития в 50 мл серного эфира по каплям добавляют 6,8 г (-бензил- с1- (2-метоксифенокси )-бензйл J-морфолин-5-она, растворенного в 100 мл
10
7
безводного серного эфира и 30 мл безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 сут при комнатной температуре и затем реакцию обрывают водой (гидроокисью натрия ) и фильтруют. Твердый продукт промывают горячим тетрагидрофураном и фильтрат сушат над сульфатом натрия, а затем полностью выпаривают в вакууме, В результате получают ,9 г (выход ) -бензил-1.о -{2-метоксифенокси )-бензил j-морфолина , в виде прозрачного масла.
Аналогично получают -бензил-2- &i- (2-этоксифенокси) -бензил 3-морфолин и другие аналоги примеров 1, А и за исключением тех, которые содержат атом хлора,
Получение используемых исходных соединений.
4-Бензил- с5 - (2-метоксифенокси )-бензилЗ-морфолин-5-он и его аналоги. К раствору 3,5 г N-бeнзилaминo-2-oкcи-3-(2-мётоксифенокси)-3-фенилпропиламина в 60 ил хлористого метилена добавллют при 0°С О,6 г гидроокиси натрия и 16 мл воды. Массу охлаждают до -5П°С и ПО каплям добавляют1,1 мл хлорангидрида хлоруксусной кислоты разбавленной 10 мл хлористого метилена. Органические экстракты объединяют и пpo «Jlвaют насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и раствор выпаривают досуха. В результате получают ,0 г (выход 93%) f -бензил-N-хлораи|етил-2-окси-3- (2-метоксифенокси } З-фенилпропиламина в виде хроматографически чистого масла без 2,5 г этого продукта растворяют в 10 мл диметилсульфоксида, затем добавляют 0,275 г 55%-ного гидрида натрия. Через 1 ,5 ч при комнатной температуре массу выливают в воду и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органические экстракты несколько раз промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха, в результате чего получают 2,2 г (выход ) -бензил-2- о -(2-метоксифенокси )-бензил 3-морсХлин-5-она.
А„ К раствору 6,0 г 2-окси-3-С2-метоксифенокси )-3-фенилпропиламина в 70 мл хлористого метилена добавляют по каплям раствор 1,3 г гидроокиси натрия и 0 мл воды. Затем по каплям добавляют мл бензоилхлорида, растворенного в 20 мл хлористого меn98тилена, при (ТС. Массу перемешивают в течение 30 мин, органический слой отделяют и водную Фазу экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты промывают насы щенным водным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и затем раствор выпаривают досуха. В результате получают 8,1 г (выход 98 маслянистого М-бензоиламино-2-окси-3(2-метоксифенокси J-3-фенилпропиламина. Б. К раствору алюмогидрида лития (16,3 г) в безводном серном эфире (11300 мл) добавляют раствор полученного масла (8,1 г) в 1500 мл безводног серного эфира. Массу выдерживают при кипении с обратным холодильником в течение 12 ч. После нормальной обработки и кислотно-щелочной очистки с использованием серного эфира в качес ве растворителя и после упаривания д суха получают 3,5 г (выход зиламино-2-окси-3 (2-метоксифенокси ) -3 фенилпропиламина в виде смеси диастереоизомеров (бесцветное масло). Аналогично получают 2-этокси и д гие аналоги Пример . К раствору 11,6 г 2-fci- (2-метоксифенокси) -А-хлорбензил морфолина и 3,5 г триэтиламина в бен золе (100 мл) по каплям при комнатно температуре в течение 1 ч добавляют раствор 5,5 г йодистого метила в 20 мл бензола. Смесь перемешиьают пр комнатной температуре в течение 20 ч фильтруют и растворитель упаривают досуха. В результате получают маслянистое вещество,которое разделяют на силикагельной колонке, получая 7 г (выход ,57% } +-метил-2- о -12-метокси()енокси) -l-хлорбензил -морфолина. Аналогично синтезированы следующие производные 4-метилморфолина; 4-метил-2- с - (2-метоксифенокси )-бензил -морфолин, т.