Способ получения производных эрголина Советский патент 1983 года по МПК C07D457/02 A61K31/48 A61P25/24 

Изобретение относится к способам получения новых производных эрголин общей формулы

(5H2-X-C -Y

(I)

К

Bflffгде к. - водород или метил} . ; % водород или метокси, X - кислород, NH-rpynna; Rj - водород, метил или фенил; RJ,- Водород, ил Вдвместе ,., Д -означают 3-4-членную углеводородную насыщенную uenbj

Y цианогруппа, COR, где Rjметил,г фенил, этокси или КБ и РЗ вместе означают 2-3-членн насыщенную углеродную цепь f Rg- метил, пропил, изопропил

или аллил; R-,- водород, хлор, бром, метил

группа ЗСНэ,

обладающих ценными фармакалогически свойствами.

Известен способ получения 8-пиридилзамещенных произвбдных эрголийа путем взаимодействия эрголинового тозилпроивводного с натриевой солью соответствующего производного пиридина в среде полярного апротонного растворителя в инертной атмосфере при 50-100°С 1.

цель изобретения - получение новых производных эрголина. Обладающи ценными фармакологическими свойствами.

Цбшь достигается теМ, что согласно способу получения производных эрголина общей формулы I, основанному на известной реакции 1, соединение общей формулы

50

ir-Jl,

(П)

55

2. fife И R

где

имеют указанные

значения,

конденсируют в гексаметилфосфортри

амиде с натриевой солью соединения

общей формулы

я, 4

(III)

Tfa-:3C-(}(J-T

65

где R5,,RA,X и Y имеют указанные

чения,

с последующим выделениемцелевого

продукта известными методами.

Процеср проводят предпочтительно при 50-100С в течение 2-10 ч.

.Пример 1. 6-Метил-8-С{3-бутен-2-он-4-метил)-4-оксиметил J-эрголин.

Смесь 4,1 г 6-метил-8В-толилсульфонил-оксиметилэрголина и 2,44 г натриевой соли ацетилацетона в 30 мл гексаметилфосфотриамида нагревают до и выдерживают при этой температуре в течение 3ч. Получающийся раствор вливают в 500 мл воды, осадок отфильтровывают и очищают кристаллизацией из ацетона с.получением 2,3 указанного соединения, т.пл, 247249°С.

Пример 2. 6-Метил-8-С(2-цик. логексенон)-3-оксиметилЗ-эрголин.

Повторяют пример 1, но с использованием натриевой соли 1,З-циклогександиона вместо натриевой соли аце- . тилаЦетона, и получают целевое соединение с выходом 65%, т.пл. 224226 с.

П р и .м е р 3. 6-Метил-8-(2-циклопентенон)-3-оксиметил3-эргояин.

Повторяют пример 1, но.с использованием натриевой соли 1,3-циклопентадиона вместо натриевой соли ацетилацетона и при нагревании до получают целевое соединение с. выходом 70%, т.пл. 215-2170С.

Пример 4. 6-Метил-8-С(1-фенил-3-метил-2-пропен-1-он)-3-оксиметил -эрголин,

Повторяют пример 1, но с использованием натриевой соли бензоилацетона вместо натриевой соли ацетилацетона. Получают целевое соединение с выходом 75%, т.пл. . 195-1Э7С.

Пример 5. 6-Метил-8-С 3-бутен-2-он )-4-о,ксиметил -эрголин.

Повторяют пример 1, но с использованием натриевой соли формилацетона вместо натриевой соли ацетилацетона-. Нагревают до и получают целевое соединение с .выходом 55%, т.пл. 156-159°С.

Пример 6. б-Метил-8-С(1-ацетил-1-циклогексем-2-оксиметилЗ-эрголин.

Воспроизводят пример 1, но с использованием натриевой соли 2-ацетилциклогексанона вместо натриевой соли ацетилацетата. Получают целевое соединение с выходом 65%, т.пл. 147150 С.

Пример 7, 6-Метил-8-С(1,3-дифенил-2-пропен-1-Ьн)-3-оксиметилЗ-эрголин.

