Способ получения производных эрголина Советский патент 1985 года по МПК C07D457/02 A61K31/48 A61P9/12 

1 Изобретение относится к способу получения новых производных эрголин общей формулы I , СН2-МН-С-Ш-С-В О О .N-R 1Н где R - низшая алкильная группа; . X - атом кислорода или серы; В - низший алкил или фенщ1, обладакнцих ценными фармакологически ми свойствами. Известен способ получения 8-заме щенных зрголенов подобной структуры путем взаимодействия изоцианатпроиз водных эрголенов с вторичными амина в среде инертного органического раств рителя, например толуола, при повышенных температурах. Целевые продук ты обладают гипотензивным действием to . Цель изобретения - получение нов производных эрголина общей структур ной формулы 1, обладающих новьми для данной группы соединений фармакологическими свойствами. Цель достигается тем, что соглас но предлагаемому способу эрголинамин общей формулы П где R )имеет указанные значения, подвергают взаимодействию в среде ацетонитрила, диоксана или толуола при температуре кипения растворител с изоцианатом или изотиоцианатом об щей формулы Ш X C N-C-B II О где X и В имеют указанные значения, с последукмдим выделением целевых пр дуктов известными методами. Пример 1. 6-Метил-8о -(3-бен зоил-тиоуреидометил)-10 /J-эрголин (К,, R,CH,, , ,). 7 1,05 мл бензоилтиоцианата добавляют к суспензии из 2 г 8ог-аминометил-6-метил-10/3-эрголина в 2Й мл ацетонитрила при при встряхивании. Раствор подвергают нагреванию с обратным холодильником в течение 30 мин, а затем выпаривают в вакууме до высыхания. Остаток хроматографируют на силикагеле (раствор для элюирования - хлороформ с 2% метанола). Получают 2,2 г целевого соединения, т.пл. 153-155 С, после кристаллизации из простого диэтилового эфира. П р и м е р 2. 6-Метил-8/Э-(3-бензоил-тиоуреидометил)-эрголин ( S; ) получают, как в примере 1, используя 8 аминометш1-6-метил-зрголин вместо 8л -аминометил-6-метш1-10/ -эрголина. Т.пл. 236-237°С. Выход .70%, П р и м е р 3. 6-Метил-8 -(3-ацетил-тиоуреидометил)-эрголин ( ) получают, как в примере 2, используя ацетилизотиоцианат вместо безоилизотиоцианата и толуол вместо ацетонитрила. Т.пл. 209-2Ю С. Выход 55%. П р и м е р 4, 6-Метил-8й-(3-пропионил-тиоуреидометил)-эрголин (R, R,CH.5; ) получают так же, как и в примере 2, исдользуя пропионилизотиоцианат вместо бензоилизотиоцианата и диоксан вместо ацетонитрила. Т.пл. 225-226 С. Выход 58%. П р и м е р 5. 6-Метил-8(-(3-бензоил-тиоуреидометил)-эрголин (R .; ) получают так же, как в примере 1, используя 8о -аминометил-6-метил-эрголин вместо 8об-аминометш1-6-метил-10уЗ-эрголина. Т.пл. 155-15б С. Выход 65%. П р и м е р 6. 6-Метил-8уЗ-(3-бензонл-тиоуреидо)-эрголин (, ) получают так же, как в примере 1, используя 8 амино6-метил-эрголин вместо 8 об-аминометил-6-метш1-10уЗ-эрголина. Т.пл. 224225°С. Выход /0%. Пример 7, 6-Метил-8а;-(3-бензоил-уреидометил)-10у}-эрголин (R,,H; ,; В получают так же, как и в примере 1, используя беизоилизоцианат вместо 142-144С. бензоилизотиоцианата. Т.пл. Выход 64%. П р и м е р 8. 6-Метил-8 -(3-бензоил-уреидометил)эрголин ( В ) получают так же как и в примере 2, используя бензоилизоцианат вместо бензоилизотиоцианата. Т.пл. 180-181°С, Выход 73%. П р и м е р 9. 6-Метил-8 -(3ацетил-уреидометил)-эрголин ( ,; ) получают так ке, как ив примере 2, используя ацетилизоцианат вместо бензоилизотиоцианата. Т.пл. 256-257с. Выход 65%. Пример 10. 6-Метил-81Й-(3-бензоил-уреидометил)-эрголин (R ,H ) получают так же как и в примере 5, используя бензоилизоцианат вместо бензоилизотиоиианата Т.Ш1. 19р-191°С. Выход 70%. Пример 11. 6-Метил-8(3-бензоил-уреидо)-эрголин ( C(,V.; ) получают так же, как и в примере 6, используя бензоилизоцианат вместо бензоилизотио цианата. Т.пл. 239-241 0. Выход 74%. Пример 12. 6-Метил-8/3-(3ацетил-уреидо)-эрголин (R, ) получают так же, как и в примере 6, используя ацетилизоцианат вместо бензоилизотиоцианата Т.пл. 237-239с. Выход 54%. П р и м е р 13. 6-Метил-8Л -(3-бен зоил-тиоуреидоэтил)-эрголин (R,,H; ) получают так же, как и в примере 1, используя СД-аминоэтил-б-метилэрголин вместо 8 -аминоэтил-6-метил10 -эрголина. Т.пл. 205-207°С. Выход 85% Пример 14. 