Способ получения производных дигидробензопирана или дигидробензотиопирана или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1987 года по МПК C07D311/68 A61K31/353 A61K31/382 A61P25/22 C07D335/06 

113

Изобретение относится к способу получения новых соединений - производных дигидробензопирана или дигид- робензотиопирана или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают способностью подавлять центральную нервную систему (ЦНС).

Целью изобретения является получение новых производных дигидробензопирана или дигидробензотиопирана,обладаю- пщх более высокой биологической актив- ност ьюпо сравнению с соединениями аналогичной структуры.

Пример 1. Раствор, содержащий 5 г 2,2-диметил-5-гидрокси-7- -пентил-4Н-2,З-дигидробензопиран-4- -она и 4 г 1-амино-2-пропанола в 50 м этанола нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч. Раствори- тель выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают водой и этиладетатом, водный слой дополнительно экстрагируют этилацетатом, экстракты объединяют и несколько раз промывают водой сушат над безводным , фильтруют и выпаривают. Полученный остаток обрабатывают эфиром, охлаждают до -5 С, закристаллизовавшийся продукт отфильтровывают с образованием 3,1 г 2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил-4- -(2 -гидроксипропилимино)-4-Н-2,3- -дигидробензопирана в виде желтого твердого вещества, т.пл. 90-92 С. Дополнительное количество продукта 0,4 г получают в результате обработки маточных жидкостей со стадии кристаллизации методом флаш-хроматографии на силикагеле Merck 60, используя в качестве элюента смесь гексан - этил- ацетат в соотношении 1:1.

Аналогичным образом получают следующие соединения в виде чистых энантиомеров и в виде их рацемической смеси-:

2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил- -4-(2 -гидрокси-1 -метил-этилимин-4Н- -2,3-дигидробензопиран, т.пл.67-69 С

2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил- -4-(4 -гидроксибутилими1ю)-4Н-2,3О

-дигидробензопиран, т.пл. 112-113 С;

2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил- -4-(3 -гидроксипропилимино)-4Н-2,3- -дигидробензопиран, т.пл. 83-86 С;

2,2-диметил-5-гидрокси-7-(1 ,2 - -диметилгептил)-4-(2 -гидроксипропилимино) -4Н-2,3-дигидробензопиран, т.пл. 91-93°С;

2,2-диметил-5-гидрокси-7-бутил-4- -(2 -гидроксипропилимино)-4Н-2,3- .

75 2

-дигидробензопиран, т.пл.113-115°С (как 2 Ю;

2,2-диметил-5-гидрокси-7-пептил- -4-(2 -диметиламиноэтилимино)-4Н-2,3- -дигидробензопиран, т.пл. 125-130 С (0,01 мм рт.ст.);

2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил- -4-(2 -оксопропилимино)-4Н-2,3-ди- гидробензопиран, желтое масло;

2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил0

-4-(2 ,3 -дигидроксипропилимино)-4Н- -2,3-дигидробензопиран, т.пл. 127- 129°С;

2,2-диметил-5-меркапто-7-пентил- -4-(2 -гидроксипропилимино)-4Н-2,3- -дигидробензопиран, т. пл. 136-138

2-пентил-5-гидрокси-7-метил-4- -(2 -гидроксипропилимино)-4Н-2,3,- -дигидробензопиран, т.пл. 112-114°С.

Пример 2. Согласно методике примера 1 и при использовании в качестве исходного соединения ()- 5 и (2 5)-энантиомеры 1-амино-2-пропа- нола получают следующие соединения: (2 R)-2,2-диметил-5-гидрокси-7-пен- тил-4-(2 -гидроксипропилимино)-4Н- -2,Здигидробензопиран, т.пл. 102- 104°С, М 25,74 (Et. ОН,с 0,09%) и ()-2,2-диметил-5-гидрокси-7- -пентил-4-(2 -гидроксипропилимино)- -4Н-2,3-дигидробензопиран, т.пл. 102- 104°С, ы. +26,24 (Et ОН, с 0,09%).