Воспроизводят пример 1, но с ис;пользованием натриевой соли дибен.зоилметана вместо натриевой соли ацетилацетона. Получают целевое соединение с т.пл. 182-184°с и выходом 75%. Пример 8. 6-Метил-8( 3-м тилакриловой кислоты этиловый слож ный )-3-оксиметилЗ-эрголин. Повторяют пример 1, но с исполь зованием натриевой соли этцлацетоа тат-а вместо натриевой соли ацетилацетона. Получают целевое соединение с выходом 50% и т,пл. 215-217 П р им ер 9. 1,6-Диметил-8-Cf З-бутен-2-он-4-метил)-4-оксиметилЗ-эрголин-. . , ; Повторяют пример 1, но с исполь зованием 1,6-диметил-8В-трлилсульф Нилоксиметилэрголина вместо 6-мети -8и-толилсульфонилоксимётияэрголин Получают целевое соединение с выхо дом 70% и т.пл. 161-163 С. При м е р 10. 1,6-Диметш1-8- : (2-циклопентенон )-3-оксиметил - , -эрголин. Повторяют пример 3, но с исполь 13ованием 1,6-диметил-8(5-толилсульфонилоксиметилэрголина вместо 6-ме тил-8й-толилсульфонилоксиметилэрго лина. Получают целевое соединение с выходом 80% и т.пл. 139-141С. П р и мер 11„ 1,6-Диметил-8- { 3-бутен-2-он-4-метил-4-оксиметил)} r-10-метокси-эргопин. Повторяют пример 1, но с исполь зованием 1 6-диметил-8В-толилсульф нилоксиметил-10-метоксиэрголина вместо 6-метил-8В-толилсульфонилоксиметилзрголина, получают целево соединение с выходом 60%.и т.пл. 147-149 С. Прим е р 12. 1,6-Диметил-8-t(2-циклопёнтей6н)-3-оксиметил1-1 -метоксиэрголчн. Повторяют пример 3, но с исполь зованием 1,6-диметил-815-тоЛилсульфонилоксиметнл-10-метоксиэрголинавместо 6-метил-8В-толилсульфонилок симетилэрголина. Получают целевое соединение с выходом 45% и т.пл. 158-160 0. П р и м е р 13. 6-Метил-8-С{ 3-бутен-2-он-4-метил)-4-оксиметил1-10-мётоксиэрголин. Повторяют пример 1, но с исполь зованием 6-метил-8В-толил-сульфонилоксиметил-10-метоксиэрголинавместо 6-метиЛ-8В-толилсульфонилок симетилэрголииа. Получают целевое {соединение с выходом 55% и т.пл. 178-1800 С. Пример 14. 6-Метил-8-(2-циклoпeнтeнoн)-3-oкcимeтил -10- мeтoкcиэpгoлин . Повторяют пример 3, но с исполь зованием 6-метил-8В-толилилсульфонилоксиметил-10-метоксиэрголинавместо 6-метил-8В-толилсульфонилок симетилэрголина. Получают целевое соединение с выходом 63% и т.пл. 239-241С. Пример 15. 1,6-Диметил-8-С ( З-бутен-2-он)-4-оксиметилЗ-эрголин. Повторяют пример 5, но с использованием 1,6-диметил-8Д-толилсульфонилоксиметилэрголина вместо 6-метил-8В-талиЛсульфонилоксиметилэрголина. Получают целевое соединение с выходом 45% и т.пл. 120-122 С. П р и м е р 16. 6-Метил-8-(3-метакрилонитрил)-8-оксиметил -эрГалин. Повторяют пример 1, но с использованием натриевой соли цианацетона вместо Натриевой соли ацетилацетона. Получают целевое соединение с выходом 60% и т.пл. 210 212С. Пример 17. 1,6-Диметил-8-Г(8-метакрилонитрил)-3-оксиметил -эрголин. Повторяют пример 16, но с исполь-Зованием 1 6-диметил-8Й-толилсуЛьфонилоксиметилэрголина вместо 6- feтил-ВВ-толилсульфонилоксиметилэрголиНа. Получают целевое соединение с выходом 70% и т.пл. 162-164 С. Пример 18. 2 6-Диметил-8- (3-бутен-т2-он-4-метил)-4-оксиметилЦ-эрголин. Смесь 3,18 г 2,6-диметил-8В-толил Сульфонилоксиметилэрголина и 1,65 г натриевой соли ацетилацетона в 30 мл гексдметилфосфс ртриамида нагревают до и выдерживают при этой температуре в течение 3ч. Получающийся раствор вливают в SCO мл воды,осадок, фильтруют и очищают кристаллизацией из этанола. Получснот. 1,3 г целевого соединения с т.пл. 224-225С. Пример 19. 21,6-Диметил-8-(2-циклопентенон)-3-оксиметил -эргопйн. , Повторяют пример 18, но используют натриевую соль 1,3-циклопен адиона вместо натриевой соли ацетилацетона. Получают целевое соединение с выходом (50% и т.пл. 221-223°С. Пример 20. 6-Пропил-8- ц З-бутен-2-он-4-метил)-4-оксометилЗ-эрголин. . Повторяют пример 18, но используют 6-пропил-8В-толилсульфонилоксиметилэрголин вместо 2,6-диметил-86-толилсульфонилоксиметилэрголина. -Получают целевое соединение с выходом 75% и т.пл. 198-201°С. Пример 21. 6-Пропил-8-(2-циклопентенон)-3-оксиметилЗ-эргсхпин. Повторяют пример 20, но используют натриевую соль 1;3-циклопентандиона вместо натриевой соли ацетил-ацетона. Получают целевое соединение с выходом 70% и т.пл. 180-183 с.

