Способ получения замещенных производных карбокситиазоло[3,2-а]пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1987 года по МПК C07D513/04 A61K31/519 A61P37/08 

1

Изобретение относится к способу получения замещенных производных кар бокситиазоло- 3,2-а пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения - новые производные карбокситиазоло- 3,2-а пири- мидина, обладающие низкой токсичностью и более высокой противоаллергической активностью.

Пример 1, Сложный метиловый эфир 2-амино-тиазол-5-карбоновой кис лоты (5 г) подвергают взаимодействию с зтил-2-метил-ацетоацетатом (8, 11 г в полифосфорной кислоте (25 г): (13,3 г 11,7 г Р205)при по- стоянном перемешивании при 100 С в течение 3ч, После охлаждения полученный продукт разбавляют ледяной водой и нейтрализуют 20%-ным раствором NaOH, осадок отфильтровывают, промывают водой, кристаллизуют си CHjCl и гексана и получают сложный метиловый эфир 6,7-диметил-5-ок- со-5Н-тиазоло- 3,2-а пиримидин-2- -карбоновой кислоты с температурой плавления 158-159°С (5,46 г), кото- рый подвергают взаимодействию с бензальдегидом (3,52 г) в метаноле (120 мл) в присутствии метилата натрия (2,7 г) при постоянном перемешивании при температуре кипения с об- ратным холодильником в течение 120 ч После охлаждения и концентрирования в условиях вакуума осадок отфильтро- вьгоают и растворяют в смеси диметил- формамида и муравьиной кислоты. Этот раствор разбавляют ледяной водой, поле чего осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтрализации, кристаллизуют из изопропиловох о спирта и получают 2,8 г 6-метил-7-транс- -(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло- З,2-а пиримидин-2-карбоновой кислоты.

Т.пл. 257-259 Ci ЯМР (СРзСООВ)с/ ч. на млн.: 2,50 OS) (ЗН, -СНр, 7,36 (d) (IH, /i-этенильный протон); 7,40-7,90 (m) (5Н, фенильные протоны); 7,73 (d) (1Н, d -этенильный протон); 9,07 (S) (1Н, С-3-протон);

IHofH/i l6 Гц. Выход 28,4%. 1-

В результате выполнения аналогнч. ной процедуры с использованием соответствующих этилацетоацетатов полу31

чают следующие соединения, выход которых был аналогичен указанному:

7-транс-(2-фенш1-этенил)-5-оксо- -5Н-тиазоло-ГЗ,2-а пиримидин-2-карбо- новая кислота. Т.пл. 246-248 С-,

6-этил-7-транс-(2-фенил-этенил)- -5-оксо-5Н-тиазоло- 3,2-а пиримидин- -2 карбоновая кислота. Т.пл. 254- 256°С,;

6-пропил-7-транс-(2-фенил-этенил)- -5-оксо-5Н-тиазоло- 3,2-а пиримидин- -2-карбоновая кислота. Т.пл. 255- 257 С,

6-хлор-7-транс-(2-фенил-этенил)-5- -оксо-5Н-тиазоло- 3,2-а пиримидин-2- -карбоновая кислота. Т.пл.265-270 С с разложением.

7-транс- 2-(3-Пиридил)-зтенил -5- -оксо-5Н-тиазоло-ГЗ,2-а пиримидин-2- -карбоновая кислота, т.пл. 264-267 С, ЯМР-спектроскопия (CDCl,-CFjCOOD) сУ ч. на млн.: 6,95 (S) (IH, С-6-протон) 7,53 (d) (IH, д-этенильный протон)j 8,02 (d) (IH, а--этенильный протон); 3,20 (dd) (IH, С-5-пиридильный протон); 8,60-9,03 (m) (2Н, С-4- и С-6-пиридильные протоны); 8,90 (S) (IH, С-3-протон); 9,11 (bS) (IH, С-2-пиридш1ьный протон); I Н,Н., 16 Гц-,

6-этил-3-метил-7-транс-(2-фенил- -3тенил)-5-оксо-5Н-тиазоло- 3, римидин-2-карбоновая кислота (3,1 г) т.пл. 257-260 С„

П р и м е р 2. Сложный метиловый эфир 6,7-диметш -3-оксо-5Н-тиазоло- ,2-а пиримидин-2-карбоновой кислоты (2 г), полученный по примеру 1, подверганте, взаимодействию с 2-метил- -бензальдегидом (2,02 г) в метаноле (60 мл) в присутствии метилата натрия (1,36 г) при постоянном перемешивании при температуре кипения с обратным холодильником в течение 48ч После охлаждения осадок отфильтровывают и растворяют в смеси диметил- формамида и муравьиной кислоты. Этот раствор разбавляют ледяной водой, после чего осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтрального состояния. Кристаллизация из метанола позволяет получить 0,67 г 6-ме- тил-7-транс- 2-(2-метил-фенил)-эте- нил -5-оксо-5Н-тиазоло- 3,2-а пири- мидин-2-карбоновой кислоты, Т.шт.251- ЯМР (CDClj-CF COGD) с/ч. на млн.: 2,44 (S) (6Н, -СН j) 7,15 (d) (IH, /b-этенильный протон);

(m) ЗН; (, С-4- и С З-фениль- ные протоны); 7,68 (т) (1Н, С-6-фе- нильный протон)J 7,96 (d) (1Н, эте- .нильный протон), 8,93 (S)(1H, С-3-

-протон), 16 Гц, Выход 24,5%.

В результате вьтолмения аналогичной процедуры с использованием соответствующих альдегидов.получены следующие соединения с указанным выхо- .дом:

6-метил-7-транс- 2-(3-метил-фенил )-э тенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3, 2-а пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 241-244°С.

6-метил-7-транс- 2-(4-метил-фе- нил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло- 3,2-а пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 252-255 С;

6-метил-7-транс- 2-(2,4-диметил- -фенил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло- 3,2-а 1Шримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 212-215 С.;

6-метил-7-транс- 2-(2,5-диметил- -фенил)-этенилJ-5-OKCO-5- Н-тиазо- .ло з,2-а пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 257-260°С, . 6-метил-7-транс- 2-(2-метокси- -фенил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазолЪ- ГЗ,2-а пиримидин-2-карбоновая кисло- та. Т.пл. 241-244°С,

6-метш1-3-транс- 2-(3-мвтоксифе- нил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-2-карбоновая кислота.. Т.пл. 255-258 С;

6-метил-6-транс- 2-(4-метокси- -фенил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло- 3,2-а пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 255-257 С.