пл. б7-90°С; |-метил-2- ci-(2-этоксифенокси)-бензилJ-морфолин; ИК-спектр, нераст воримый осадок (CHCBj il M-CHj 2805 см Чаромсгг.эфиров 255 см-и(о-зо(мещ фени 750 -метил-2- ci- 12-хлорфенокси J-бензил -морфолин; ИК-спектр, нераствори мый осадок (CHCIj : м-СНэ 2805 см; .эфир 1250 см- и l/ oHoaoM. Фенил 695 4-метил-2- - (2-метоксифенокси )-3-хлорбензил -морфолин; ИК-спектр, 12 нерастворимый осадок (СНС1з) :Vo-cH3 28kQ cм-;V,,cHз 803 ., 1245 см и 2-зам.фениА 750 см- -мети л-2-Й- (2-метоксифенокси )-3 хлорбёнзил -морфолин; ИК-спектр, нерастворимый осадок (СНС1з) ( 2810 g p pbtl235 см- и. 1,2 замещенный Фенил 745см. Пример 5оК раствору г (2-метоксифенокси )-4-хлорбензил -морфолина в 50 мл хлороформа добавляют 18,2 мл 2 н, еДкого натра. Смесь охлаждают до 0°С и по каплям добавляют в течение 30 мин 3,5 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Перемешивание и охлаждение при осуществляют в течение 1 м. Органическую фазу отделяют, промывают водой и суиат над безводным хлоридом кальция. Упариванием досуха растворителя получают бесцветное масло, которое растворяют в 100 мл серного эфира и при комнатной температуре добавляют к суспензии алюмогидрида лития (2,5 г) в 200 мл безводного серного эфира, Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 Ч; добав.чяют 2,5 fin воды, 2,5 t4r .ого едкого натра и 7s5 f-л воды„ После фильтрования эфирный слой отделяют и водную фазу экстрагируют серным эфирен„ Объединенные органические фазы промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания досуха растворителя получают 6,25 г (выход В2% ) маслянистого 4-метил-2-fci- (2 метокс:/1ф8нокси )хлорбензил морфолинаоАналогично получены все производимые 4-метилморфол1-;на примера А. Пример 6, К хорошо перемешиваемой смеси 2 г (2-метоксифенокси )2-хлорбензил -морфолина в 5,2 f-in ледяной уксусной кислоты 12 tv ацетона и 8 мл воды в течение 1 ч добавляют 6,02k г боргидрида натрия , поддерживая температуру около 0°С, Затем добавляют еще 12 мл ацетона и 3 г боргидрида натрия. Смесь принимает ко 4натную «температуру и спустя 30 ч реакционную смесь выливают в раствор бикарбоната натрия в воде, а затем экстрагируют серным эфиром. Эфирные экстракты промывают водой 5 сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха, В результате получают 1,85 г, (выход 82,3%) it-изопропил-2-Гс - (2-метоксифенокси)-2-хлорбе нзил -морфолина; т«пл. хлоргидрата 200-240°С. Аналогично получают 4-изопропил-2- ot- (2-метоксифенокси )-бензил J-мор фолин; т.пл. хлоргидрата 196-203 С. Пример (2-ами нофенокси)-бензил J-t-метилморфолина в 30 мл ацетонитрила добавляют 4 мл 37 -ного водного формальдегида и затем 1 г . Перемешивают смесь в течение 30 мин при комнатной темпе ратуре и добавляют ледяной уксусной кислоты до нейтрального рН. Смесь перемешивают в течение 3 ч при комнагнои температуре. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток подщелачивают и экстрагируют хлороформом. Хло роформ промывают водой до нейтрально го рИ, смесь сушат и упаривают при пониженном давлении. Оставшееся масло обрабатывают этиловым спиртом, к ikOTOpoMy добавляют 2 мл 18%-ного спиртового раствора соляной кислоты. Разбавлением серным эфиром осаждают 2,67 г хлоргидрата (2-N,N-димeтилaминoфeнoкcи )-бензил - -метилморфолина, выход 7, ИК-спектр (хлороформ ), 2700 см- (ЫЦ-) . Пример В. К раствору 6,5 г (2-нитрофенокси)-бензил -4-метилморфолина в 200 мл абсолютного этилового спирта добавляют 0,7 г ,5 -ного палладия на угле и смесь гид рируют при 2,5 атм в течение 0,5 ч. Катализатор отфильтровывают, раствор упаривают досуха и остаточное масло превращают в хлоргидрат спиртовым