Гидрохлорид 1,3-бис-(диметиламино)-2-пропил-4-хлорфеноксиацетата,обладающий стримулирующим функционирование головного мозга действием Советский патент 1987 года по МПК A61K31/216 A61K31/221 A61P25/28 C07C219/10 

Изобретение относится к новому соединению - гидрохлориду 1,3-бис- (диметиламино)-2-пропил-4-хлорфено сиацетата общей формулы

снгТ о г

Cl- O-CH -C-O-CH

СНг

СН

3

СИ.

1

Указанное соединение обладает стимулирующим функционирование головного мозга действием.

Цель изобретения - получение но- вых соединений в ряду диметиламино- апкиловых эфиров 4-хлорфеноксиуксус- ной кислоты, обладающих повьшенной способностью против процессов старения клеток, т.е. стимулирующим функ- ционирование головного мозга действием.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 13,0 г (0,063 мол хлорангидрида 4-хлорфеноксиуксусной кислоты растворяли в 140 мл бензола. Приготовленный раствор охлаждали до температуры О С, после чего при пере мешивании к нему прибавляли по кап- лям 18,52 г (0,126 моль) 1,3-бис- (диметиламино)-2-пропаиола, причем температура реакционной смеси не поднималась выше . Реакционную смес нагревали в течение 3 ч с обратньш холодильником при температуре ее кипения. Затем производили отгонку растворителя в вакууме. Полученный в виде остатка 1,3-бис-(диметиламй- но)-2-пропил-4-хлорфеноксиацетат растврряли в приготовленной в соотношении 10:1 смеси диэтилового эфира и ацетона, после чего посредством пропускания в раствор газообразного хлористого водорода продукта осаж- дали в форме его гидрохлорида. Неочищенный продукт отфильтровывали, промьгаали эфиром и перекристаллйзо- вьгаали из изопропилрвого спирта. В результате получали 21,0 г (85,4%) продукта, т.пл, 210-212°С.(Мол.вес 387,7) рассчитано, %:

Рассчитано, %: С 46,46; Н 6,50; N 7,22; С1 27,43,

С„ H,ClN Oj-2HC

0

5

0 5

0 5 0 5 0 5

Найдено,%: С 45,42; Н 6,56; N 7,70; С1 28,26.

мокс (в метиловом спирте): 276 нм, IgE : 1,5104.

ИК-спектр (КВг): 2580 (соль амина), 1765 (сложноэфирный карбо- нил), 1215, 1080 (арилапкиловый эфир), 820 (ароматическая группа в п-положении) см .

Н-ЯМР (ДМСО) 7,23-7,17 (т,ароматический), 5,71 (S, СН), 5,20 (S, 0-СН ), 3,47 (S, СН ), 2,90 (S, CHj).

Пример 2. 6,5г (0,032 моль) хлорангидрида 4-хлорфеиоксиуксусной кислоты растворяли в 120 мл толуола. Приготовленный раствор охлаждали до , после чего при температуре ниже его смешивали по каплям с 9,4 г (0,064 моль) 1,3-бис-(диметиламино)- 2-пропанола. Затем реакционную смесь нагревали в течение 3 ч при температуре, лежащей в интервале между 80 и 82°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, после чего 1,3-бис-(диметиламино)- 2-пропил-4-хлорфеноксиацетат осаждали в виде дигидрохлорида посредством пропускания в раствор газообразного хлористого водорода. Неочищенный продукт отфильтровывали, промывали изо- пропиловым спиртом, а затем пере- кристаллизовывали из изопропилового спирта. В результате получали 10,1 г (82,,2%) продукта т, пл. 209-211 C. Остальные физические константы согласовывались с соответствующими характеристиками продукта, полученного в соответствии с примером 1.

Пример 3. 6,0 г (0,017 моль) ангидрида (4-хлорфенокси)-уксусной кислоты растворяли в 70 мл бензола. Приготовленный раствор при т. 5-10 С при перемешивании смешивали с 5,6 г (0,019 моль) 1,3-бис-(диметиламино)- 2-пропанола. Реакционную смесь в течение 3 ч нагревали с обратным холодильником при температуре ее кипения, после чего в вакууме отгоняли растворитель. Остаток растворяли в приготовленной в соотношении 10:1 смеси диэтилового эфира и ацетона, а затем осаждали гидрохлорид посредством пропускания в раствор газообразного хлористого водорода. Продукт отфильтровы вали и перекристагш:изовывали из изопропилового спирта. В результате получали 5,7 г (87,02%) продукта, т. пл. 209-211 0, параметры продукта совпадали с полученным в соответствии с примером 1.