6-метил-7-транс- 2-(2,3-диметокси -фенил)-зтенил -5-оксо-5Н-тиазоло- 3,2-а пиримидин-4-карбоновая кислота. Т.пл. 254-2564i

6-метил-7-транс- 2-(2-метокси-3- -этокси-фенил)-этенилJ-5-OKCO-5H- -тиазоло З,2-а пиримидин-2-карбонова кислота. Т.пл. 242-244°С.

6-метил-7-транс- 2-(2,5-диметокси фенил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазЬло- З,2-а пиримидин-2-карбоновая кисло- та. Т.пп. 245-247°С; :

6-метил-7-транс- 2-(4-хлор-фенил- -этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3, римидин-2-карбоновая кислота, . T.mT.281-284°Ci

6-метил-7-транс- 2-(2,6-диxлop- -фeнил) этенил -З-оксо-ЗН-тиазоло- 3,2-а пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 265-268°С.

Пример 3 Сложный метиловый эфир 6,7-диметил-5-оксо-ЗН-тиазоло- 3,2-а пиримидин-2-карбоновой кислоты (3,5 г), полученный по примеру 1, подвергают взаимодействию с 2-пири- мидинкарбоксальдегидом (5,5 г) в метаноле (100 мл) в присутствий ме- тилата натрия (2,75 г) при постоянном перемешивании при температуре кипения с -обратным холодильником в течение 42 ч. После охлаждения осадок отфильтровывают и растворяют в муравьиной кислоте. Этот раствор разбавляют ледяной водой, осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтрального состояния. Кристаллизацией из метанола получают 2,4 г 6-метил-7- -транс- 2-(2-пиридил)-этенилJ-3-OKCO- -ЗН-тиазоло 3,2-а пиримидин-2-карбо- новой кислота, т.пл. 260-265 с, ЯМР (CDC1 -CF 3 CdOD) о( ч. на млн.: 2,43 (S); (ЗН, CHj); 8,02 (d) и 8,06 (d) (2Н, этенильные проТоны), 8,02 (dd) (1Н,.С-5-пиридильные протоны); 8,38 (bd) (1Н, С-3-пиридильный протон)-; 8,60 (bd) (1Н, С-4-пиридш1Ь- ный протон); 8,78 (d) (1Н, С-6-пи- ридильный протон); 3,84 (S) (1Н, С-3- -протон); 16 Гц. Выход 32,2%,

В результате выполнения аналогичной процедуры с использованием соответствующих гетероарнлальдегидов получены следующие соединения с указанным выходом: 6-метил-7-транс- 2- -(3-пиридил)-этенил -3-оксо-ЗН-тиа- золо Г 3,2-а пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 272-273 0.

П р и м е р 4. Сложный метиловый эфир 7-метил-З -оксо-ЗН-тиазоло- З,2-а пиримидин-2-карбоновой кислоты (3,5 г, температура плавления 146- 148°С), полученный по примеру 1, подвергают взаимодействию с хлористым сульфурилом (3,6 г) в дихлорэтане (130 мп) при постоянном перемешивании при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, содержащую NaHCOj, органическую фазу отделяют и упаривают в условиях вакуума до сухого состояния, кристаллизацией из метанола получают сложный метиловый эфир 6-хлор-7-метил-3-оксо-ЗН-тиазо- лоСЗ,2-а пиримидин-2-карбоновой кислоты (4,28 г) с т.пл. 218-220°С, который подвергают взаимодействию с бензальдегидом (3,3 г) в метаноле (130 мл) в присутствии метилата натрия (2,68 г) при постоянном перемешивании при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. Осадок отфильтровывают и раст-. воряют в смеси- диметилформамида и муравьиной кислоты. Этот раствор разбавляют ледяной водой, осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтрального состояния. Кристаллизацией из смеси CH,Cl2 и метанола получают 3,1 г 6-хлор-7-транс-(2- -фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло- 3,2-а пиримидин-2-карбоновой кислоты, т.пл. 265-270°С, с разложениfO

f5

ем ЯМР (CFj COOD-CDClj). на млн 7,59 (d)(1H, р -этенильный протон), 7,40-7,80 (т) (5Н, фенильные протоны); 8,01 (d) (1Н, е/-эт гнильный протон), 8,88 (S) (1Н, С-3-протон)-, 16 Гц. Выход 38,0%.20

В результате выполнения аналогичной процедуры с использованием соответствующих альдегидов получены следующие соединения с указанным выходом:

6-хлор-7-транс- 2-(2-метил-фенил)- -3тенил - 5-оксо-5Н-тиазоло 3, римидин-2-карбоновая кислота.

6-хлор-7-транс- 2-(4-фтор-фенил -этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 13, пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 238-288 0 с разложением,

6-хлор-7-транс- 2-(4-хлор-фенил -этенил -2токсо-5Н-тиазоло 3, римидин-2-карбоновая кислота. Т.пл, 305-307°Ci

6-хлор-7-транс-Г2-(3-пиридил)- -этенил -5-оксо-5Н-тиазолоГЗ, пиримидин-2-карбоновая кислотз. Т.пл. 235-240 С с разложением

б-хлор-7 -транс-Г2-(2-тиенил)-эт нил 5-оксо-5Н-тиазол 3,2-а -пирими дин-2-карбоновая кислота. Т.пл.284

6-хлор-7-транс- 2-(2-метокси-3- -зтокси-фенил)-этенил -5-оксо-5Н- -тиазоло З 5 2-а пиримидин-2-карбоно кислота. Т„пл. 255-257°С,

6-хлор-7-транс- 2-(2-хлор-фенил зтенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3, римидин-2-карбоновая кислота. 25 Т.пл.277-280°с;

6-хлор-7-транс--Г2-(3-хлорфенил) -этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3, пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 276-278°С;

Т.пл. 270-273 Ci..

