Способ получения гидрохлорида 1,3-бис-(диметиламино)-2-пропил-4-хлорфеноксиацетата Советский патент 1988 года по МПК C07C93/06 

со

Од

со со ч

Изобретение относится к способу получения нового соединения 1,3-бис -(диметиламино)-2-пропил-4-хлорфе- ноксиацетата формулы

CHjv.

СНз-Г

« С1Н О-СН2-С-0 - Cll

СН9

СН,., СНч

в виде гидрохлорида,обладающего нейроэнергетической активностью, стимулирующей деятельность головного мозга.

Целью изобретения является способ получения нового соединения, обладающего более высокой нейроэнергетичес- кбй активностью.

П р и м е р 1. 13,0 г (0,063 моль хлорангидрида 4-хлорфеноксиуксусной кислоты растворяют 140 мл бензола. Приготовленный раствор охлаждают до , после чего при перемешивании к нему прибавляют по каплям 18,52 г (О,126 моль) 1,3-бис-(диметиламино)- -2-пропанола, причем обращают внимание на то, чтобы температура реакционной смеси не поднималась выше Iff С Реакционную смесь затем нагревают в течение 3 ч с обратным холодильником при температуре ее кипения . Затем производят отгонку растворителя в вакууме. Полученный в виде остатка 1,3-бис-(диметиламйно)-2-пропил-4- -хлорфеноксиацетат растворяют в при- готовленной в соотношении 10:1 смеси диэтилового эфира и ацетона, после чего посредством пропускания в раствор газообразного хлористого водорода продукт осаждают в форме его гид- рохлорида. Неочищенный продукт отфильтровывают, промывают эфиром и перекристаллизовывают из изопропило- вого спирта. В результате получают 21,0 г (85,5 %) продукта, температу- ра плавления которого составляла 210 - 212 С, мол.мае. 387,7, Вычислено %: С 46,46; Н 6,50;

N 7,22; С1 27,43.

С ,jH „ClNiGj- 2НС1. Найдено, %: С 45,42; Н 6,56;

N 7,70; С1 28,26.

Л„„чс метиловом спирте) 276 нм log 1,. 3104.

0

5

0

5 0 5 0 з

П р и м е р 2. 6,5 г (0,032 моль) хлорангидрида 4-хлорфеноксиуксусной кислоты растворяют в 120 мл толуола. .Приготовленный раствор охлаждают до 0°С, после чего при температуре ниже 10°С его смешивают по каплям с 9,4 г (0,064 моль) 1,3-биc-(димeтилaминo)- -2-пpoпaнoлa. Затем реакционную смесь нагревают в течение 3 ч при температуре 80 - 82°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, после чего 1,3-биc-(димeтилaминo)-2- -пpoпшI-4-xлopфeнoкcиaцeтaт осаждают в виде дигидрохлорида посредством пропускания в раствор газообразного хлористого водорода. Неочищенный продукт отфильтровывают, промывают изо- пропиловым спиртом, а затем перекристаллизовывают из изопропилового спирта. В результате получают 10,1 г (82,2%) продукта, температура плавления которого 209-211 с. Остальные физические константы согласовывались с . соответствующими характеристиками продукта, полученного в соответствии с примером 1.

П р и м е р 3. 6,0 г (0,017 моль) ангидрида (4-хлорфенокси)-уксусной кислоты растворяют в 70 н,, бензола. Приготовленный раствор при 5 - 10°С при перемешивании смешивают с 5,6 г (0,019 моль) 1,3-биc-(димeтилaминo)- -2-пpoпaнoлa. Реакционную смесь в i течение 3 ч нагревают с обратным холодильником при температуре ее кипения, после чего в вакууме отгоняют растворитель. Остаток растворяют в приготовленной в соотношении 10:1 смеси диэтилового эфира и ацетона, а затем осаждают гидрохлорид посредством пропускания в раствор газооб разного хлористого водорода. Продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропилового спирта, В результате получают 5,7 г (87,02 %) продукта, температура плавления которого 209 - и который по всем параметрам совпадал с продуктом, полученным в соответствии с примером. 1.

