Способ получения производных пиперазин-1-ил-эрголина Советский патент 1989 года по МПК C07D457/02 

1

(21)4008378/23-04

(22)15.01:.86

(31)8501078

(32)16.01.85

(33)GB

(46) 07.08.89. Бюл. № 29

(71)Фармиталия Карло Эрба С.п.А (IT)

(72)Серджо Мантегани, Габриэла Тра- куанди, Алессандро Росси, Лоренцо Пеграсси и Альдемио Темперилли (IT) (53) 547.945.1.07 (088.8)

(56) Патент Великобритании № 2042521, кл. С 07 D 457/02, 1980. Патент ФРГ Р 2459630, кл. С 07 D 457/02, 1975.

(54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРАЗИН-1-ИЛ-ЭРГОЛИНА общей формулы

о

И.

R, CH., a.VS W

R4 - метильная группа; W - кислород или два атома водорода;

Rj - водород, метильная или аминогруппа,

отличающийся тем, что осуществляют конденсацию производного эрголина общей формулы

где R,R,Rj и R. имеют указанные значения;

X - тозилоксигруппа с производным пиперазина общей формулы

О

H-N(N-R5 Ч

(Л

СП

о

Способ заключается в том, что осуществляют конденсацию производного эрголина в таком органическом растворителе как диметилформамид в присутствии катализатора, представляющего иодистый калий при 80°С.

где R , - водород или метильная группа;

RJ - водород или взятые вместе представляют углерод-углеродную связь;

где W и RJ имеют указанные значения, в таком ор аническом растворителе как диметилформамид в присутствии катализатора, представляющего йодистый калий при .

ы

31500160

Изобретение относится к способам получения производных эрголина общей формулы

R,-N

где R. - водород или метил;

R и R, - водород или взятые вместе

представляют собой углерод- углеродную связь;

R - метил;

W - кислород или, два атома водорода;

R - водород, метил или аминогруппа,

обладающие способностью воздейство- вать на центральную нервную систему, а также противогипертонической активностью.

П р и м е р 1. 6 Метил-8 -(3,5- диоксопиперазин-1-илметил)-эрголин (1 : . СНз; , ).

Раствор 4,1 г 6-метил-8 -тозилок- симетил-эрголина, 2,2-пиперазин-3,5- диона и О,2 г иодида калия в 80 мл диметилформамида нагревают до темпе- ратуры , которую поддерживают в течение 5ч. Диметилформамид вьта- ривают, остаток, растворенный в ди- хлорметилене, промывают водой и соляным раствором и сушат над без- водным сульфатом натрия. После фильт радии и удаления растворителя продук кристаллизуют из метанола, в результате чего получают 2,8 г целевого соединения, т.пл. 260-262°С.

Пример 2. 1,6-Диметил-8Д- (3,5-диоксопиперазин-1-илметил)-эрго лин (1: , ).

Процесс проводят,как в примере 1 но. с использованием 1,6-диметил-8 - тозилоксиметил-зрголина вместо 6-ме- тил-8 -тозилоксиметил-эрголина, в. результате чего получают целевое соединение с выходом 80%, т.пл. 268- .

Примерз. 6-Метил-8,-(3,5- диоксо-4-метилпиперазин-1-илметш1)- зрголин (1: , ).

0

5

30

0

25

35 45

50 55

Осуществляют процедуры по примеру 1, но с использованием 4-метилпипера- зин-3,5-диона вместо пиперазин-3,5- диона. В результате получают целевое соединение с выходом 75%, т. пл. 235- 237 С.

Пример 4. 6-Метил-8$ -(3,5-ди- оксо-4-аминопиперазин-1-илметил)- эрголин (1: , ,, , ).

Осуществляют процедуру по примеру 1, но с использованием 4-аминопи- перазин-3,5-диона вместо пиперазин- 3,5-диона, в результате чего получают целевое соединение с выходом 65%, т.пл. 210-212 С.

П р и м е р 5. 6-Метил-9,10-диде- гидpo-8J - (3,5-диоксопиперазин-1 ил метил)-эрголин (1 Н; - химическая связь; , ).