Пример 22. 2-Бром-6-метил-8-(3-бутен-2-он-4-метил)-4 оксиметил -эрголин.

Повторяют пример 18, но используют 2-бром-б-метил-8(3-толилсульфонилоксиметилэрголин вместо 2,6-ди-. метил-8В-ТОЛилсульфонилоксиметилэрголина. Получают целевое соединение с выходом 68% и т.пл. 250-251С,

Пример 23, 2-Хлор-б-метил-8-tf3-бутен-2-он-4-метил)-4-оксиметил - эр голин..

Повторяют пример 18, но используют 2-хлор-6-метил-8й-толилсульфрнилоксиметилэрголин. Получают целевое соединение с выходом 70% и . т.пл. 257-260РС.

Пример 24. 2-Тиометил-6-метил-8-(3-бутен-2-он-4-метил)г4-оксиетил -ЭР.ГОЛИЙ.

. Повторяют пример 18, но используют 2 -т иомети л-В fS толи л су л ьфонил-г оксиметилэрголим.. Получают целевое соединение с т.пл. 196-198 С. Выход 65%.

Пример 25. 2-Бром-6-метил-8-( З-бутен-2-он )-4-оксиметил -эрго и н. .

Повторяют пример 22, но, исполь- ; зуют натриевую соль формилацетона. Получают целевое соединение с т.пл. 108-110°С. Выход 55%.

Пример 26. 2-Хлор-6 метил-8- ( 3-бутен-2-он)-4-оксиметил1-эрголин.

Повторяют пример 23, но используют натриевую соль формилацетона. Получают соединение с т.пл. 117120°С. Выход 601.

Пример 27. 2-Тиометил-6-метил-8(3-бyтeн-2-oн)-4-oкcимeтид -эpгoлин.

. Повторяют пример 24, но используют натриевую соль формилацетона. Получают целевое соединение с т.пл. 162-165 с. Выход 70%.

Пример 28. 2-Бром-6-метил-8-1,(2-циклопентенон}-3-оксиметил)-эрголин.

Повторяют пример 22, но используют натриевую соль 1,3-циклопентадиона. Получают целевое соединение с т.пл. 216-218 С. Выход 73%. ;

Пример29. 2-Хлор-6-метил-8-П(2-циклопентенон)-3-оксиметилЗ- , -эрголин.

ttoBтеряют пример 23, но используют натриевую соль 1,3-циклопентанлиона, Получают целевое соединение с выходом 65%, т.пл, 230-232С.

Пример. 30, 2-Тиометил-6-мвтил-8- Е(2-циклопентенон)-3-оксяметилД-эрголин,

Повторяют пример 24, но яспользуют натряевуго соль 1,3-цяклбпентанЦ Лиона. Получают целевое соединение

с т.пл. гоз-аоб с. Выход 64%.

Пример 31. б-Пропил-8-f(3-бутен-2-он)-4-оксиметилЗ-эрголин,

Повторяют пример 20, но используют натриевую соль формилацетона. Получают целевое соединение с т.пл. 5 -122-124С. Выход 55% :

Пример 32. 6-Аллил-8-С( 3-бутен-2-он-4-метил)-4-Ъксиметил}-эргоЛИН.:

Повторяют пример 18, но используют 10 6-аллил-8В-толилсульфонилоксиметил эрголин. Получают целевое соединение с т.пл. 195-199 0. Выход 60.