6-хлор-7-транс- 2-(3-метил-фенил)-30 6-хлор-7-транс-- 2-(2,5-диметил .. .... г-з о 1 -фенил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-3Jпи-

римидин-2-карбоновая кислота, Т.пл. 270-272 0;

3,2-а пиримидин-2-карбоновая кисл та, т.пл. 276-279 0;

6-хлор-7-транс-- 2-(2-этокси-фе- нил)этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-2-карбоновая кислота, Т.пл. 276-278 с;

6-хлор-7-транс- 2-(4-метил-фенил)г -зтенил -5-окосо-5Н-тиазоло 3, римидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 280-285°С,

6-хлор-7-транс- 2- (2г-метокси-фе- нил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3, пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 262-266 0;

6-хлор-7-транс 2-(3-метокси-фенил)- -зтенил -5-оксо-5- Н-тиазоло 3, пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 262-267°С

6-хлор-7-транс 2-(4-метокси-фе- ниJ этeнил -5-oкco75H-тиaзoлo 3,2-aJ- пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 269-274°Ct

6-хлор-7-транс- 2-(2,3-диметокси- -фенил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло- З,2-а пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 263-265°С;

6-хлор-7-транс- 2-(2,5-диметокси- -фенил)-этеншд 5-оксо-5Н-тиазоло- З,2-а пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 271-273°С;

6-хлор-7-транс- 2-(4-фтор-фенил- -этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 13, пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 238-288 0 с разложением,

6-хлор-7-транс- 2-(4-хлор-фенил)- -этенил -2токсо-5Н-тиазоло 3, римидин-2-карбоновая кислота. Т.пл, 305-307°Ci

6-хлор-7-транс-Г2-(3-пиридил)- -этенил -5-оксо-5Н-тиазолоГЗ, пиримидин-2-карбоновая кислотз. Т.пл. 235-240 С с разложением

б-хлор-7 -транс-Г2-(2-тиенил)-эте- нил 5-оксо-5Н-тиазол 3,2-а -пирими- дин-2-карбоновая кислота. Т.пл.284-

6-хлор-7-транс- 2-(2-метокси-3- -зтокси-фенил)-этенил -5-оксо-5Н- -тиазоло З 5 2-а пиримидин-2-карбоновая кислота. Т„пл. 255-257°С,

6-хлор-7-транс- 2-(2-хлор-фенил)- зтенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3, римидин-2-карбоновая кислота. Т.пл.277-280°с;

6-хлор-7-транс--Г2-(3-хлорфенил)- -этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3, пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 276-278°С;

..

-фенил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло-

0

5

3,2-а пиримидин-2-карбоновая кислота, т.пл. 276-279 0;

6-хлор-7-транс-- 2-(2-этокси-фе- нил)этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3, пиримидин-2-карбоновая кислота, Т.пл. 276-278 с;

6-хлор-7-транс- 2-(4-этокси-фе- нил) -этeниJJ, -5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-aj- пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 270-272°С,

6-хлор-7-транс- 2-(4-нитро-фенил)- -зтенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3, пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 245-260°С с разложением ,

6-хлор-7-транс- 2-(3,4,5-триме- токси-фенил)-этенил -5-оксо-5Н-тиа- ,2-а пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 270-272°С ,

6-хлор-7-транс- 2-(2,6-дихлор- -фенил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло- 3,2-а пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 290-293 0.

П р и м е р 5. Оложный метиловый зфир 7-метил-5-оксо-5Н-тиазоло 3, пиримидин-2-карбоновой кислоты (3,4 iO, полученный по примеру 1, подвергают взаимодействию с пербромидом бромистого пиридина (5,31 г) в безводном

0

7135

пиридине (80 мл) при постоянном перемешивании при комнатной температуре в течение 40 мин. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтрального состояния. Сырое соединение очищают на колонке из SiOj с использованием хлороформа и этилаце- тата с отношением 100:5 в качестве элюента, в результате чего получают

3.3г сложного метилового эфира 6-бром-7-метил-5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-aj пиримидина-2-карбоновой кислоты, т.пл. 199-201°С, который подвергают взаимодействию с бензальдеги- дом (2,3 г) в метаноле (90 мл) в присутствии метилата натрия (0,75 г) при постоянном перемешивании при температуре кипения с обратным холодильником в течение 48 ч. Осадок отфильтровывают и растворяют в смеси ди- метилформамида и муравьиной кислоты. Этот раствор разбавляют ледяной водой, осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтрального состояния Кристаллизацией из метанола получают

2.4г 6-бром-7-транс-2-фенил-зтенил- -5-оксо-5H-тиaзoлo 3,2-ajпиpимидин-2- -кapбoнoвoй кислоты, т.пл. 281-285°С. Выход 42,0%.

При мер 6. Сложный метиловый эфир 2-амино-тиазоло-5-карбоновой кислоты (5 г) подвергают взаимодействию с этил-4-хлор-ацетоацетатом (10,6 г) в полифосфорной кислоте (25 г) при постоянном перемешивании при 100°С в течение 4 ч. После охлаждения, разбавления ледяной водой и нейтрализации 35%-ным раствором NaOH осадок экстрагируют этилацета- том и чистят на колонке из SiO. с использованием н-гексана и этилацета- та в качестве элюента. Кристаллизацией из простого изопропилового эфира получают сложный метиловый эфир 6-хлор-метил-5-оксо-5Н-тиазоло 3, пиримидина-2-карбоновой кислоты, т.пл. 139-141 С (2,75 г), который подвергают взаимодействию с трифенил- фосфином (3,15 г) в ацетонитриле (100 мл) при постоянном перемешивании при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения осадок отфильтровывают, промьшают ацетонитрилом, по- лучают хлористьй 2-карбометокси-5- -оксо-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-7- -ил-метил-трифенил-фосфоний,т.пл.180- с разложением. После этого

18

(3,35 г) данное вещество добавляют при перемешивании и суспензии 75%-ного раствора NaH (0,3 г) в ди- метилсульфоксиде (60 мл) и дихпорэта не (40 мл) и подвергают взаимодействию с 3-пиридикарбоксальдегидом (1,4 г) при комнатной температуре в течение 20 ч. Этот раствор затем разбавляют ледяной водой, сырой осадок экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу отделяют и выпаривают в условиях вакуума до сухого состояния. Сьфой остаток кристаллизуют из изопропилового спирта, в результате чего получают сложный метиловый эфир 7-транс-Г2-(3-пиридил)-эте- нил -5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-а пири- мидин-2-карбоновой.кислоты (1,3 г), который гидролизуют посредством обработки смесью 37%-ного раствора НС1 и уксусной кислоты с соотношением 1:1 (50 мл) при температуре кипения с обратным холодильником в течение 40 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют ледяной водой и нейтрализуют 37%-ным раствором NaOH. Осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтрального сотояния. Кристаллизацией из СНС12И этанола получают 0,87 г 7-транс- 2- -(3-пиркдил)-этенил -3-оксо-5Н-тиа- золо 3,2-а пиримидин-2-карбоновой и кислоты, т.пл. 264-267°С, ЯМР (CDC1- ) ч. на млн:6,95 (S) (IH, С-6-протон); 7,53 (d) (IH, д-этениль- ный протон); 8,02 (d) (IH, el-этепмлъ ный протон), 8,20 (dd) (IH, С-5-пири дильный протон)J 8,60-9,03 (га) (2Н, С-4- и С-6-пиридильные протоны) j 8,90 (m) (IH, С-3-протон); 9,11 (bs), (IH, С-2-пиридильный протон); Mt/H|j 16 Гц. Выход 9,2%.