JT

Пример 3. Раствор 3 г 2,2- -диметил-5-гидрокси-7-пентил-4Н-2,3-- -дигидробензопиран-4-она и 3 г 2-ами- ноэтанола в 80 мл толуола нагревают с

Q обратным холодильником в течение

20 ч в экстракторе Сокслета в присутствии муфты, содержащей молекулярные сита с размером ЗА. Желтый раствор выпаривают в вакууме и остаток пере5 кристаллизовывают из этанола с образованием 2,8 г 252-димeтил-5-гидpoк- cи-7-пeнтил-4-(2 -гидроксиэтилимино)- -4Н-2,3-дигидробензопирана, т.пл. 108-110°С.

Q Аналогичным образом получают следующие соединения в виде чистых энантиомеров и их рацемической смеси:

2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил- -4-(2 -метоксиэтилимино)-4Н-2,3-ди5 гидробензопиран, масло, т.кип, 190 С (1 мм рт.ст.);

2,2,7-триметил-5-гидрокси-4-(2 - -гидроксипропилимино)-4Н-2,3-дигид- робензопиран, т.пл. 157-158 С;

31

2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил- -4-(2 -меркаптоэтилимино)-4Н-2,3- дигидробензопиран., т.пл. 91-93°С.

Пример 4. Раствор 2,62 г (0,01 моль) 2,2-диметил-5-гидрокси- -7-пентил-4Н-2,3-дигидробензопиран- -4-она и 5 г циклогексиламина в 500 м сухого,бензола охлаждают до -5°С и по каплям добавляют раствор 0,006 моль TiCl; в 20 мл сухого бензола. После завершения добавления полученную смес перемешивают в течение 24 ч, отфильтровывают, растворитель выпаривают, остаток обрабатывают хлороформом и водой, хлороформный слой промывают водой, сушат над , растворитель выпаривают и ост аток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексан - этилацетат в соотношении 1:1, с образованием 1,85 г 2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил-4- -циклогексилимино-4Н-2,3-дигидрокси- бензопирана в виде низкоплавкого твердого вещества.

Аналогичным образом получают еле дующие соединения в виде чистых энан- тиомеров и их рацемической смеси:

2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил- -5-( 1 -гидрокси-2 -бутилимино) -4Н - -2,3-дигидроксибензопиран, т.пл.79- 80°С;

2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил- -4-(2 -метиламиноэтйлимино)-4Н-2,3- дигидробензопиран, т.кип. 130 С/ О,1 мм рт.ст.;

2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил- -4-аш1Илимино-4Н-2,3-дигидробензопи- ран, т.пл. 69-70°С.

Пример 5. 300 мг (2 R)-2,2- диметил-5-гидрокси-7-пентШ1-4-(2 - -гидроксипропилимино)-4Н-2,3-дигидро- ксибензопирана суспендируют в 5 мл 0,5 N хлористоводородной кислоты и перемешивают в течение 0,5 ч. В результате фильтрации и промьгеания разбавленной НС1 получают 305 мг (2 К)- -2,2-диметш1-5-гидрокси-7-пентил-4- -(2 -гидроксипропилимино)-4Н-2,3-ди- гидробензопиран гидрохлорида, т.пл. 159-161 с.

Аналогичным образом получают следующие соединения: 2,2-диметил-5-гид- рокси-7-пентил-4-(3 -гидроксипропил- имино)-4Н-2,3-дигидробензопиран гидрохлорид, т.пл. 172-174 С, и 2,2-ди- метил-5-гидрокси-7-пентил-4-цикло- гексилимино-4Н-2,3-дигидробензопи- ран гидрохлорид, т.пл. 195-198 С.

5

1

0

5

0

5

0

5

3754

Пример 6. 2,7г 2,2-диметил- -5-гидрокси-7-пентил-4Н-2,3-дигидро- бензопиран-4-она и 2 г 2-аминоэтанола в 20 М.П этанола нагревают с обратным холодильником в течение 15 ч. Полученную смесь охлаждают, выпаривают, обрабатывают водой, экстрагируют хлороформом. Хлороформный раствор несколько раз промывают водой, сушат над Na 50ф и выпарив ают с образованием 1,5 г 2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил- -4-(2 -гидроксиэтилимино)-4Н-2,3-ди- гидробензотиопирана в виде стеклообразного твердого соединения, т.пл. 121-122 с.