6-Метил-8/ -(3-ацетил-тиоуреидозтил)-эрголин (R,R2 ) получают так же, как и в примере 13, используя ацетилизоцианат вместо бензоилизотиоцианата. Т.пл. 213-215с. Выход 78%. Пример 15. 6-Метил-8уЗ-(3-бен- 5 зоил-уреидоэтил)-эрголин (Rj R CHg; ,; ) получают так же, как и в примере 13, используя бензоилизоцианат вместо бензоилизотиоцианата. Т.пл. 215-217 0, Вькод 72%. jo Пример 16. 6-Метил-8 -(3-ацетил-тиоуреидо)-эрголин (Rj R, X-S; ) получают также, как и в примере 6, используя ацетилизотиоцианат вместо бензоилизотио- jj цианата. Т .пл. 240-242 С. Выход 68%. Пример 17. 6-Метил-80-(3-бензоил-гуанидинометил)-эрголин (R,,H; ,; ) получают так же, как и в примере 2, используя бензоилцианамид вместо бензоилизотиоцианата. Т.пл. 19019lc. Выход 64%. Пример 18. 6-Метил-8/3-(3-ацетил-гуанидинометил)-зрголин (R, ) получают так же, как и в примере 2, используя ацетилцианамид вместо бензоилизотиоцианата. Т.пл. 218220°С. Выход 58%. Пример 19. 1,6-Диметил-8 /3-(3-ацетил-тиоуреидометил)-зрголин ( ) получают так же, как и в примере 3, используя 8/3 амино-метил-1,6-диметилэрголин вместо 8й-аминометил-6-метилзрголина. Т.пл. 195-197с. Выход 70%. П р и м е р 20. 1,6-Димeтил-8 (3-никoтинoил-гyaнидинoмeтил)-эpгoлин ( R,,; B 3-CcH-N; ) получают так же, как и в примере 19, используя никотиноилцианамид вместо ацетилизотиоцианата. Т.пл. 207-209°С. Выход 48%. П р и м е р 21. 1,6-Диметил-8Л 3-(5-бромникотиноил)-гуанидинометил1эрголин ( R, B 5Br-3-CjH2N; ) получают так же, как и в примере 19, используя 5-бромникотиноилцианамид вместо ацетилизотиоцианата. Т.пл. 140-142 0. Выход 55%. Пример 22. 6-Метш1-8Я-(3-г толуолсульфонил-уреидометил)-эрголин (.H; В 4-СН5-CgH ; ) получают так же, как и в примере 2, используя П-толуолсульфонилизоцианат вместо бензоилизотиоцианата. Т.пл. 234-236 0; Выход 73%. П ри м е р 23. 10-Метокси-6-метил-8Д-(3-ацетил-тиоуреидометил)-эрголин (R, .; ,; ) получают так же, как и в примере 3, используя 8Д-аминометил1О-метокси-6-метил-эрголин вместо 8Я-аминометил-6-метил-эрголина. Т .пл. 212-214 о. Выход 75%. П р и м е р 24. 10-Метокси-1,6диметил-8 -(3-ацетил-тиоуреидометил)эрголин ( R,R 4. ) получают так же, как и в примере 3, используя 83-аминометил1р-метокси-1,6-диметил-эрголин вместо 8 р-аминометил- 6-метил-эрголина. :Т.пл. 170-172 0. Выход 73%. П р и м е р 25. 6-Метил-8|)г-(3-аце ггил-тноуреидометил)-эрголин (Ri R ) получают так же, как и в примере 5, используя ацетилиэотиоцианат вместо бензоилизотиоцианата. Т.пл. 20А-205 С. Выход 71%, . П р и м е р 26. 6-Метил-8(х;-(3-аце тил-уреидометил)-эрголин ( ) получают, так же, как и в примере 5, используя ацетилизоцианат вместо бензоилизотио цианата. Т.пл. 182-183с. Выход 70% Пример 27. 6-Пропил-8(3бензоил-уреидоэтил)-эрголин ( ,; ) получают так же, как и в примере 8, используя 8В-амино.этил-6-пропш1-эрголин вместо 8/ -аминометил-6-метилэрголина. Т.пл. 194-196°С. Выход 71% П р и м е р 28. 6-Аллил-8А-(3-бен зоил-уреидоэтил)-эрголин ( , Кл СН СН-ъНл 5 ) получают так же, как и в примере 8, используя 8/}-аминоэтил-6-аллил-эрголинвместо 8А-аминометил6-метил-эрголина. Т.пл. 173-175 С, Выход 64%. Пример 29.2,6-Диметил-8-уЗ (3-ацетил-уреидометш1)-эрголин (R,R. ) получают так же, как и в примере 9, используя 8Я-аминонетил-2,6-диметилэрголин вместо 8/ -аминометил-6-метил-эрголина. Т.пл. 275-277 С. Выход 69%. П р и м е р 30. 2-Вром-6-метил-8 /:}-(3-ацетилуреидометил)-эрголин (К,Кз Н; ) получают так же, как и в примере 9, используя 8Я-аминометил-2-бром-6-мети-эрголин вместо 8/ -аминометил-6метил-эрголина. Т.пл. 210-212 С. Выход 73%. Производные эрголина, полученные согласно предлагаемому способу проявляют противогипертоническое действие (от умеренного до хорошего) и активны по отношению к желудочнокишечной системе (в частности, они обладают противоязвенной, антисекреторной и очень незначительной антихолинергической активностью, поэтому их используют в терапии, например, для предупреждения и лечения пептических язв, например дуоденальной желудочной и пищевода, и подавляют секрецию желудочной кислоты). Соединения 1 и их нетоксичные фармацевтически приемлемые кислые добавочные соли или их смеси можно вводить парентерально или перорально, обычно в комбинации с подходящим фармацевтическим носителем. Фармацевтические носители могут быть твердьми или жидкими в зависимости от способа введения. К твердым носителям относятся лактоза, сахароза, желатина, агар-агар и т.