В результате выполнения анаяогач- ной процедуры получены следующие соединения, выход которых аналогичен указанному:

6-метил-7-транс-(2-фенил-этенил)- -5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин- -2-карбоновая кислота, т.пл.257-259°С ЯМР-спектроскопия (CFj СООВ)с/ч. на млн.: 2,50 (S) (ЗН, -СН)-, 7,36 (d) (IH, ft-этенильный протон); 7,40- 7,90 (та) (5Н, фенильные протоны)} 7,73 (d) (IH, а-этенильный протон)J 9,07 (S) (IH, С-3-протон) . 16 Гц;

7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо- -5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-2-карбо- новая кислота, Т.пл.- 246-248 С;

6-этил-7-транс-(2-фенш1-этенил)- -5-оксо-5Н-тиазоло З,2-а пиримидин- -2-карбоновая кислота. Т.пл. 254- 256° С-,

6-пропил-7-транс-(2-фенил-этенил)- -5-оксо-5Н-тиазоло ГЗ,2-аJ пиримидин- -2-карбоновая кислота. Т.пл.255-257 С

6-метил-7-т-ранс- 2- (2,4-диметил- -фенил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло- 3,2-а пиримидин-2-карбоновая кисло- та. Т.пл. 262-275 С6-метил-7 транс- 2-(2-метил-фе- нил)этенил -5-оксо-5Н-тиаэоло З, пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 251-254 С, ЯМР-спектроскопия (CDC1 j-CFjCOOD) (/ч. на члн.: 2,44 (S) (6Н, -СН); 7.15 (d) (iHj -зте- нильный протон); 7,34 (ю) (3 Н, С-Зт, С-4- и С-5-фенильные протоны); 7,68 (т) (IH, С-6-фенильный протон); 7,96 (d) (IH, а-этенильный протон); 8,93 (S) (IH, С-З-протон); 16 Гц.

6-меТил-7-транс- 2(3-метил -фе- нил) -этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 241-244°С;

6-метил-7-транс- 2-(4-метил-фе- нил)этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-aJ- пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 252-255°С.

6-метил-7-транс- 2-(2,5-диметил- -фенил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло- З,2-а пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 257-260°С,

6-метил-7-транс- 2-(2-метокси-фе- нил)-этенил 5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 241-244°С;

6-метил-7-транс- 2-(3-метокси- -фенил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло- 3,2-а пиримидин-2-карбоновая кислота, Т.пл. 255-258°с:

6-метил-7-транс- 2-(4-метокси-фе- нил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3, пиримидин-2-карбоноБая кислота. Т.пл. 255-257°с;

6-метил-7-транс- 2-(2,3-диметокси- -фенил)-этенил -5- оксо-5 Н-тиазоло- 13,2-а пиримидин-2-карбоновая кисло- та. Т.пл. 254-25б С;

6-метил-7-транс- 2-(2-метокси-3- -этокси-фенил)-этенилJ-5-OKCO-5H - -тиазоло 3,2-а пиримидин-2-карбоно- вая кислота. Т.пл. 242-244° С;

6-метил-7-транс- 2-(2,,5-диметокси- фенил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло- З,2-а пиримиднн-2-карбоновая кислота. Т.пл. 245-247 Ci

1355131

10

6-метил-7-транс- 2-(4-хлор-фенил)- -этенил .1-5-оксо-5Н-тиазоло f3,2-а1пи- римидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 281-284 Сi

6-метил-7-транс- 2-(2,6-дихлор- фёнил)-этенил -5 оксо-5Н-тиазоло- 13,2-а пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 265-268 С;

6-метил-7-транс- 2-(4-фтор-фенил)- -этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3, римидин-2-карбоновая кислота.Т.пл.260 , ЯМР-спектроскопия (CDClj- -CFjCOOD) сУч.млн„: 2,45 (S) (ЗН, GH) 8,02 (d) и 8,06 ((/) (211, этенильные протоны); 8,02 (dd) (Ш, С-5-пири- дильный протон)} 8,36 (bd) (IH, С-3- -пиридильный протон), 8,60 (bd) (IH, С-4-пиридильный протон)i 8,78 (d) (IH, С-6-пиридильный протон) 8,84 (S) (IH, С-3-протон), ЛН„Н 16 Гц,

6-хлор-7-транс-(2-фенил-этенил)- -5-оксо-5Н-тиазоло З,2-а пиримидин- -2-карбоновая кислота. Т.пл. 265- 270°С с разложением; ЯМР-спектроскопия (CFjCOOD-CDCl з) о ч. на млн.: 7,59 (d) (IH, /,-этенильный протон); 7,40-7,80 (га) (5Н, фенильные протоны), 8,01 (d) (IH, а-этенильный протон); 8,88 (S) (IH, С-3-протон);

16 Гц;

6-хлор-7-транс- 2-(2-метил-фенил)- -этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3, пиримидин-2-карбоновая кислота, Т.пл. 270-273 С,

6-хлор-7-транс- 2-(З-метил-фенил)- -этенил -5-оксо-5Н-тиазолоГЗ, пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 270-272 С;

6-хлор-7-транс- 2-(4-метил-фенш1)- -этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3, римидин-2- карбоновая кислота. Т.пл. 280-285°С;

6-хлор-7-транс- 2-(2-метокси-фе- нил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-aj пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 262-266 С;

6-хлор-7-транс- 2-(3-метокси-фе- нил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3, пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 262-267°С;

6-хлор-7-транс- 2-(4-метокси-фе- нил)этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3, пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл, 269-274 С,6-хлор-7-транс- 2-(2,3-диметокси- -фенш1)-этенил -5--оксо-5 Н-тиазоло- 3,2-а пиримидин-карбоновая кислота. Т.пл,, 263-265°С;