П р и м е р 4. 15,0 г (0,085 моль) нитрила (4-хлорфенэкси)-уксусной кислоты растворяют в 80 мл толуола. При температуре 5 - 10°С к раствору прибавляют 14,7 г (0,1 моль) 1,3-бис- -(диметиламино)-2-пропанола и 2,0мл 85%-ной серной кислоты. Реакционную смесь нагревают в течение 5 ч с об

ратным холодиль ком при температуре ее кипения, затем производят охлаждение до комнатной, температуры, после чего смесь нейтрализовывают раст- вором углекислого натрия. Нейтральную органическую фазу промывают эо- дой, сушат над сернокислым натрием и затем насыщают газообразным хлористым водородом. Вьвделившийся в осадок дигидроклорид 1,З-бис-(диметиламино) -2-пропил-4-хлорфеноксиацетата отфильтровывают, сушат и перекристал- лизовывают из изопропилового спирта. В результате получают 25,67 г (73,2 %) гидрохлорида, температура плавления которого составляла 208 - 210°С и который по своим прочим параметрам идентичен продукту, полученному в соответствии с примером 1. Прим е р 5. 18,66 г (0,1 моль) (4-хлорфенокси)-уксусной кислоты растворяют в 40 мл изопропилового спирта. К приготовленному раствору прибавляют при перемешивании по каплям приготовленный с изопропиловым спиртом раствор 16,70 г (0,1 моль) 1,3-бис-(диметиламино)-2-хлорпропана Реакционную смесь в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником при температуре ее кипения, затем охлаждают,разбавляют 200 мл дизтило- вого эфира, после чего раствор насыщают газообразным хлористым водородом. Гидрохлорид отфильтровывают и промывают эфиром. В результате получают 31,2 г (80,5%) продукта, температура плавления которого составляла 208 - 210°С и который по своим прочим параметрам совпадает с продуктом, полученным в соответствии с примером 1.

Прим ер 6. Способ осуществляли аналогично примеру 5, однако в качестве кислотного компонента применяли 20,86 г (0,1 моль) натриевой соли (4-хлорфенокси)-уксусной кислоты, растворенные в 40 мл диметилфор- мамида. Полученный дигидрохлорид (30,02 г 85 %) совпадал по своим свойствам с продуктом, полученным в соответствии с примером 1.

Пример 7. Смесь, состоящую из 10,0 г (0,05 моль) метилового эфира (4-хлорфенокси)-уксусной кислоты, 7,35 г (0,05 моль) 1,3-бис-(ди- метиламино)-2-пропанола, 1,9 г мети- лата натрия и 30 мл бензола, нагревают в течение 10 ч с обратным холо

5

0

5

дильником при температуре ее кипения, причем от реакционной смеси непрерывно отгоняют образующийся метиловый спирт в виде азеотропной смеси, образующейся с бензолом. Оставшийся раствор упаривают в вакууме. Остаток растворяют в приготовленной в соотношении 10:1 смеси диэтилового эфира и ацетона, после чего посредством пропускания в раствор газообразного хлористого водорода продукт осаждают в форме его гидрохлорида. Продукт отфильтровывают и перекристаллизовы- вают из изопропилового спирта. В результате получают 14,80 г (76,5 %) продукта, температура плавления которого составляла 207 - 210°С и который по своим прочим параметрам совпадал с продуктом, полученным в соответствии с примером 1.

Острую токсичность нового биологически активного вещества исследовали на самцах белых CFlP - крыс при введении биологически активного вещества внутрибрюшинно и через рот. Определенные по Лихтфельду-Вилькоксону

0

5

5

LD

0

5

0

so

при вве- значения составляли: дении внутрибрюшинно LT) 700 t +42 мг/кг, ре г LD ° 2540 i 300 мг/кг.

Активность соединения формулы исследовали также в отношении продолжительности жизни. Пять CFY - крыс получали в сутки 100 мг/кг i.p. биологически активного вещества, растворенные в физиологическом растворе поваренной соли.Средняя продолжительность жизни этих крыс приблизительно на 5 мес больше, чем продолжительность жизни крыс в контрольной группе,