раствором соляной кислоты, Кристалли зацией из этилового эфира уксусной кислоты /этилового спирта выделяют 5,1 г монохлоргидрата 2- с -С2-аминофенокси}-бензил - -метилморфолина. Выход 76. ИК-спектр (,ко (NN7) и 2700 см-ЧмН-), Пример 9, К раствору ,5 г (2-оксифенокси)-бензил -4-метилморфолина в 70 мл безводного диметилформамида добавляют 2,2 г карбо ната калия и при комнатной температу ре медленно прикапывают 1 мл йодисто го метила. После добавления смесь перемешивают в течение 5 ч при 55°С, Смесь выливают в 700 мл холодной вод и экстрагируют серным эфиром. Пдсле промывки насыщенным раствором поваре U ной соли и обезвоживания над сульфатом натрия эфирные экстракты концентрируют до малого объема. К остатку добавляют спиртовой раствор соляной кислоты, в результате чего получают i г хлоргидрата (2-Meтоксифенокси )-бензил}-+-метилморфолина; т.пл. продукта с разложением 67-90°С; выход ()%, ИК-спектр KBr.VwcfKC : 2820 (OCHj и 2700 см (МН). Пример ЮоК раствору 15 г хлоргидрата (2-аминофенокси беизил - -метилморфолина в 50 мл воды добавляют 18,5 мл соляной кислоты. Смесь охлаждают до 0°С и затем к ней медленно при перемешивании добавляют раствор 3,5 г нитрита натрия в 20 мл воды. Спустя 20 мин смеси дают возможность принять комнатную температуру. Всю смесь нагревают в водяной бане до до тех пор, пока не прекратится выделение азота. Смесь экстрагируют хлороформом, затем регулируют рН до 9. Органические экстракты сушат и упаривают досуха и остаток растворяют в 5 мл абсолютного раствора соляной кислотыо Разбавлением малым количеством диэтилового эфира выделяют в осадок ,б5 г хлоргидрата (2-оксифенокси )-бензил - -метилморфолина. Выход 31. ИК-спектр (КВг),л)мо1кс : 3500 (ОН) и 2700 см- (NH-). Пример 11, К 5,1 г (2-нитрофенокси -бензил3- -метилморфолина, растворенного в 70 мл безводного толуола, добавлюят 3 .мл этилхлоркарбоната и смесь кипятят с обЬатным холодильником в течение 2 ч. Затем полученную смесь упаривают.досуха и получают 5j9 г масла. Масло обрабатывают 15 мл 8 -ного водно-спиртовым раствором соляной кислоты и кипятят в течение k ч. После упаривания досуха остаток обрабатывают 50 мл воды и экстрагируют серным эфиром.. После промывки насыщенным раствором хлористого натрия и обезвоживания сульфатом натрия концентрируют до малого объема эфирные экстракты. При добавлении спиртового раствора соляной кислоты (18% в абсолютном этиловом спирте) выделяют в осадок 3,5 г хлоргидрата (2-нитрофенокси)-бензил -морфолина. Выход 68. 15 -980 MK-cneKTp,V«o(Kc5 280П (NHJ и 1525 смГ (NOg). Аналогично полумены соединения примера 1. П ,р и м е р 12. Раствор S г -бен6ил-2- сА-(2-метоксифенокси )-бензи/; -морфолина в 150 мл этилового спирта и 6 мл соляной кислоты восстанавливают на катализаторе палладий-на-угле в течение ч при комнатной температуре. Смесь затем фильтруют, сушат в вакууме и разделяют на колонке с силикагелем (элюирующая фаза хлороформ : метанол : гидроокись аммония 170:30:2), В результате получают 2,1 г (выход 5,7 (2-метоксифенокси -бензил -морфолина в виде прозрачного масла; т.пл. хлоргид рата 1Ю-170 С. Аналогичным образом получены морфолиновые производные, перечисленные в примере 1, за исключением тех, которые содержат нитрогруппу или атом хлора. I Пример 13. В течение 5 ч кипятят с обратным холодильником раст вор 5 г -бензил-2-foi- (.-метоксифенокси -бензилJ-морфолина в 70 мл бензола с 1,23 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Растворитель выпаривают и остаток нагревают с обратным холодильником в течение2 сут с 70 мл 10 -нбго метанольного раствора гидроокиси калия о Массу упаривают досуха и остаток экстрагируют эти ловым эфиром и водой. Воду экстрагиру ют свежим простым эфирог. Осуществляют кислотно-щелочную очистку, ИСПОЛЬ зуя в качестве экстрагирующего растворителя простой эфирJ Сушкой над сульфатом натрия, фильтрованием и упа риванием в вакууме получают 2, г (выход 60) (2-метоксифенокси)бензилj-морфолина в виде смеси диасте реоизомеров; HCt, т.