6-хлор-7-транс-С2-(2,5-диметокси- -фенил)- этенил -5-оксо-5Н-тиазоло- ГЗ,2-а пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 271-273 С;

6-хлор-7-транс- 2-(4-фтор-фенил)- с этенил -3-оксо-5Н-тиазоло З, римидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 283-288°С с разложением;

6-хлор-7-транс- 2-(4-хлор-фенш1)- -этенил -5-оксо-5Н-тиазоло З,2-а}- 10 пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 305-307°С;

6-хлор-7-транс- 2-(3-пиридил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-а1пирими- дин-2-карбоновая кислота. Т.пл.235- 15 с разложением;

6-хлор-7-транс- 2-(2-тиенил)-эте- нил -5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-а пирими- дин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 284- 286 С 20

6-хлор-7-транс- 2-(2-метокси-3- -этокси-фенил)этенил -5-оксо-5Н-тиа- ,2-а пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 255-257 С;

6-хлор-7-транс- 2-(2-хлор-фенил)- 25 -этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3, пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 27J-280 C;

6-хлор-7-транс- 2-(3-хлор-фенил)- -этенил1-5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-а J- 30 пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 276-278°С;

6-хлор-7-транс-Г2-(2,5-диметил- -фенил)этенил -5-оксо-5Н-тиазоло- З,2-а пиримидин-2-карбоновая кисло- та. Т.пл. 276-279°С;

6-хлор-7-транс- 2-(2-этокси-фе- Нил )-з тенил -5-оксо-5Н-тиазоло- 13,2-а пиримидин-2-карбонов ая кисло- та. Т.пл. 276-278°Ci40

6-хлор-7-транс- 2-(4-э токси-фе- нил) -этенил -5-оксо-5Н-тиаз ,2-а}- пиримидин-2-карбоновая кислота. .пл. 270-272 С-

6-хлор-7-транс- 2-(4-нитро-фенил)- 45 этенил -5 -оксо-5Н-тиазоло Г3, пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 245-260 С с разложением;

6-хлор-7-транс- 2-(3,4,5,-триме- токси-фенил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазо- 50 о 3,2-а пиримидин-2-карбоновая кисота. Т.пл. 270-272 С,

6-хлор-7-транс- 2-(2,6-дихлор-фе- нил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазолоГЗ, пиримидин-2-карбоновая кислота. 55 Т.пл. 290-2934;

6-бром-7-транс-(2-фенил-этенил)- 5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-2- карбоновая кислота. Т.пл. 281-285 С;

6-хлор-3-метил-7-транс-(2-фенил- -этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло з, римидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 248-250 С;

6-хлор-3-фенил-7-транс-(2-фенил- -этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 199-202°С.

Пример 7. Сложный эфир 2-амино-4-метил-тиазол-5-карбо- новой кислоты (10 г) подвергают взаимодействию с этил-2-этил-ацетоацета том (17 г) в полифосфорной кислоте (50 т) при постоянном перемешивании при в течение 4 ч. После охлаждения, разбавления ледяной водой и нейтрализации 35%-ным раствором NaOH осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтрального состояния и кристаллизуют из гексана, в результате чего получают сложный этиловый эфир 6-этил-3,7-диметил- -3-оксо-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин- -2-карбоновой кислоты, т.пл.122-124 (9,9 г), который подвергают взаимодействию с N-бромсукцинимидом (13,75 г) в. бензоле (260 мл) при температуре кипения с обратным холодильником в течение 11 ч.

После охлаждения этот раствор разбавляют этилацетатом и взбалтывают с 5%-ным раствором NaHCO, а затем с водой до нейтрального состояния. Выпаривание в условиях вакуума до сухого состояния и кристаллизации остатка из простого изопропилового эфира позволяет получить сложный этиловый эфир 7-бромметил-6-этил-73-ме- тш1-5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-а}пири- мидин-2-карбоновой кислоты, т.пл.146 1 148 С (6,7 г), который подвергают взаимодействию с трифенилфосфином ; (5,4 г) в бензоле (160 мл) при пере- мешивании при температуре кипения с .обратным холодильником в течение 5 ч I.

После охлаждения осадок отфильтровывают и промывают бензолом, в ре-. зультате чего получают бромистый 2-карбэтокси-6-этил-3-метил-5-оксо- -5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-7-ил-ме- тил- трифенил-фосфоний, т.пл.152 С (9,7 г), которьгй растворяют в дихлорэтане (80 мл) и по каплям добавляют 1,5 М раствор н-бутил-лития в гекса- не (10,6 мп) при температуре.-15°С. Затем по каплям добавляют раствор бензальдегида (2,47 г) в дихлорэтане (10 мл) при постоянном перемешиваНИИ и поддержании температуры, равной -15°С. Реакционную смесь перемешивают сначала в течение 3 ч при- температуре , а затем в течение 5 ч при комнатной температуре. Эту реакционную смесь нейтрализуют посредством , разбавляют ледяной водой, а потом экстрах ируют этилацетатом. Органический слой отделяют и упаривают до сухого состоя- ния. Кристаллизация остатка из и метанола позволяет получить сложный этиловый эфир 6-этил-З-метил -7-транс-(2-фенил-этенил)5-оксо- -5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-2-карбо- новой кислоты, т.пл. 175-176 С (4 чг) который гидролизуют с помощью 1%-ного раствора КОН в растворе метанола (67 мл) при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин После охлаждения осажденную соль калия отфильтровывают, а затем растворяют в горячей муравьиной кислоте. Разбавление ледяной водой позволяет получить осадок, который фильтруют и промывают водой до нейтрального сотояния, затем хлороформом получают 6-этил-8-метил-7-транс-(2--фенил-э тенил) -5-оксо-5Н-триазоло f 3,, 2-aJ пири- мидин-2-карбоновую кислотз (3,1 г) т.пл. 257-260 0. Выход 17,0%.

П р и м е р 8. Сложный этиловый эфир 2-амино-4-метил-тиазол-5-карбо- новой кислоты (1,5 г) подвергают взаимодействию с этил-2-хлор-ацето- ацетатом (2,65 г) в полифосфорной кислоте (20 г) при постоянном перемешивании при 100°С в течение 3ч.