Осуществляют процедуры по примеру 1, но с использованием 9,10-диде- гидрЬ -6-метил-8,-тозилоксиметил-зрго- лина вместо 6-метил-8 -тозилоксиме - : тил-эрголина, в результате чего получают целевое соединение с выходом 68%, т. пл. 208-210 0.

П р и м е р 6. 6-Метил-8 -(3-оксо- пиперазин-1-илметил(-эрголин (1: ).

Осуществляют процедуры по примеру 1, но с использованием пипер.азин- 2-она вместо пиперазин-3,5-диона, в результате чего получают целевое соединение с выходом 75%, т. пл. 238-240 С.

Пример 7. 6-Метил-9,10-дидe- гидpo-8/)-(3,5-диoкco-4-aм нoпипepa- зин-1-:-fflмeтил)-эpгoлин (1: - химическая связь; ,; ).

Осуществляют процедуры, как в примере 5., но с использование.м 4- аминопиперазин-3,5-диона вместо пиперазин-3, 5-диона, в результате чего получают целевое соединение с выходом 62%, т.пл. 224-226 0.

П р и м е р 8. 6-Метил-8Ь-(3,5- диоксо-4-фенилпиперазино-1-илметил)эрголин (1: Н;

Е.,; R -фенил; , ).

Осуществляют процедуры по примеру 1, но используют 4-фенилпиперазин- 3,5-дион вместо пиперазин-3,5-диона,, в результате чего получают соединение из заголовка примера с выходом 70%, т.пл. 260-262 С.

Производные эрголина, полученные согласно изобретению, обладают уме- ренной или хорошей противогипертони- ческой активностью и могут быть использованы в качестве агентов, снимающих чувство беспокойства или состояние психологического стресса.

Профили центральной успокаивающей фармакологической активности получены с помощью тестов наблюдения за поведением мышей Ирвина, которые также указывают на остро ориентированную токсичность через 7 дней после начала наблюдений, и с помощью изучения антогонизма относительно центральных стереотипов, вызванных апоморфином (состояние беспокойства) у мьщ1ей.

Результаты, полученные с использованием предлагаемых соединений, приведены в табл,1 и 2.

Для анализа антагонизма относительно состояния беспокойства, вызванного применением апоморфина (Про- таис, П, и др. Psydiopharmacol ogy, 50, срр. I, 1976), указанные соединения вводили стоматическим способом самцам мышей в дозе, изменяющейся от 0,25 до 10 мг/кг за 60 мин до подкожного введения 1 мг/кг апоморфина НС1. Антагонизм относительно состояния беспокойства, вызванного введением апоморфина, оценивали чере 10 мин после введения апоморфина.

Было также установлено, что предлагаемые соединения не вызьюают расслабление мьщ:ечной системы (испытани Ирвина для мышей) и нарушение координации двигательных функций (испытание Ротарода для крыс, описанное Дунхэмом Н.У. и др. J.Am.Pharm. Ass 46, с. 208, 1957) при стоматическом введении 10 мг/кг.

Действие, направленное против гипертонии.

Косвенные измерения систолического кровяного давления производились в группах, состоящих из 4 крыс с самопроизвольно повышающимся давлением (SHP, Киото) в возрасте 8-10 нед.

Животные находились при 36 С в течение 10-15 мин для регистрации

0

5

0

5

пульсового давления, после чего у них измеряли систолическое кровяное давление косвенным методом с использованием манжеты для измерения кровя- Hoi o давления, закрепляемой на хвосте, и аппарата для регистрации кровяного давления W+W, модель 8005. Исследуемые соединения вводили через рот суспендированныьш в 5%-ной аравийской камеди, один раз в день в течение 4 дней, и измерения производили до начала лечения и через 1-5 ч после введения дозы в первый и четвертый день лечения.

Контрольные животные получали только носитель (0,2 мл/100 г веса тела). В качестве эталона был испытан 6-метил-8 -(4 -фенилпиперазино)- ацетилзрголин.

Изменения систолического кровяного давления, вызванные лекарственными препаратами, высчитывались в виде- разности между полученными значениями и значениями, имевшими место до лечения.

30

Таблица 1

Стандартноесоединение 355/ /756 по примеру 1 патента ФРГ № 2459630

to

25

Примечание. Указаны средние значения разности по отношению

к значениям, имеющим место для лечения (4 крысы в группе).

Таблица2