Кроме того, изучали действие соединения на биологические мембраны, в частности на клеточные мембраны коры головного мозга. Микровязкость мембран синаптосом, выделенных из коры головного мозга, с увеличением возраста существенно возрастает (микровязкость определяли посредством измерения флюоресценции-анизо- тропии мембран, меченых дифенилгекса- триеном). CFY-крыс, возраст которых составлял 24 мес, в течение 20 сут ежесуточно обрабатывали введением 100 мг/кг i.p. биологически активного вещества, причем в результате обработки указанный параметр улучшался в такой степени, что он был почти идентичен с параметром, определенным на крысах возрастом 1 год. Этот результат находится в полном соотношении со средним увеличением продолжительности жизни,

Предлагаемое соединение действует на RNS-синтеэ клеток головного мозга. Общий и inRNS-синтеэ клеток коры головного мозга у старых крыс (возраст 24 мес) идет приблизительно в два раза медленее, чем в случае молодых и растущих крыс. Произведенная в течение 4 недель обработка, заключающаяся во введении ежесуточно 100 мг/кг i.p. биологически активно- го вещества, дала тот результат, что синтез обеих RNS-фракций значительно ускорился и в этом случае чуть не достиг значения, которое можно измерить на однолетних крысах,

На основании этих результатов можно ожидать, что новое биологически активное вещество стимулирует функционирование клеток головного мозга и умственную деятельность .(включая способность, к ассоциациям и обучению) в особенности в тех случаях, в которых эта способность понижена либо в результате процессов естественного старения, либо в ре- зультате заболеваний организма или травматических повреждений. По этой причине соединение может находить применение в качестве нейростимуля- тора, а также в качестве профилактического средства против возникновения нарушений функционирования головного мозга вследствие старений.

Для сравнения ВСЕ-601 0,3-бис- -(диметиламино)-2-пропил-4-хлорфено- ксиацетат (предлагаемое соединение) с СРН-(диметиламино)-этиловый эфир 4-хлорфенокси-уксусной кислоты - центрофеноксин (известное соединение пмеем средующие результаты опытов.

Действие на мембранную текучесть.

Микровязкость липидного слоя может быть измерена на основании (измеренной с маркированным дифенил- гексатриеном) флуоресценции синафто- зом, вьщеленным из коры головного мозга. Микровязкость мембран синаф- тозом увеличивается в процессе ста- рения (молодые животные 2,33-2,34 П, взрослые животные 2,37 - 2,40 П, ста рые животные более 2,60 П), В результате обработки СРН или ВСЕ-001 можно

снизить-микровязкость. Как показываю результаты опытов, ВСЕ-001 снижает микровязкость синаптозом быстрее и эффективнее, чем СРН, В случае обработанных ВСЕ-001 старых животных микровязкость уже в течение 20 дней снизилась до значения 2,44 - 2,45 П (приблизительно к значению вязкости взрослых животных), в то время как через 60 дней после обработки СРН можно быпо измерить 2,46 - 2,47 П, Действие на RNS-синтез, В действии, оказываемом на скорость синтеза RNS обоих веществ in vivo существует различие.

Соединение ВСЕ-001 в клетках головного мозга крыс значительно лучше стимулирует образование RNS (так же полно, как и mRNS), Через 60 дней после обработки старых живоных ВСЕ-001 скорость синтеза mRNS 113,5 % (скорость молодых животных 100 %), в то время как такая же обработка СРН ни разу не дала уровня 100 %.

Формула изо. бре тени

Способ получения гидрохлорида 1,3-бис-(диметиламино)-2- .ропил-4- -хлорфеноксиацетата, отличающийся тем, что производное 4- -хлорфеноксиуксусной кислоты формул

/jVo-CHi-Ri

где R, - карбоксильная группа, нит- рильная группа, 4-хлорфе- ноксиацетилоксикарбониль- ная группа, -СОС1, - -COOCHj или -COONa-группы, подвергают взаимодействию с соединением формулы

где Rj

CHiСНч

„ N-CH2-CH-CH2-NC СНГ 1 Н, Н2

где Rj

- гидроксильная группа или атом галогена, с последующим выделением целевого продукта в виде гидрохлорида ,

Изобретение касается ариловых эфиров и, в частности, получения гидрохлорида 1,З-бис-(диметиламино)- -2-пропил-4-хлорфеноксиацетата (ГХ), который обладает нейроэнергетической активностью. Цель - разработка способа получения новых, более активных соединений. Получение ГХ ведут взаимодействием производного 4-хлорД)е- ноксй-уксусной кислоты формулы CICH