После охлаждения, разбавления ледяной водой № нейтрализации 30%-ным раствором NaOH осадок э сстрагируют этилацетатом и органический раствор выпаривают в условиях вакуума до сухого состояния. Остаток чистят на колонке из SiOj с использованием гекса на и этилацетата с соотношением 70:30 в качестве элюента. Кристаллизация из гексана позволяет получить сложный метиловый эфир 6-хлор-3,7-ди метил-5-оксо-5 -Н-тиазоло 3,2-а пири- мидин-2-карбоновой кислоты, т.пл.140 141°С (1,52 г), который подвергают взаимодействию с бензальдегидом (1,2 г) в трет-бутаноле (30 мл) в присутствии трет-бутилата калия (1,8 г) при постоянном перемешивании при в течение 3 ч.

Затем реакционную смесь разбавляю ледяной водой, содержащей избыток

5 0 5 0

0

5

NaHjPO , и осадок экстра1 ируют xjropo- формом. Органический раствор выпаривают в условиях вакуума до сухого состояния. Кристаллизация из метанола позволяет получить 0,6 г 6-хлор-З-ме- тил-7-транс(2-фенил-зтенил)-5-оксо- -5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин 2-карбо- новой кислоты, т.пл. 248-250°С. Выход 21,7%.

В результате выполнения аналогичной процедуры получены следующие соединения с указанным выходом:

6-хлор-3-фенил-7-транс (2-фенил- этенил) -5-оксо-5Н-тиазоло З,2-а}пи- римидин-2-карбоновая кислота, т.пл. 199-202 С.

П р и м е р 9. 6-этил-7-транс- -(2-фенил-этенил)-5-оксо-ЗН-тиазоло- {3,2-аЗпиримидин-2-карбоновую кислоту (5,2 г) подвергают взаимодействию с хлористым тионилом (3 мл) в диокса- не (60 мл) при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч, после чего эту смесь выпаривают в условиях вакуума до сухого состояния. Остаток подвергают взаимодействию с избытком метанола при 50 С в течение 30 мин, затем раствор концентрируют в условиях вакуума и остаток разбавляют ледяной водой. Осадок фильтруют и промывают водой; кристаллизация из CH.Cl-И простого изопропилового эфира позволяет получить 4,1 г сложно1 о метилового эфира 6-этил-7-транс-(2-фенил-этенил)-5- -оксо-5Н-тиазоло З,2-а пиримидин-2- -карбоновой кислоты.Т.пл. 214-215 С. Выход 75,6%.

Пример 10. 7-транс- 2-(3- -Пиридшт)-этенил 3-5-оксо-5Н-тиазо- ,2-а пиримидин-2-карбоуовую кислоту (1,9 г) подвергают взаимодействию с йодистым этилом (3 г) и безводным (1,75 г) при перемешивании в течение 6 ч при 60 С.После охлаждения и разбавления ледяной водой осадок отфильтровывают и промывают водой. Кристаллизацией из этанола получают - 1 I сложного этилового эфира 7-транс- (3-пиридил)-этенил -5-оксо-5Н- -тиазоло 3,2-а пиримидин-2-карбоно- вой кислоты. Т.пл.193-194°С. Выход 48,2%.

Пример 11. 6-Метил-7-транс- -(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло- 3,2-а пиримидин-2-карбоновую кислоту (1,1 г) подвергают )эзаимодействию с хлористым тионилом (0,8 мл) в диокса- не (30 мл) при температуре кипения с

обратным холодильником в течение 3ч, после чего эту смесь выпаривают до сухого состояния в условиях вакуума.

Остаток растворяют в диоксане (30 мп) и подвергают взаимодействию с 2-(диэтиламино)этанолом (1,13 г) при комнатной температуре в течение 20 ч. После разбавления водой осадок фильтруют, растворяют в ацетоне (40 мл) и обрабатывают стехиометричес ким количеством НС1 в простом эфире, осадок отфильтровывают, промывают этилацетатом и растворяют в в оде.

Подщелачивапие посредством KjCO,, фильтрование осадка и кристаллизация из простого эфира позволяет получить 0,5 г 2-(диэтиламино)-этилового эфира 6-метил-7-транс-(2-фенил- этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло 3, римидин-2-карбоновой кислоты: ЯМР (CDClj-CF.COOD) с/ ч. на млн.: 1,42 (S) t6H,.-N(CHjCH j)jJ,V2,40 (S) (ЗН, -СНр; 3,40 (g) (4Н-, N(CH2CH3)j 3,67 (in) (2Н, -OCHjCH NC); 4,84 (m) (2H, -OCHjCHjNC); 7,17 (d) (IH -эте- нильный протон); 7,50 (га) (6Н al -эте- нильный протон и фенильные протоны) , 8,90 (S) .(IH, С-3-протон). Выход 34,5%.

В результате выполнения аналогичной процедуры получены следующие соединения с указанным выходом:

2-(диэтиламино)этиловый эфир 6-хлор-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-ок- со-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-2-кар- боновой кислоты, т.шт. 152-155°С.

Пример 12. Сложный метиловый эфир 6-хлор-7-транс-(2-фенш17Этенил)- -5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-2- -карбоновой кислоты, полученный по ; примеру 9 (1,1 г), подвергают взаимодействию с 2-амино-пиридином (0,85 г) в полифосфорной кислоте (25 г) при

постоянном перемешивании в течение

уО

45

48 ч при 120 С. После охлаждения, разбавления ледяной водой и нейтрализации 35%-ным раствором NaOH осадок отфильтровывают и промывают водой. Очистка на колонке из SiOj с исполь- зованием хлороформа в качестве элю- ента и последующая кристаллизация из СН „Cl.-метанола позволяет получить 0,4 г 6-хлор-7-транс-(2-фенил-зтенил)- -5-оксо-5Н-тиазоло З,2-а пиримидин- -2-N-(2-пиридил)-карбоксамид.Т.пл.305- , ЯМР (CDC1-CFCOOD) t/ ч.на млн. : 7,30-8,30Дш) (11Н,этенильные прото- ны, пиридильные протоны и фенильные

5 0

о

5

протоны); 9,15 (S) (IH, С-3-протон). Выход 30,8%.-

Пример 13. 6-Хлор-2-хлоркарбо- нил-7-транс-(2-фенил-этеншт)-5-оксо- -5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин, полученный по примеру 14 (2,4 г), подвергают взаимодействию с морфолином (2 г) в диоксане (60 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч. После выпаривания растворителя в условиях вакуума остаток обрабатывают водным раствором и экстрагируют этилацетатом; органическую фазу отделяют и упаривают в условиях вакуума до сухого состояния. Остаток кристаллизуют из CHjClj --этилового спирта, в результате чего получено 1,7 г 6-хлор-2- -морфолинокарбонил-7-транс-(2-фенил- -этенил)-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин- -5-она. Т.пл. 293-295 С. Выход 61,8%.