Аналогичным образом получают как в виде чистых энантиомеров, так и в виде рацемической смеси 2,2-диметил- -5-гидрокси -7-пентил-4-(2 -гидрокси- пропилимино)-4Н-2,3-дигидробензотио- пиран, т.пл. 131-132°С.

Пример 7. Следуя методике, описанной в примере 6, и.используя в качестве исходного соединения ()- и ()-энантиомеры 1-амино-2-про- панола, получают следующие вещества: (2 R)-2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил -4-С2 -гидроксипропилимино)-4Н-2,3- -дигидробе нзотиопиран, т.пл. 136- 138°С, -18,64 (с 1%, Et ОН 99%); (2 S)-2,2-диметил-5-гидрокси- -7-пентил-4-(2 -гидроксипропилимино)- -4Н-2,3-дигидробензотиопиран, т.пл. 136-138°С, +18,88 (с 1%, Et ОН 99%).

Пример 8.К раствору 321 мг (0,001 моль) 2,2,7-триметил-5-гидро- кси-4-(2 -гидроксипропилимино)-4Н- -2,3-дигидробензотиопирана в 1 мл пиридина добавляют 3 мл уксусного ангидрида и полученную смесь нагревают в течение 0,5 ч при кипении с обратным холодильником.

Растворители выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают водой и этилаце- татом, органический слой промывают 5%-ным водным раствором NaHCQ.,, затем водой, сушат над и выпаривают с образованием сырового продукта, ко- торьм хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексан - этилацетат в соотношении 7:3 с образованием 273 мг 2,2,7-три- метил-5-гчдрокси-4-(2 -ацетоксипро- пипимино)-4Н-2,3-дигидробензотиопи- рана в виде стеклообразного твердого соединения.

5

Пример 9. Раствор 2,2,1- триметил-5-гидрокси-4-(2 -гидрокси- пропилимино)-4Н-2,3-дигидробензотио- пирана (269 мг, 0,001 моль) в безводном дихлорметане (6 мл) по каплям до бавляют к шламу хлорхромата пириди- ния (258 мг, 0,0012 моль) в 5 мл ди- хлорметана. Через 3 ч при комнатной температ5гре добавляют этиловый эфир (10 мл), полученную смесь фильтруют, выпаривают. В результате хроматогра- фирЬвания на колонке с силикагелем получают 130 мг 2,2,7-триметил-5- -гйдрокси-4-(2 -оксопропилимино)-4Н- -2,3-дигидробензопирана в виде стек- лообразного твердого вещества.

Аналогичным образом получают в виде чистых энантиомеров и в виде их рацемической смеси 2,2-диметил- -5-гидрокси-7-пентил-4-(2 -оксопро- пилимино)-4Н-2,3-дигидробензопиран, желтое масло.

Пример 10. Готовят таблетки весом по 150 мг даждая, содержащие 50 мг активного соединения, следующего состава (на 10000 таблеток), г: (2 Ю-2,2-диметил- -5-гиДрокси-7-пен- тил-4-(2 -гидрокси- пропилимино)-4Н-2,3- -дигидробензопиран 500 Лактоза710

Кукурузный крахмал 237,5 Порошкообразный

тальк37,5

Стеарат магния15

(2 К)-2,2-диметил-5-гидрокси-7- -пентил-4-(2 -гидроксипропилимино)- -4Н-2,3-дигидробензо1Шран, лактозу и половинное количество кукурузного крахмала смешивают друг с другом, затем полученную смесь пропускают чере сито с отверстиями 0,5 мм. Кукурузный крахмал (18 г) суспендируют в теплой воде (180 мл). Полученную в результате пасту используют для грану- лядии порошка. Гранулы сушат, просеивают через сито с отверстиями 1,4мм затем добавляют оставшееся количество крахмала, тальк и стеарат магния смесь тщательно перемешивают и изготовляют таблетки с использованием штампа диаметром 8 мм.