п., к жидким - вода, сироп, арахисовое масло, .оливковое масло и т.п. Соединение формулы 1 можно выпускать в виде различных лекарственных форм, таких как таблетки, капсулы, свечи, растворы, эмульсии, порошки и сиропы. Действие на желудочно-кишечную систему. Соединения формулы 1 проявляют противоязвенное действие: подавляют ограниченные язвы у крыс в соответствии с методом Бонфилса. В соответствии с этим методом испытуемые соединения вводили через рот за час до иммобилизации. Для эксперимента использовали шесть самцов крыс Sprague-Dawley (100-120 г), голодавгших в течение 24 ч. Для иммобилизации использовали квадратную гибкую проволочную сеть с маленькими ячейками. Через 4 ч после иммобилизации крыс умертвили, удалили желудки и подсчитали повреждения под аналитическим микроскопом. Соединения формулы 1 обладают также гастрическим антисекреторным действием: они оказались активными после введения в двенадцатиперстную кишку, подавляя секрецию в желудке у крыс в соответствии с методом H.Shay, В соответствии с этим методом испытуемые соединения ввели посредством инъекций в двенадцатиперстную кишку во время перевязки. Для каждой группы использовали шесть самцов крыс Sprague-Dawley. За 24 ч до испытатания крыс лишили пищи, но продолжали давать воду. В день операции перевязали под легкой эфирной анестезией привратник (пилорус). Через 4 ч после перевязки крыс умертвили. Секреторное содержимое желудка центрифугировали со скоростью 3500 об/мин в течение 10 мин и определили объем меньшего осадка. Количество свободной хлористоводород ной кислоты в желудочном соке определили путем титрования 0,01н, гидр ксидом натрия до конечной точки рН 7. В табл. 1 приведены величины ЭД(эффективная доза) соединений, полученных по предлагаемому способу, для крыс, Та:к как многие противоязвенные агенты проявляют как и атропин неже лательное антихолинергическое дейст вие, соединения формулы 1 также оценивали с точки зрения их действия против синдрома, вызванного оксотреморином у мьппей в соответствии со способом Leszkovszky G.P. и Tardos L, В соответствии с этим методом использовали для каждой группы 5 самцов мьппей (вес тела 2025 г). Полученные результаты показы вают, что соединения формулы 1 не обладают антихолинергическим действием, при дозе не выше 100 мг/кг пе рорально. Противогипертоническое действие. Непряь&ле измерения систолического давления крови (СДК) проводили у групп из четьфех крыс со спонтанной гипертонией (SHR/Киото) в возра те 8-10 недель (Чарлз Ривес, Италия Животных держали при в течение 10-15 мин, после чего записали пуль а затем измерили СДК и частоту серд цебиения прямым методом с манжетой на хвосте, используя W+W. ВР-измери тель, модель 8005, Соединения, суспендированные в 5%-ной аравийской камеди, вводили перорально раз в течение четьфех дней подряд аГ измерения проводили до начала лечения и через 1 и 5 ч после введения дозы как в первый, так и на четвертый день лечения. Приводятся средние значения разности величин (4 крысы в группе). Контрольные животные получали только аксципиент (0,2 мл/100 г вес В качестве ссылочных стандартов испытали также гидралазин и 0 -метил диоксифенилаланин. Вызванные лекарством изменения в СДК и частоте серд 478 цебиения вычислили как разницу в величинах до и после лечения. Результаты испытаний приведены в табл. 2 и 3. Из данных табл. 2 видно, что соединения формулы 1 вызывают стойкое понижение СДК у спонтанно гипертонических крыс (то, что уменьшение кровяного давления наблюдается не только в первый день лечения, но и на четвертьй день, доказывает отсутствие толерантности). По сравнению с действием гидралазина и ой-метил-дяоксифенилаланина новые соединения при дозе 5 мг/кг оказывают большее гипотензивное действие, особенно на четвертый день. Как видно из данных табл. 3, новые соединения не увеличивают частоту сердцебиения, как гидралазин и oi-метил-диоксифенилаланин, а вызывают умеренную брадикардию. Таблица 1 6-Метил-8р(3-бензоилтиоуреидометил)-эрго- . ЛИН (пример 2) 6-Метил-8оС(3-бензоИлтиоуреидометил)-10уЗэрголин (пример 1) 6-Метил-8л(3-бензоилуреидометил)эрголин (пример 10)