В результате выполнения аналогичной процедуры получены следующие соединения с указанным выходом:

6-хлор-7-транс-(2-фенил-этенил)-5- -оксо-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-:2- -Н-(1Н-тетразол-5-ил)-карбоксамид. Т.пл. 285-295 С (разл.). Пример 14. 6,7-Диметил-5- -оксо-тиазоло 3,2-а пиримидин-2-кар- боновую кислоту (2,65 г) подвергают взаимодействию с бензальдегидом (1,75 г) в метаноле (60 мл) в присутствии метилата натрия (2,7 г) при постоянном перемешивании при температуре кипения с обратньм холодильником в течение 96 ч.,

После охлаждения и концентрации в условиях вакуума осадок отфильтровывают и растворяют в смеси диме- тилформамида и муравьиной кислоты. Этот раствор разбавляют ледяной во- - дои, осадок отфильтровьшают, промывают водой до нейтрального состояния и кристаллизуют из изопропилового спирта, в результате чего получают 1,8 г 6-метил-7-транс-(2-фенш1-эте- нил)-5-оксо-5Н-тиазоло З,2-а}пирими- дин-2-карбоновой кислоты.Т.пл.257- 259°С. Выход 48,8%.

Пример 15. 6-Хлор-2-хлоркарбо- нил-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-окс6- -5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин, полученный по примеру 11 (3,5 г), подвергают взаимодействию с N-(2-oKCH- этил)-морфолином (4,3 г) в диоксане (200 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч.

После выпаривания растворителя в условиях вакуума остаток обрабатывают водным раствором NaHCOj и экстрагируют этилацетатом, органическую фазу отделяют и упаривают в услови- ях вакуума до сухого состояния. Остаток кристаллизуют из смеси CHjCl,и простого изопропилового эфира, в результате чего получают 2,1 г 2-мор фолино-этилового эфира 6-хлор-7- -транс-(2-фенил-этенил)-5-ОКСО-5Н- -тиазолоСЗ,2-а пирнмидин-2-карбоново кислоты. Т.пл. ITI-ISZ C, ЯМР (CDClp d ч. на млн: 2,57 (т) (4Н, С-3 и С-5-морфолинильные протоны); 2,74 (t); (2Н, -COOCH CHj NC) ,- 3,7 (m) (4Н, С-2- и С-6-морфолинильные протоны)} 4,48 (t) -2Н, -COOCH,,CHjN :7,3-7,7 (т) (6Н, /j-этенильный протон и фенильные протоны)J 7,91 (d) (IH, о/-этенильный протон) J 8,44 (S), (IH, С-3-протон). Выход 62,9%.

В результате выполнения аналогичной процедуры получены следующие соединения с указанным выходом;

3-пиридиловый эфир 6-хлор-7-транс -(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазо- ,2-а пиримидин-2-карбоновой кислоты. Т.пл. 221-223 С.

П р -и м е р 16. Сложный метиловый

эфир 6-хлор-7-транс- 2-(4-нитро-фе- нил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-a пиримидин-2-карбоновой кислоты (3,82 г) подвергают взаимодействию с 2Н,0 (25 г) в 37%-ном растворе НС1 (15 мл) и уксусной кислоты (45 мл) при постоянном .перемешивании при в течение 2ч. После охлаждения осадок .отфильтровывают, промы- вают уксусной кислотой, а затем суспендируют при перемешивании в 2,5%-ном водном растворе NaHCOg. Полученный продукт отфильтровьгаают и промывают водой до нейтрального сое- тояния, получают сложный метиловый эфир 6-хлор-7-транс- 2-(4-амино-фе- нил)-этенил 1-5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-2-карбоновой кислоты (2,54 г), который подвер1 ан)т взаимо- действию при перемешивании с 1%-ным раствором КОН в 95%-ном растворе этанола (90 мл) при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 часов. После охлаждения осажденную соль калия отфильтровывают и промывают метанолом. Затем полученный продукт кристаллизуют из смеси муравьиной кислоты и этаноле, получают

1,72 1 6-хлор-7-транс- 2-(4-амино- -фенил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло- 3,2-а пиримидин-2-карбоновой кислоты. Т.пл. 305-315°С (разл.). Выход 50,7%.

П р и м-е р 17. 6-Хлор-7-транс- -(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазо- ,2-а пиримидин-2-карбоновую кислоту (3 г) растворяют в стехиометри- ческом количестве 4н. раствора NaOH при нагревании при . После охлаждения и разбавления ацетоном (100 мл) осадок отфильтровьгаают, промывают ацетоном и подучают 2,85 г натриевой соли 6-хлор-7-транс-(2-феиил-этенил)- -5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин- -карбоновой кислоты. Т.пл. . Выход 89,1%.

Проведены биологические испытания соединений, полученных предлагаемым способом.

В лабораторных условиях провели исследование образования SRS под действием А 23187 в брюшинных клетках крыс по методу М.К. Бачера и Дж.Р.Брашлера; исследование образования SRS (медленно реагирующее вещество) под действием антигена в рубленом легком морских свинок по методу В.Е. Броклхерста.

В живом организме провели исследование пассивной брюшинной анафилаксии вызванной IgG у крыс, по методу Х.К.Морзо, К.Дж.Блоха и К.Ф.Аустена исследование пассивной кожной анафилаксии, вызванной IgE (РСА) у крыс, по методу A.M. Дж. Н.Блаера.

Результаты этих биологических исследований показывают, что предлагаемые соединения являются активными, например, в качестве ингибиторов им- муноло1 ическо1 о высвобождения аллергических медиаторов, например гиста- мина, из тучных клеток и в качестве ингибиторов образования и/или высвобождения анафилактических медиаторов, таких как SRS в брюшинной и легочной системах, вызванных зараже- нием ионофором или антигеном. Известно, что медленно реагирующие вещества, которые идентифицированы как лейкотрины C,D и Е, играют важную роль в возникновении бронхоспазм в случае аллер1 ической астмы у человека

Важным свойством предлагаемых соединений является то, что они действуют как антиаллер1 ические ах енты при введении через рот.