Предлагаемые соединения обладают активностью в отношении ЦНС, особенно в качестве депрессантов, например в качестве седативных, противоконвул сивных агентов, слабых транквилиза

5

1

0 5

0

5

0

0

3756

торов и снотворных препаратов. Активность соединений в отношении ЦНС оценивали в рамках экспериментальной оценки поведения по методике Ирвина. По результатам испытаний 2,2-диме- тил-5-гидрокси-7-пентш1-4-(2 -гидро- ксипропилимин6)-4Н-2,3-дигидробензо- пиран и ()-2,2-диметил-5-гидрокси- -7-пентил-4-(2 -гидроксипропилимино)- . -4Н-2,3-дигидробензопиран оказались весьма эффективными депрессантами ЦНС, особенно в качестве седативных агентов и слабых транквилизаторов, а также при индуцировании гипноза, например, на мышах и крысах. Животные, на которых применяли орально препарат в дозировке 5-100 мг/кг живого веса, демонстрировали потери рефлекса к вос становлению равновесия без подавления мьш1ечного тонуса, частоты дыхания, ректальной температуры и других рефлексов.

2,2-Диметил-5-гидрокси-7-пентил-4- (2 -гидроксипропилимино)-4Н-2,3-ди- гидробензопиран и (2 К)-2,2-диметил- -5-гидрокси-7-пентил-4-(2 -гидроксипропилимино) -4Н-2,3-дигидробензопи- ран аналогичным образом применяли орально с целью оценки их влияния на цикл сон - бодрствование у крыс, и они увеличивали продолжительность медленноволнового сна, не оказывая при этом влияния на время парадоксального сна (КЕМ сон).

Противосудорожное действие предлагаемых соединений оценивали на мышах подавлением приступов, инициированных пентилентетразолом, который

вводили ВНуТрИбрЮШИННО спустя 30 МИН

после введения через рот блокирующей дозировки предлагаемых соединений (130 мг/кг). Кроме того,испытаниям подвергли известное соединение, обладающее аналогичным строением, 2,2-диметш1-5-окси-7-пентил-4Н-2,3- -дигйдробензопиран-4-он (FCE 21102). Ингибирующее действие на судороги, инициируемые пентилентетразолом, при испытании на мышах показано в таблице.

7132

Продолжение таблицы

Примечание: FCE 22067 - (2 R)-2,2-диметил-5-окси-7-пентил-4 (2 -оксипропилимино)-4Н-2,3-дигидро- бензопиран;

FCE 23610 - 2,2-диметил-5-окси-7- -пентил-4-(.2 -оксипропилимино)-4Н- -2,3-дигидробензотиопиран;

FCE 23628 - 2,2-диметил-5-меркап- то-7-пентил-4-(2 -оксипропилимино)- -4Н-2,3-дигидробензопиран;

FCE 23631 - (2 к)-2-метш1-5-окси- -7-пентил-4-(2 -оксипропилимино)-4Н- -2,3-дигидробензопиран;

FCE 23819 - (2 Ю-2,2-диметил-5- -окси-7-пентил-4-(2 -оксипропилимино) -4Н-2,3-дигидробензопиран.

Данные таблицы показывают, что предлагаемые соединения способны подавлять активность ЦНС посредством защиты ЦНС от максимальных приступов, инициируемых пентилентет.разолом. Дозировки таких соединений значительно ниже, чем те, которые требуются при использовании соединения FCE 21102.

Антиконвульсивную активность 2,2-диметил-5-гидрокси-7-пентил- -4-{2 -гидроксипропилимино)-4Н-2,3- дигидробензопирана и ()-2,2диме- тил-5-гидрокси-7-пентил-4-(2 -гидро- ксипропилимино)-4Н-2,3-дигидробензо- пирана оценивали на мышах путем инги бирования максимальных судорог, инициированных пентилентетразолом, Пен- тилентетразол применяли внутрибрю- шинно через 30 мин после введения орально указанных соединений (130 мг/кг).

Токсичность предлагаемых соединений очень мала, поэтому они могут быть использованы в терапии. На мышах и крысах, лишенных пищи в течени I девяти часов,- применяли орально единичные увеличивающиеся дозы указанны соединений, затем животных помещали в клетку и давали нормальную пищу. Ориентационную острую токсичность (LDyo) оценивали на седьмой день пос

5

0

0

0

5

0

3758

ле применения и, как правило, она имела значения выше 600 мг/кг.