пЛо 1ЛО-170°С. Все соединения, перечисленные в примере 1, получены аналогичным образом. Пример 1. К раствору 1,6 г диастереоизомера (2-этоксифенокси)-бензилЗ-морфолина в обезвоженном этаноле добавляют 0,33 мл метансульйокислоты. При разбавлении раств ра 200 мл диэтипового эфира в осадок .выпадает твердый продукт, который из влекают путем фильтрации, в результа те чего получают (2-этоксифенок СИ)-бензил -морфолинметансул ьфонат, т.пл. lA4-1i 6°C. УФ-спектр (МеОН):Л(.|кс 275 нм. . Пример 15.. Производные моролина могут быть изготовлены в виде таблеток, К раствору 5 г (15,3 ммоль) 2-этоксифенокси )-бензил - морфолин-5 она (в виде чистого диастереоизомера, характеризующегося т„пл. 97-101°С ) в 200 мл безводного толуола добавляют по мастям при перемешивании, в течение 15 мин, при комнатной температуре и атмосфере азота 12,7 мл (5, ммоль) 70 -ного раствора натрий-бис- (2-метоксиэтокси )-алюминийгидрида(.ЯЕ1)-А1) в толуоле, разбавленного 0 мл безводного толуола. Через ч при комнатной температуре реакция заканчивается. К сырому продукту при охлаждении добавляют 20 мл 2 н. раствора гидроокиси натрия и разделяют образовавшиеся фазы. Органическую фазу промывают водой и затем высушивают в вакууме Оста- i ток растворяют в 50 мл этилацетата и добавляют 1 мл метансульфокислоты. Через 20 ч продукт кристаллизуется, его отфильтровывают, получая 4,5 г 2- Ы-С2-этоксифенокси j-бензил -морфолинметансульфоната (выход 71,9) ТоПЛ. 137-1 2°С. Этот продукт растворяют в минимально возможном количестве абсолютированного (ЭЭ,Э%) этилового спирта и перекристаллизовывают из диэтилового эфира, получая чистый продукт с т„пл„ . Готовят таблетки весом по 200 мг, содержащие по 20 мг активного компонента Состав таблеток следующий (из расчета на 10000 таблеток h г: (2-метоксифенокси )-бензил -морфолина 250; молочного сахара 1,230; кукурузного крахмала 50; талька порошкообразного 50 и стеарата магния 20 „ Смешивают 2-foi- (2-мeтoкcифeнoкcи)г бeнзил -мopфoлин, лактозу и половину кукурузного крахмала, просеивают через 0,55 миллиметровые сита, 30. г кукурузного крахмала диспергируют в 300 мл горячей воды. Смесь порошков гранулируют с приготовленным крахмальным клейстером. Гранулированный продукт сушат и просеивают через 1,-МИЛЛИметровые сита Добавляют осталь179ное количество крахмала, а также тал и стеарат магния. Тщательно перемеши вают и массу прессуют в таблетки 8-миллиметровым прессом. Соединения формулы I обладают эффективностью действия на центральную нервную систему, в частности, могут использоваться как антидепрессанты. Антидепрессивную активность соеди нений формулы I оценивали на мышах п предотвращению вызванного резерпином блефароспазма и гипотермии. Резерпин вводили эндоперитониально в количест ве 2,5 мг/кг, а испытуемое соединени вводили перорально за 30 мин до дведения резерпина. Запись .блефароспазма и измерение температуры тела производили через 1 и ч после введени резерпина, .. Опыт проведен при использовании соединения формулы Г и известных антидепрессантов. Среди известных антидепрессантов наиболее близким в структурном отношении к соединениям формулы i является Вилоксазкй,Kotoрый представляет собой 2-(2-этоксифе окси)-метилморфолйн-. Эффективная доза достаточ ной обработки половины порции мышей представлена,в таблице. . Имипрамин8,И 18,28 Амитриптилин10,95 19,68 Ипрониазид78,37 261,05 Вилоксазин,73 9,87 (2-MeTоксифенокси)бензил J-Mopфолингидрохлорид формулы. 