Для сравнения бьто произведено испытание показательного числа предлагаемых соединений в отношении известного соединения аналогичной структуры - 6-метил-7-транс-(2-фе- нил-этенш1)-5Н-тиаЗоло 3,2-а1пирими- дин-5-она.

В таблице показаны результаты испытаний в лaбopatopныx условиях на торможение образования SRS в пери- тональных клетках крыс.

Из таблицы следует, что при применении предлагаемых соединений достигается большее торможение в образова НИИ SRS в перитональных клетках крыс, т.е. соединения обладают лучши антиаллергическим действием.

Полученные результаты показывают, что предлагаемые соединения обладают более высокой способностью тормозить образование SRS, т.е. имеют бошее высокую антиаллергическую активность, чем известное соединение 6-метил-7- -транс-(2-фенил-этенил)-ЗП-тиазоло- 3,2-а пиримидин-5-он, и относятся к числу малотоксичньгх. Формула изобретения

,, Способ получения замещенных производных карбоксйтиазоло- 3, пиримидина общей формулы

H-T-H Y НОоЛЛгсн-с - «г

где R - галоген или С -С -алкил,

RJ - фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя

(I)

FCE 21624 (контрольное)

FCE 21929 FCE 22223

FCE 22225

FCE 22224 FCE 22232

FCE 22304 FCE 22233

FCE 22735 FCE 23741

заместителями, выбранными из галогена, С -С -алкила или С -С -алкокси, или пири- дил,

или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что проводят взаимодействие соединения формулы

10

ххх

к г

(II)

де Z - метил, метилтрифенилфосфонийхлоррщ или метилтрйфенилфосфрнийбромид J

окси- или

группа;

имеют указанные значения,

или его соли с альдегидом

формулы

R R,е,-С алкокси Г

сно

(III)

где RU - имеет указанное значение, и если Z, метил, процесс ведут в метаноле в присутствии метилата натрия . при кипении, или, если Z - метил- .трифенилфосфонийбромид, процесс ведут в диметилсульфоксиде в присутствии натрия при комнатной температуре или в присутствии н-бутштлития при температуре от до комнатной, получаемое соединение формулы (I), где R - С,-С -алкоксигруппа, подвергают гидролизу и целевой продукт вьщеляют в свободной форме или в виде соли.

1

22 7 800 31 800

30 800

62 800

487 800

24 800

24 80

800 800

FCE 21929 6-метил-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-2-карбоновая

кислота;

FCE 22223 6-метил-7-транс- 2-(2-метил- })енил)-этенил - -оксо- 5Н-тиа.золо 3,2-а пиримидин-2-карбоновая кислота;

FCE 22225- 6-метил-7-транс- 2-(3-мeтил-фeнил)-этeнил- -5-oкco-5H-тиaзoлo 3,2-а пиримидин-2 карбоновая кислота; FCE 22224 6-метил-7-транс- 2-(3-метокси-фенил)-этенил}-5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-а пирмидин-2-карбоновая кислота; FCE 22232 6-метил-7-транс- 2-(4-метокси-фенил)-этенш1 -5-оксо-5Н-гтиазоло 2,2-а пиримидин-2-карбоновая кислота; FCE 22304 6-метил-7-транс- 2-(2,5-диметокси-фенил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-а пирймидин-2-карбоновая кислота; FCE 22233 6-метил-7-транс- 2-(2-Метокси-3-этокси-фе-I

нил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло13,2-а}пиримидин-2-карбоновая кислота; FCE 22735 5-метил-7-транс-Г2-(3-пиридил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-2-карбоновая кислота; FCE 23741 6-метил-7-транс- 2-(2,5-диметил-фенил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-2-карбоновая кислота; FCE 21978 6-пропил-7-транс- 2-фенил-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло-СЗ,2-а пиримидин-2-карбоиовая

кислота; FCE 22302 6-бром-7-транс- 2 фенил-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-а}пиримидин-2-карбоновая

кислота; FCE 22117 6-хлор-7-транс- 2-фенил-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин- 2-карбоновая

кислота; FCE 23371 6-хлор-7-транс- 2-(2,6-дихлор-фенил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло З,2-а пиримидин-2-карбоновая кислота; FCE 23449 6-хлор-7-транс- 2-(3-хлор-фенил)-этенил -5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-а пиримидин-2-карбоновая кислота; FCE 23701 6-: шор-7-транс- 2-(4-фтор-фенил)-этенил -5-оксо-5Н-тйазоло13,2-а пиримидин-2-карбоновая кислота.

ИППИ Заказ 5720/58 Тираж 372Подписное

роизв.-полнгр. пр-тие, г, Ужгород, ул. Проектная, 4

Изобретение касается производных конденсированных гетероциклических систем, в частности получения замещенных производных карбокситиазоло- ,2-а}пиримидина (ПМ) или их фармацевтически приемлемых солей, формулы НО-ССО)-С jCH-N-CCO)-CRi I х (I) С -м-C-CH CHI i где R -галоген или C -C4-aшcшIJR2-пи- ридил или CgHj, нез151ещенньй или мо- но- или дизамещенный галогеном, алкилом или алкоКсилом С.,-С, которые обладают биоло1 ической активностью и могут найти применение в медицине. Цель - создание новых малотоксичных веществ указанного класса с более высокой противоаллергической активностью. Их синтез ведут из альдегида формулы: R,2-C(0)H (III) и соединений формулы RCCO) GH-N-C(ObCRi Ч i(ll) S -C Nc-z где R-OH или С -C ,-алкоксил; R.- ука- ,зано выше Z-CH, или СНз(), RYJ Y-C1, Вг. В случае, когда 2-СН, то процесс ведут при кипячении в метаноле в присутствии CH.ONa, а когда Z-CH з()зКУ, то процесс ведут при комнатной температуре в диметилсуль- фоксиде в присутствии Na или при температуре от -15°С до комнатной в {присутствии бутиллития. В случае,ког- }да в ПМ К,-алкоксил С,-С, то полу- ченный продукт гидролизуют. Выделяют :целевой продукт в свободной форме или в виде соли. Испытания новых ПМ показывают, что они малотоксичны и обладают более высокой антиаллерги-. ческой активностью, чем 6-метнл-7- -транс- 2-фенил-этенил -5Н-тиазо- 1ло 3,2-аЗпиримидин-5-он. 1 табл. СО со ел ел со сн