Пример 4. 15,0 г (0,085 моль) нитрила (4-хлорфенокси)-уксусной кислоты растворяли в 80 мл толуола. При температуре, лежащей в интервале между 5 и , к раствору прибавляли 14,7 г (0,1 моль) 1,3- бис-(диметиламино)-2-пропанола и 2,0 мл 85%-ной серной кислоты. Реакционную смесь нагревали в течение 5 ч с обратным холодильником при температуре ее кипения, затем охлаждали до комнатной температуры, после чего смесь нейтрализовали раствором углекислого натрия. Нейтральную органическую фазу промывали водой, сушили над сернокислым натрием и затем насыщали газообразным хлористым водородом. Вьщелившийся в осадок ди- гидрохлорид 1,3-биc-(димeтилaминo)- 2-пpoпил 4-xлopфeнoкcиaцeтaтa от- фильтровыеали, сушили и перекристал- лизовывали из изопропилового спирта, В результате получали 25,67 г (78,2%) гидрохлорида, т. пл. 208-2Ю С, параметры продукта идеи- тичны продукту, полученному по примеру 1. (

Пример 5. 18,66 г (0,1 мол (4-хлорфенокси)-уксусной кислоты растворяли в 40 мл изопропилового Спирта. К приготовленному раствору прибавляли при перемешивании по каплям приготовленный с изопропиловым спиртом раствор 16,70 (0,1 моль) 1,3-бис-(диметиламино)-2-хлорпропа- на. Реакционную смесь в течение 2 ч нагревали с обратным холодильником при температуре ее кипения, затем охлаждали, разбавляли 200 мл диэти- левого эфира, после чего раствор насьшчали газообразным хлористым водородом. Гидрохлорид отфильтровывали и промывали эфиром. В результате получали 31,2 г (80,5%) продукта т. пл. 208-2Ю С, параметры продукта идентичны продукту, полученному по примеру 1.

Пример 6. Способ осуществляли аналогично примеру 5, однако в качестве кислотного компонента применяли 20,86 г (0,1 моль) натриевой соли (4-хлорфенокси)-уксусной кислоты, растворенные в 40 мл диметилформамида. Полученный дигидро- хлорид (30,02 г - 85%) по своим свойствам идентичен продукту,получаемому по примеру 1. Острую токсичность нового биологически. активного вещества исследовали на самцах белых CFLP-крыс при введении вещества внутрибрюшинно и через рот. Определенные по Лихтфиельду-Вилькоксону LDjo -значения составляли: при введении внутрибрюшинно LDjp 700 42мг/к per osLDjp 2540t300 мг/кг.

Активность соединения общей формулы исследовали также в отношении продолжительности жизни. Пять СРУ- крыс получали i.p. в сутки 100 мг биологически активного вещества на килограмм веса, растворенные в физиологическом растворе поваренной соли. Средняя продолжительность жизни этих крыс была приблизительно на 5 мес. больше, чем продолжительность жизни крыс в контрольной группе.

Кроме того, изучали действие соединения на биологические мембраны, в частности на клеточные мембраны коры головного мозга. Было установлено, что микровязкость мембран синаптосом, выделенных из коры головного мозга, с увеличением возраста существенно возрастает (микровязкость определяли посредством измерения флюоресценции-анизотропии мембран, меченых дифенилгексатриеноь ; СРУ-крыс, воздаст которых составлял 24 Mecj в течение 20 сут. ежесуточно обрабатывали введением 100 мг/кг i.p. биологически активного вещества, причем в результате обработки указанный параметр улучшался в такой степени, что он был почти идентичен с параметром, определенным на крысах возрастом один год. Этот результат находится в полном соответствии со средним увеличением продолжительности жизни.

Предлагаемое соединение действует также на RNS-синтез клеток головного мозга. Общий RNS-синтез клеток коры головного мозга у старых крыс (возраст 24 мес) идет приблизительно в два раза медленнее, чем у молодых и растущих крыс. Произведенная в течение 4 недель обработка, заключающаяся во введении ежесуточно 100 мг/кг i.p. биологически активного вещества дала следующий результат. Так,синтез обеих RNS-фракций значительно ускорился и почти достиг значений, которые можно измерить на однолетних крысах.