Предлагаемые соединения могут применяться, например, орально в виде таблеток, капсул, таблеток, покрытых сахаром или пленкой, жидких растворов или суспензий, ректально в виде свечей, парентерально, например внутримышечно или путем внутривенных инъекций или вливаний. Дозировка зависит от возвраста, веса, состояния пациента и способа применения, так, дозировка орального приема лекарства для взрослых людей составляет 5-10 мг 1-5 раз ежедневно.

Фармацевтические композиции, со-. держащие предлагаемые соединения, обычно готовят традиционными способами и применяют в фармацевтически

. подходящей форме. Твердые оральные

формы могут содержать совместно с активным соединением разбавители, например лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, пшеничный или картофельный крахмал; смазочные вещества, например окись кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли;связывающие агенты, например крахмалы, аравийскую камедь, желатин, метил- целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинил пирролидон; дисагрегирующие агенты, например крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или натрий-крах- мал-гликолят; вспенивающиеся смеси, красители, вкусовые агенты, смачивающие агенты, такие как лецитин, поли- сорбаты, лаурил сульфаты, и, как правило, нетоксические и фармакологические неактивные соединения, исполь- зуемые в фармацевтических рецептурах. Указанные фармацевтические препараты могут производиться известным способом, например, в результате смешивания, гранулирования, таблетирования, покрытия сахаром или пленкой.

Жидкие дисперсии для орального применения могут представлять собой, например, сиропы, эмульсии и суспен- зии. Сиропы могут содержаться в качестве носителей, например, сахарозу или сахарозу в смеси с глицерином, и/или маннитом, и/или сорбитом. Сиропы, применяемые пациентами, срадающи- ми диабетом, могут содержать в качестве носителей только такие продукты, которые не метаболизируют на глюкозу или дают в качестве продук

91

тбв метаболизма лишь небольшое количество глюкозы, например сорбит.

Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве носителя, например, природную камедь, агар, аль- гинат натрия, пектин, метилцеллюло- эу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт. Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать совместно с активным соединением фармацевтически примени- носитель, например стерильную воду, оливковое масло, зтилолеат, гликоли, например пропиленгликоль, а также при необходимости дидокаин- гидрохлорид.

Растворы для внутривенных инъекций или вливаний могут в качестве носителя содержать, например, стерильную воду, предпочтительно могут выпускаться в виде стерильных водных изотонических солевых растворов.

Свечи могут содержать совместно с активным соединением фармацевтически применимый носитель, например масло какао, полиэтиленгликоль, эфир полиокс иэтилёнсорбита и жирной кислоты или лецитин.

R -Кз

где X - кислород или сера;

R. nRj - одинаковые или различные

водород или С,-С,-апкил;

С,-С -алкил, замещенный

гидроксигруппой;

гидрокси- или меркаптогруп- - па;

Rg - С -С -алкил, или их фармацевтически приемле « 1х солей, отличающийся тем, что соединение формулы

R, R. R/i О

X, R, имеют указанные значения

где ., ..,

подвергают

формулы

взаимодействию с амином

Формула изобретения -30

Способ получения производных дигид- робензопирана или дигидробензотио- пирана общей формулы

Редактор И.Рыбченко

Составитель И.Дьяченко

Техред Л.Сердюкова Корректор М.Шароши

Заказ 2670/58Тираж 371Подписное

BHHHroi Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35,-Раушская наб.,д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

H,,N - R,,

где RJ имеет указанные значения и выделяют целевой продукт в свобод-, ном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение касается кислород- или серусодержапщх гетероциклов, в частности производных дигидробензо- пирана или дигидробензотиопирана (БП) общей формулы CR, - СИ С - X - R,R,C ЦI СИ - CR С - C(NR,) -СН.., где X - кислород или сера; R и R,, - одинаковые или разные Н, С,-С4-алкил; R- - С -С -алкил, замещенный ОН; ОН, Н; R, С,-С5-алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, которые способны оказывать влияние на ЦНС. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Получение БП ведут из соответствукицего дигидро- бензопиранона и аминопропанола. Выделение целевого БП ведут в свободном виде или в виде соли. Испытания БП показывают, что они лучше оказывают подавляющее действие на ЦНС за счет ее защиты от максимальных приступов, инициируемых пентилентетразолом. Токсичность БП (LDjo ) составляет 600 мг/кг. 1 табл. а S СО : :о 1 :л ы