Пример 33. 6-Аллил-8-С(2-циклопентенон)-3-оксиметил -эрголин. 5 Повторяют пример 32, но с использованием натриевой, соли 1,3-циклопен тандиона.Получают;целевое соединение с т.пл. . Выход 70%.

Пример 34.:б Аллил-8- { 3-бутен-2-он)-4-оксиметил -эрг.олин.

Повторяют пример 32, но с использованием натриевой соЛи формилацетона. Получают целевое соединение с т.пл. 118-120°С. Выход 60%.

Пример 35. 6-Изолропял-8-Р 3-бутен-2-он-4-метил)-4-оксиметил -эрголин.

Повторяют пример 18, но с использованием 6-изопр,опил-8(5-толялсульфонилоксиметилэрголина. Получают целевое соединение с т.пл. 213-215 С. Выход .73%.

Пример 36. 6-Изопропил-8-С(2-циклопёнтенон)-3-оксиметил -эрголин.

5 Повторяют пример 35, но с использованием натриевой соли 1,3-циклопентандиона. Получают целевое соединение с т.пл. 129-132 С. Выход 65%,

П р и м е р 37. 6-Изопропил-8Q -С(3-бyтeн-2-oн)-4-oкcимeтилЗ-эpгoлйн.-

Повторяют пример 35, но с использованием натриевой соли формилацетона. Получают целевое соединейие с т.пл. 145-148с. Выход 55%. 5 Пример 38. 6-Ме|ТИЛ-8-(8-метакриловой кислоты этиловый сложный эфир)-3-аминометил1-эрголин.

Смесь 2 г 6-метил-8В-толилсульфонилоксиметилэрголина и 1 г натрие0 ВОЙ соли В-аминокротоновой кислоты этилового сложного эфира в 20 мл гексаметилфосфотриамида нагревают при в течение 7ч. Реакционную смесь вливают в ледяйую воду, осадок 5 отфильтровывают и очищают кристаллизацией яз метанола с получением 1,2 г целевого соединения с т.пл. :160-162 0.

Пример 39. 1,-6-Диметил-80 -С(3-метакриловой кяслоты этиловый сложный эфяр)-8 аминометял.-эрголян.