Для сравнения предлагаемого соединения с известным продуктом (Центро- феноксин) подобного действия представляются следующие результаты опытов.

ВСЕ-001 1,3-биc(димeтилaминo)в то время как через 60 дней поел обработки СРН можно было измерить 2,46-2,47 П.

б. Действие на RNS-синтез.В дейс вии, оказьгааемом на скорость синтеза RNS, обоих веществ in vivo сущес вует существенное различие.

Соединение ВСЕ-001 в клетках головного мозга крыс значительно

2-пропил-4-хлорфеноксиацетат (предпа- Ш лучше стимулирует образование RNS.

Через 60 дней после обработки старых животных ВСЕ-001 скорость синте за raRNS составила 113,5%, скорость молодых животных составила 100%, в то время как такая же обработка СРН ни разу не дал:а уровня 100%.

гаемое соединение).

СРН - f (Диметиламино)-этиловый эфир 4-хлорфенокси-уксусной кислоты (известное соединение)

а. Действие на мембранную текучесть. Микровязкость липидного слоя может быть измерена на основании (измеренной с маркированным дифенил- гексатриеном) флюоресценции синафто- зом, вьщеленного из коры головного мозга. Микровязкость мембран синаф- тозом увеличивается в процессе старения (молодые животные;2,33-2,34 П, взрослые животные 2,37-2,40 П, старые животные более 2,60 П) . В резуль. тате обработки СРН и ВСЕ-001 можно СНИЗИТЬ микровязкость„

Как показывают результаты опытов, ВСЕ-001 снижает микровязкость синап- тозом быстрее и эффективнее, чем СРН. В случае обработанных ВСЕ-001 старых животных микровязкость уже в течение 20 дней снизилась до значения 2,44-2,45 П (приблизи-пась к

15

20

25

30

Через 60 дней после обработки ст рых животных ВСЕ-001 скорость си за raRNS составила 113,5%, скорос молодых животных составила 100%, то время как такая же обработка ни разу не дал:а уровня 100%.

Формула изобретен

Гидрохлорщ ; 1,3-бис- (диметила но)-2-пропил-4-хлорфеноксиацетат формулы

СНг

Ш 1 СНг

С1 -0-СН г-С-0-СН

Ш2

сн

3

Шч

:Ц

обладающий стимулирующим функцио

зйачению вязкости взрослых животных), 35 вание головного мозга действием.

Составитель Л, Иоффе Редактор М. Недолуженко Техред М.Моргентал Корректор А. Зимокосов

Заказ 3244/19Тираж 371Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие,г.Ужгород,ул.Проектная,4

в то время как через 60 дней поел обработки СРН можно было измерить 2,46-2,47 П.

б. Действие на RNS-синтез.В действии, оказьгааемом на скорость синтеза RNS, обоих веществ in vivo существует существенное различие.

Соединение ВСЕ-001 в клетках головного мозга крыс значительно

лучше стимулирует образование RNS.

Через 60 дней после обработки старых животных ВСЕ-001 скорость синтеза raRNS составила 113,5%, скорость - молодых животных составила 100%, в то время как такая же обработка СРН ни разу не дал:а уровня 100%.

Формула изобретения

Гидрохлорщ ; 1,3-бис- (диметилами- но)-2-пропил-4-хлорфеноксиацетата формулы

СНг

Ш 1 СНг

С1 -0-СН г-С-0-СН

Ш2

сн

3

Шч

:Ц

обладающий стимулирующим функциониро

Изобретение касается производных аминокислот, в частности гидрохлорида 1,3-бис-(диметш1амино)-2- пропил-4-хлорфеноксиацетата (ГФУК), который проявляет стимулирующее функционирование головного мозга, и поэтому может быть использован в медицине. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Получение ГФУК ведут из хлорангидрида 4-хлор- феноксиуксусной кислоты и 1,3-бис- . (диметш1амино)-2-пропанола в среде бензола при 0-10 С с последующим нагреванием до кипения. После отгонки растворителя полученный продукт растворяют в эфире и ацетоне (10:1) и обрабатывают газом НС1. Выход 85,4%, т.пл. 210-2 2 С. Испытания, ГФУК показьшают, что он малотоксичен (LDyp 700 мг/кг) и оказывает действие на мембранную текучесть и на RNS-синтез, причем эффект для |ГФУК лучше, чем у известного -(ди- метиламино)этилового эфира 4-хлор- феноксиуксусной кислоты. а S (Л : ю 05 ел