1 0,53 Соединения формулы 1 пре.дпочтительно вводят перорально, хотя они могут вводиться также и другими стандар-гны55 где 118 ми способами, например инъекциями или ректально. При пероральном введении человеку (взрослым особям) соединений формулы 1 разовая доза предпочтительно равна мг и вводится 2- раза в день. Фармацевтические композиции формулы I получают стандартными способами, используя обычные компоненты. Так, пригодные для перорального .введения фармацевтические композиции,. содержащие соединения формулы I, предпочтительно формуются в виде таблеток, капсул и пилюль, содержащих активный компонент вместе с разбавителем, (молочный сахар, глюкоза, тростниковый сахар, маннит, сорбит, целлюлоза, смазочные вещества, например, кремнезем,тальк, стеариновая кислота, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли),или в состав композиций могут также входить связующие вещества (крахмал,желатина,метилцеллюлоза, сенегальская камедь, трагакант , поливинилпирролидон),измельчающие компоненты (крахмал,альгиновая кислота,альгинатн),смеси,бурно выделяющие газы,кр.асители, сахаристые вещества, смачивающие вещества (лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты и, как правило, нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармакологических композициях,- Указанные фармацевтические составы могут готовиться известными способами, например смешением, гранулированием, таблетированием, покрытием сахаром или нанесением пленки. Формула изобретения Способ получения производных мор1фолина общей формулы I ФгЫ, Щп п и П2 независимо друг от друга равны 1 или 2; R и К- -независимо друг от друга водород, хлор, оксигруппа. 199 низший алкил, низшая ,алкоксигруппа, нитро-, группа или группа х V и 5независимо друг от друга водоррд или метил, или два соседних R вместе образуют группу - водород, низший алкил и бензил, или их кислотно-аддитивных солей в виде оптических изомеров или смеси оптических изомеров, отличающийся тем, что соединение общей формулы И , где п 5, Пд, и О указанные значения; Z - СН 2ИЛИ С О, подвергают восстановлению с последую щим в случае необходимости М-алкили рованием или N-бензилированием соеди .нения формулы I, где Кз водород5 или с последующим 1 N-алкилированием соединения формулы где R 1ИЛИ аминогруппа, непоср ственно или путем ацилирования с по следующим восстановлением, или деал 20 лированием или дебензилированием соединения формулы I, где Rj - низший алкил или бензил, или последующим деалкилированием соединения формулы Г, RQ,- группа 1 R или где R или Rj - метил, или последующим осстановлением нитрогруппы R или Rn в аминогруппу, или с последующим диазотированием аминогруппы R или R(2 и гидролизом для получения оксигруппы, или последующей этерификацией оксигруппы R или R г и выделением конечного продукта в свободном виде или в виде его кислотно-аддитивной соли, в виде оптических изомеров или смеси оптических изомеров. Приоритет по признакам 20 „01 с 78.-при п, и Пд, независимо друг от друга раоны 1 или 2; R., и R независимо друг от друга - водород, хлор, оксигруппа, низший алкил или низшая алкоксигруппа, или два .их R вместе образуют 0-СН2-0 группу; Rj- водород, низший алкил или бензил о . 05о12,78 при п и п независимо друг от друга равны 1 или 2; R/( и R независи 1р друг от друга нитро- где К4 группа или группа 1«.1 : И R5 независимо друг от друга водород или метил; водород, низший алкил или бензил. Источники информации 5 принятые во внимание при экспертизе Ь Патент США I iOi}5560, «л. гсп„ С 07,15 265/30, опублик. 1977.