Повторяют прямер 38,но с использованяем 1 6-дя1датял-8й-тсшялсульфо(нялоксиметилэрголина вместо )б-метял5 -86-толилсульфонялоксиметш1эрголяна. Получают целевое соединение с т.пл, 143-145 С. Выход 55%. При м е р 40. 6-Метил-8- (3-бу тен-2 он-4-метил)г4-аминометил -эр(ГрЛИН. Повторяют пример 38, во используют натриевую ссхпь 4-амино-З-пентен -2-она вместо натриевой соАи В-аминокротоновой кислоты этилового сложного э.фира. Получают целевое соедине ние с т.пл. i93-195 C. Выход-бО. П р и м е р 41. 6-Метил-8-С(2 -циклопеВТенон)-8-аминометилЗ-эргали Повторяют пример 38, йо используют, натриевую соль З-амино-2-циклопеитвн-1-она вместо йатрие вой соли 6-аоднокротрновой кислоты гэтилового сложного эфира. Получают целевое соед |даечие с т.пл. 235-Z47c. Выход 45%. If. РИМ ер 42; 1,б-Диметил-8-1( 2г:циклопентенон) - 3-аминометил -эргряин,, Повхрря19Т пример 41, но используют 1 6-диМетил-8В-толилсульфонилоксиметилэрголин BMeqjco- -метил-86-толисульфонилоксиметнлэрголина. Пол чаютчаелевое соединение с т.пл. 124П26 С. Выход 50%. .Пример 43. 6-Кетил-8-(1,3-дифенил-2-пропён-1-он)-,3 аминометил1-эрголин. Повторяют пример 38, но используют натриевую соль 3-амине-1,3-дифеннл-2-пропен-1-она. Получают целевое соединение с т.пл.Л45-147 С. Выход 45%. . Пример44. б-Метил-8-(2|-циклогексенон)-3-аминометилЗ-эрго лин. Повторяют пример 38, но используют натриевую соль З-амино-2-циклогвксен-1-она. Получгиот целевое соединение с т.пл. 280-282С. Выход 65% Прим е р 45. 6-Meтил-8-f(l-aцeтил-l-циклoгeкceн)-2-aминoмeтилЗ -эpгoлин. , Повторяют пример 38, но используют натриевую соль 2-амино-1-айетил-1-циклогексенга. Получают целевое соединение с т.пл. 212-214 с. Выход 65%. Пример 46. 6-Метил-8-(1-фе НИЛ-3-метил-2-пропен-1-он)-3-аминометил -эрголиИ. Повторяют пример 38, но используют натриевую соль З-гичино-1-фенил-З-метил-2-пропен-1-она. Пол -чают целевое соединение с т.пл. 150-153С, выход 70%. Соединения, полученные по предлагаемому способу, являются полезными антидепрессантами,, успокаиватацими и нейролептическими агентами. Они проявлянэтр .от средней до хорошей антипропактиновую и антигипертоническую активность.Профили основной успокаивающей фармакологической активности были получены Irwins по наблюдениям за поведением мыши, которое также ает определение ориентировочной токсичности после семи дней наблюдений, и по антагонизму к центральной амфетамин-наведенНОЙ гипотермии. Результаты,полученные с некотоыми соединениями, представлены в абл. 1. Т а б л и Ц а 1 Для антагонизма к.центральной амфетамин- наведенной гипотермии соединения были орально введены самцу мьвии в дозах 0,01-10 мг/кг за 30 мин до интраперитональной инъекции 10 мг/кг сульфата d-амфетамина. Антагонизм к гипотермии оценивали через 60 мин .после Введения амфетамина.. Соединения оказались активными потейциальными антидепрессантными агентами, как это .предсказывалось по их антагонизму к резерпин-наведенной блефароспазме и гипотермии. Испытания проведены в KOMHaTHHk условиях при постоянной температуре ISil C. Случайно выбранные группы самцов кйлои были обработаны соответственно введением соответствующих :О71ределенш:1х доз (от 25 мг/кг и ниже) испытуемых соединений, суспендированных в растворителе (Methocel) 0,5%, 1 мл/100 г живого веса), или только растворителя. Через час животные получалиинтраперитонально инъекцию резерпина (1,5 мг/кг,1яп/100 г живого веса). Через 3 ч прсле начала испытания, т.е. через 2 ч после обработки резерпином или растворителем, блефароспазм оценивали по шкалам, предложенным Rubin et al. Через 2ч после указанной оценки измерили ректальную температуру животных с помоиью соответствующей про«5ы, связанной с пальцевым термометром (ELLABDU-.3). В табл. 2 показано, что целевые соединения г оказались очень активнымй а предотвращении рассматриваемых резерпин-.наведенных симптомов с ЕД в диапазоне 0,1-10 мг/кг и с очень низкой ориентировочной острой токсичностью. Трицикляческий антйдепрес сайт имипрамин, используемый в качестве стандартного лекарства, пре дбтвращал резерпин-наведенные блеФароспаз и гипотермию с диапазоне 8,1-18,2 мг/кг и показал на мьшах более высокую ориентировочную острую токсичность.

Таблица 2

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЭРГОЛИНА о1бщей формулы сн2-хгй е-т I I г ..Л S,f-Jf где R - водород или метил; водород, или метокси} кислород, NH-группа; водород, метил-или фенил водород или R - вместе Нл означают 3-4-членную углеводородную насыщенную цепь; Y цианЬгруппа, COR где R метил, фенил, этокси или Rjи R вместе означают 2-3членную насыщенную углеродную цепь; R - метил, пропил, иэопропил . или аллил; R - водород, хлор, бром, метил, группа ЗСНз, отл ич ающийся тем, что, соединение общей формулы «2 Hi-TT и Н Н4еют указанные где Н , Rj 2. 4 значения, конденсируют в гексаметилфосфортриамиде с натриевой солью соединения общей формулы № 2fa-x-(;(I-Y где RmR4 имеют указанные значения, : с последующим выделением целевого 4ii продукта. Я. Способ по П.1, о т л и ч а ю щ и и с я .тем, что процесс проводят при 50-100 С в течение 2-10 ч. О Приоритет по при,знакам: 06.12.79.при мети л, R-J- водород, - Х - кислород, 29.05.80при X - КН-группа; 01.03.80 при всех остгшьных значе-г ииях радикалов.

35S/1228

0,14 ример3) ЗД

355/1296 {пример 4)

355/1301

0,46 (пример 19}

355/1311 1,5 (пример 16)

355/1335 0,2 (пример 29)

600

0,39

7,7

800

0,57

300

300

200