Таблица2

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЭРГОЛИНА общей формулы CH2-NH-C-T H-C-B X о где R - низшая алкильная группа; X - атом кислорода или серы; В - низший алкил или фенил, отличающийся тем, 5то эрголинамин общей формулы :нг-1мнс. н где R имеет указанные значения, SS подвергают взаимодействию в среде л ацетонитрила, диоксана или толуола при температуре кипения растворителя с изоцианатом или изотиоцианатом общей формулы X C N-C-B II О эо со где X и В имеют указанные значения, с последукедим вьщелением целевых про00 дуктов. 4;

6-Метил-8й-(З-ацетил-тиоуреидометил)-эрголин (пример 3)

6-Метил-8/}-(3-ацетил-уреидометил)эргол.ин (пример 9)

6-Метил-8ой-(3-ацетил-уреидометил)6-Кетил-8/3-(3-ацетил-тиоуреидометил)-эрголин (пример 3)

6-Метил-8й-(3-ацетил-уреидометан)эрголин (пример 9)

6-Метил-8с,-(3-ацетил-уреидометил)эрголин (пример 26)

-22

-36

-40

-16

-25

-56

-17

-57

ТаблицаЗ

-10 -20 -15 -21

+10 -15 -17 -22

+5 +8 +9 +10 Примечание. Приводятся (4 крысы в средние значения разности величин группе).